KR20230165773A - Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4H-피라논 구조의 CYP11A1 억제제 예컨대 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A) 및 그의 주요 중간체 예컨대 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 및 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. CYP11A1 억제제는 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 4H-피라논 구조의 CYP11A1 억제제 예컨대 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A) 및 그의 주요 중간체 예컨대 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 및 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (1A)의 화합물 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 및 그의 유도체는 WO 2018/115591에 개시된 바 있다. 화학식 (1A)의 화합물은 CYP11A1 효소의 선택적 억제제로서, 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.
WO 2018/115591에는 반응식 1에 따른 화학식 (1A)의 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 방법은 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 이소인돌린과 반응시켜 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)을 수득한 후에, 탄산칼륨 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V)와 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 (1A)의 화합물은 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 증발 건조시킴으로써 반응 혼합물로부터 회수되고, 그 후에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다.
상기 언급된 방법은 여러 결점을 갖는다. 화학식 (III)의 화합물을 수득하기 위한 첫번째 단계의 수율이 약 36% 이하로 불량하고, 큰 부피의 용매가 필요하다. 최종 단계는 갈색빛 조질 생성물을 수득하기 위해 용매를 증발 건조시켜야 하는 필요성을 겪으며, 상기 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하여 불량한 수율로 이어진다. 이 방법은 용매로부터 직접적으로 최종 생성물을 결정화시킬 가능성을 제공하지 않는다.
따라서, 화합물 (1A) 및 그의 중간체의 대규모 제조에 적합한, 보다 실용적이고 경제적인 방법이 요구되고 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 (1A)의 화합물 및 그의 중간체가 대규모에서 사용하기에 적합한, 보다 실용적이고 경제적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 화학식 (1A)의 화합물 및 그의 중간체가 상당히 더 높은 수율로, 보다 적은 용매 부피를 사용하여 수득될 수 있다. 더욱이, 화학식 (1A)의 화합물은 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않으면서 결정화에 의해 직접적으로 높은 순도 및 낮은 색도의 생성물로서 수득된다.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
a') 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (II)의 화합물을
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V')의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
아세토니트릴-피리딘 용매 중에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 물 및 아세트산을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (V)의 화합물을 단리하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V")의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
클로로트리메틸실란과 반응시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 수득하는 단계
b) 화학식 (IVb)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IVc)의 화합물을 수득하는 단계
c) 화학식 (IVc)의 화합물을 메탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (IVd)의 화합물을 수득하는 단계
d) 화학식 (IVd)의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (V")의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서:
a) 화학식 (II)의 화합물을
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하고,
d) 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
e) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
f) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 그를 임의적으로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
d') 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
e') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
f') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 그를 임의적으로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (1A)의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (III)의 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온을
화학식 (V)의 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트와
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
상기 방법의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")이다:
상기 방법을 수행하기 위해, 술폴란 용매, 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 또는 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V") 및 탄산세슘이, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가된다. 술폴란의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (III)당 약 500 ml이다. 반응은, 전형적으로 약 70℃ 내지 약 90℃의 범위의 승온에서, 예를 들어 80 ± 5℃에서 수행될 수 있다. 혼합물은 상기 온도에서 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 6 h, 전형적으로 약 2 - 4 h이다. 반응의 완료 후에, 혼합물은 적합하게는 약 45℃ 내지 약 60℃의 범위의 온도로, 예를 들어 약 55℃로 냉각된다. 그 후에, 아세톤에 이어서 물이, 생성되는 혼합물의 온도를 45℃보다 높게, 예를 들어 50 - 55℃의 범위 내에서 유지하면서 혼합물에 첨가된다. 아세톤 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 예를 들어 약 1:2이다. 아세톤/물 혼합물 대 술폴란의 비는 부피당 적합하게는 약 1.5 : 1이다. 필요에 따라, 혼합물은 이 스테이지에서 시드 처리될 수 있고, 그 후에 전형적으로 약 0.5 - 1 h 동안 교반된다. 그 후에, 혼합물은, 전형적으로 약 5℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있는 온도로, 예를 들어 15 ± 5℃로 서서히 냉각된다. 냉각은 적합하게는 약 1 h 내지 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 전형적으로 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (1A)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 방법은 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 화학식 (1A)의 낮은 색도, 높은 순도의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 화학식 (1A)의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a') 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
상기 방법의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V")이다:
상기 방법은 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 용매, 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 또는 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V") 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민) (TDA-1)을, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (III)당 약 500 ml이다. 반응은 승온에서 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드가 사용된다면, 반응 온도는 적합하게는 약 50℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 60℃이다. 디메틸 포름아미드가 사용된다면, 반응 온도는 적합하게는 약 65℃ 내지 약 75℃, 예를 들어 약 70℃이다. 혼합물은 상기 온도에서 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 8 h, 전형적으로 약 2 h 내지 약 5 h의 범위이다. 반응의 완료 후에, 이소프로판올에 이어서 물이, 생성되는 혼합물의 온도를 약 50℃보다 높게 유지하면서 혼합물에 첨가된다. 이소프로판올 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1 : 1 내지 약 1 : 3, 예를 들어 약 1 : 2이다. 이소프로판올/물 혼합물 대 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 비는 부피당 적합하게는 약 1.5 : 1 내지 약 2 : 1의 범위이다. 필요에 따라, 혼합물은 이 스테이지에서 시드 처리될 수 있고, 그 후에 전형적으로 약 0.5 h - 1 h 동안 교반된다. 그 후에, 혼합물은, 전형적으로 약 5℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있는 온도로, 예를 들어 15 ± 5℃로 서서히 냉각된다. 냉각은 적합하게는 약 1 h 내지 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (1A)의 화합물을 제공할 수 있다.
필요에 따라, 화합물 (1A)는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은
하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 화학식 (II)의 화합물을
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
예상외로, 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 상기 반응이 유기 염기의 사용 없이 물 중에서 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 방법을 수행하기 위해, 물 및 이소인돌린 히드로클로라이드가, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가된다. 상기 혼합물의 온도는 바람직하게는 약 5 ± 5℃로 조정된다. 이어서, 수성 수산화칼륨, 예를 들어 KOH (48%), 그 후에 화학식 (II)의 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온이 첨가된다. 그 후에, 온도를 약 10 ± 5℃에서 유지하면서 더 많은 수성 수산화칼륨이 서서히 첨가될 수 있다. 물의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 500 ml이다. 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 약 0 내지 약 20℃, 예를 들어 약 10 ± 5℃인 온도에서 유지된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h, 전형적으로 약 2 h 내지 약 4 h의 범위이다. 화합물 (III)을 결정화에 의해 단리하기 위해, 제2 용기에 아세톤 및 아세트산의 혼합물이 충전되고, 약 35 ± 5℃로 가열된다. 아세톤 대 아세트산의 비는 부피당 적합하게는 약 10:1 내지 약 6:1, 예를 들어 약 8:1이다. 이어서, 온도를 약 30℃ 내지 약 40℃의 범위에서 유지하면서 제1 용기의 내용물이 서서히, 예를 들어 약 0.5 - 1 h 이내에 제2 용기로 옮겨진다. 옮긴 후에 아세톤/아세트산 혼합물 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 2:1 내지 약 1:2의 범위, 예를 들어 약 1:1이다. 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 0.5 h - 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 아세톤으로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조될 수 있다. 상기 방법은 화학식 (III)의 낮은 색도, 높은 순도의 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 결정화 비히클로 옮김으로써 우수한 가공성 및 여과성을 특징으로 하는 결정질 형태의 최종 생성물이 제조된다. 반대로, 결정화 비히클을 반응 혼합물에 첨가하면 머드와 같은 잘 여과될 수 없는 형태의 화학식 (III)의 화합물이 제조된다.
대안적으로, 화학식 (III)의 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온은 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a') 화학식 (II)의 화합물을
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
상기 방법은 디메틸 술폭시드, 이소인돌린 히드로클로라이드 및 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)를 질소 하에 반응 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 500 ml이다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이 반응 혼합물에 첨가된다. DIPEA의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 250 ml이다. 이어서, 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안, 전형적으로 약 40℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 50 ± 5℃인 온도에서 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h의 범위이고, 전형적으로 약 2 h - 3 h이다. 그 후에, 아세토니트릴 및 임의적으로 아세트산이 반응 혼합물에 첨가된다. 온도는 적합하게는 약 40 - 60℃, 예를 들어 45 ± 5℃로 조정된다. 이어서, 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 물이 교반 하에 서서히, 예를 들어 0.5 h - 1 h 이내에 첨가된다. 아세토니트릴 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 예를 들어 약 1:2이다. 혼합물은 약 0.5 h 동안 교반되고, 이어서 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 20 ± 5℃인 온도로 냉각될 수 있다. 냉각은 적합하게는 약 0.5 h - 3 h 동안, 예를 들어 약 1 h 동안 수행된다. 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간 동안 교반된다. 침전된 물질이, 예를 들어 여과에 의해 단리되고, 물 및 아세토니트릴로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (III)의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은
적합하게는 화학식 (I)의 화합물을
아세토니트릴 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 화학식 (II)의 화합물을 단리함으로써 제조될 수 있다.
상기 방법을 수행하기 위해, 아세토니트릴 및 코지산 (I)이 질소 하에 반응 용기에 첨가된다. 아세토니트릴의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (I)당 약 350 ml이다. 혼합물은 적합하게는 약 30℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 45 ± 5℃인 온도로 가열된다. 이어서, 온도를 약 45 ± 5℃에서 유지하면서 티오닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h 동안 첨가된다. 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h 동안 교반된다. 이어서, 온도를 약 45 ± 5℃에서 유지하면서 물이 서서히, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h에 걸쳐 첨가된다. 물 대 아세토니트릴의 비는 적합하게는 약 1 : 1.5 내지 약 1 : 2, 예를 들어 약 1 : 1.75이다. 혼합물은 상기 온도에서 적어도 0.5 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 10℃인 온도로 냉각된다. 냉각은 서서히, 예를 들어 약 2 h - 8 h 동안 수행된다. 이어서, 침전된 물질이, 예를 들어 여과에 의해 단리되고, 물 및 아세토니트릴로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (II)의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (V')의 화합물은
하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
아세토니트릴-피리딘 용매 중에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 물 및 아세트산을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (V')의 화합물을 단리하는 단계.
상기 방법은 아세토니트릴, 피리딘 및 피페리딘-4-일메탄올 (IV)를 질소 하에 반응기 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 이 단계에서 아세토니트릴 대 피리딘의 비는 부피당 전형적으로 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 아세토니트릴/피리딘 혼합물의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (IV)당 약 600 ml 내지 약 700 ml이다. 온도를 35℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 0.5 h - 1 h 동안 첨가된다. 이어서, 혼합물의 온도는 약 25 - 50℃로, 예를 들어 35 ± 5℃로 조정되고, 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h, 전형적으로 약 2 h - 3 h이다. 그 후에, 물에 이어서 아세트산이 혼합물에 신속히 첨가된다. 물 대 아세트산의 비는 부피당 약 5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 7:1일 수 있다. 이어서, 혼합물은 약 -10℃ 내지 약 10℃, 예를 들어 0 ± 5℃인 온도로 냉각된다. 냉각이 약 1 h - 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된 후에, 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 1 h 동안 교반되고, 이어서 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리될 수 있다. 침전된 생성물이 물로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (V')의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (V")의 화합물은
하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
클로로트리메틸실란과 반응시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 수득하는 단계
b) 화학식 (IVb)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IVc)의 화합물을 수득하는 단계
c) 화학식 (IVc)의 화합물을 메탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (IVd)의 화합물을 수득하는 단계
d) 화학식 (IVd)의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (V")의 화합물을 수득하는 단계.
상기 방법은 피페리딘-4-일메탄올, 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 및 염기 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 질소 분위기 하에 반응기 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 이어서, 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 클로로트리메틸실란이 점진적으로, 예를 들어 1 h 동안 첨가된다. 예를 들어 약 1 h 동안 교반된 후에, 염기 예컨대 N-메틸모르폴린이 첨가되고, 이어서 혼합물이, 예를 들어 10℃ 미만으로 냉각된다. 이어서, 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 약 2 h 동안 첨가된다. 반응이 완료된 후에, 반응물을, 예를 들어, 5% 수성 암모니아의 첨가에 의해 켄칭할 수 있다. 유기 층이 단리되고 물과 조합된 후에, pH가, 예를 들어 시트르산을 사용하여 5-6으로 조정된다. 유기 층이 회수되고, 예를 들어 1수화물 형태의, p-톨루엔술폰산이 메탄올과 함께 첨가된다. 용매의 일부가 증류 제거될 수 있고, 아세토니트릴이 적합하게 첨가된 후에, 용매의 추가의 증류가 이어진다. 잔류물이 냉각되도록 하고, 피리딘이 첨가된다. 이어서, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 혼합물이 피리딘 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 혼합물에 서서히, 예를 들어 약 1.5 h 동안 첨가된 다음에 교반된다. 이어서, 물이 첨가되고, 슬러리가 수시간 동안, 예를 들어 약 3 h 동안, 예를 들어 약 0℃로 냉각된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리될 수 있다. 침전물이 물 및 빙냉 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 50℃에서 건조되어 화학식 (V")의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명이 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1. 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)의 제조
반응기에 질소 하에 아세토니트릴 (525 ml) 및 코지산 (I) (150 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ± 5℃로 가열하였다. 온도를 45 ± 5℃에서 유지하면서 티오닐 클로라이드 (85 ml)를 약 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지, 약 30 min 동안 와동시켰다. 온도를 45 ± 5℃에서 유지하면서 물 (300 ml)을 서서히 약 30 min에 걸쳐 첨가한 후에, 약 1 h 동안 혼합하였다. 현탁액을 수시간에 걸쳐 5 ± 5℃로 냉각시킨 후에, 약 1 h 동안 혼합하였다. 생성물을 수집하여, 물 (450 ml) 및 아세토니트릴 (375 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 황색 결정질 분말로서 143.7 g (84.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2. 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)의 제조
반응기에 질소 하에 물 (510 ml) 및 이소인돌린 히드로클로라이드 (145 g)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5 ± 5℃로 조정하였다. 수산화칼륨 (48%, 44.0 ml)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II) (120 g)를 첨가하였다. 온도를 10 ± 5℃에서 유지하면서 더 많은 수산화칼륨 (48%, 161 ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 유지하였다. 또 다른 반응기에 질소 하에 아세톤 (600 ml) 및 아세트산 (77 ml)을 충전하고, 35 ± 5℃로 가열하였다. 온도를 35 ± 5℃에서 유지하면서 제1 반응기로부터의 반응 혼합물을 약 30 min에 걸쳐 제2 반응기로 옮겼다. 생성된 물질을 약 30 min 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 생성물을 물 (240 ml) 및 아세톤 (240 ml)으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 밝은 황색의 결정질 분말로서 159.7 g (87.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 3. 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (300 ml), 이소인돌린 히드로클로라이드 (72.7 g) 및 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II) (60.0 g)를 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 ± 5℃로 가열하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (약 2-3 h) 교반한 후에, 아세토니트릴 (120 ml) 및 아세트산 (10.7 ml)을 첨가하였다. 온도를 45 ± 5℃로 조정하고, 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 물 (240 ml)을 약 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 물질을 약 30 min 동안 교반하고, 이어서 1 h에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 수집하여, 물 (180 ml) 및 아세토니트릴 (180 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 갈색 결정질 분말로서 81.9 g (90.1%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 4. (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')의 제조
반응기에 질소 하에 아세토니트릴 (225 ml), 피리딘 (289 ml) 및 피페리딘-4-일메탄올 (IV) (75 g)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 20 ± 5℃로 조정하였다. 온도를 35℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드를 서서히 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 35 ± 5℃로 조정하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 물 (300 ml)에 이어서 아세트산 (45 ml)을 신속히 첨가하였다. 생성된 물질을 3 h에 걸쳐 0 ± 5℃로 냉각시키고, 1 h 동안 혼합한 후에 여과하였다. 생성물을 물 (2 x 225 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 백색 결정질 분말로서 153.3 g (86.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 5. (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V")의 제조
반응기에 질소 하에 디클로로메탄 (700 ml), 피페리딘-4-일메탄올 (100 g) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (133 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 와동시키고, 이어서 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 클로로트리메틸실란 (138 ml)을 약 1 h에 걸쳐 첨가한 후에, 20℃에서 약 1 h 동안 교반하였다. N-메틸모르폴린 (131 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (82 ml)를 약 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 약 30 min 동안 교반한 후에, 5% 수성 암모니아 (500 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 짧은 혼합 후에 층이 분리되었다. 유기 층을 물 (400 ml)과 조합하고, pH를 시트르산 (약 35.0 g)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 메탄올 (140 ml) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (8.3 g)을 첨가하였다. 대기압 하에 약 500 ml를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (400 ml)을 첨가하고, 약 440 ml가 수집될 때까지 (약 84-85℃의 최종 온도) 증류를 계속하였다. 잔류물을 20℃로 냉각되도록 하고, 피리딘 (100 ml)을 첨가하였다. 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 또 다른 용기에 질소 하에 피리딘 (320 ml) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (199 g)를 첨가하고, 온도를 35℃로 조정하였다. 온도를 40℃보다 낮게 유지하면서 첨가 깔때기의 내용물을 약 1.5 h에 걸쳐 첨가한 후에, 30℃에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (600 ml)을 서서히 첨가하였다. 약 150 ml가 첨가된 후에, 이소프로판올 (200 ml)을 첨가하여 보다 잘 교반할 수 있는 혼합물을 생성하였다. 슬러리를 먼저 40℃로 가열하고, 이어서 수시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 물질이 2 h 동안 교반되도록 한 후에, 여과하였다. 케이크를 물 (200 ml) 및 빙냉 이소프로판올 (200 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40-50℃에서 건조시켜 226.5 g (75.1%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 6. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조
용기에 질소 하에 술폴란 (250 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (50 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (64 g) 및 탄산세슘 (80 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 80℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 교반하였다. 혼합물을 약 55℃로 냉각시키고, 그 후에 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 아세톤 (125 ml)에 이어서 물 (250 ml)을 첨가하였다. 온도를 50 - 55℃로 조정하고, 혼합물을 시드 처리하였다. 약 30 min 동안 교반을 계속한 후에, 약 3 h에 걸쳐 15 ± 5℃로 냉각시켰다. 물질을 적어도 2 h 동안 교반한 후에, 여과하였다. 생성물을 물 (150 ml) 및 이소프로판올 (150 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 베이지색 결정질 분말로서 66.9 g (77.8%)의 표제 화합물을 제공하였다 (결정질 형태 5).
실시예 7. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (50 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (10 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (12.8 g), TDA-1 (0.67 ml) 및 탄산세슘 (16.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ± 5℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 교반하였다. 온도를 60℃보다 높게 유지하면서 이소프로판올 (33 ml)에 이어서 물 (55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 약 30 min 동안 교반하였다. 물질을 3 h에 걸쳐 15 ± 5℃로 냉각시키고, 적어도 2 h 동안 교반한 후에, 여과하였다. 생성물을 물 (30 ml) 및 이소프로판올 (30 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 다크 베이지색 분말로서 15.0 g (87.1%)의 표제 화합물을 제공하였다 (결정질 형태 3).
실시예 8. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 포름아미드 (500 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (100 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (128 g), 탄산세슘 (161 g) 및 TDA-1 (6.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ± 3℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 4 h) 교반하였다. 혼합물을 50 ± 5℃로 냉각시켰다. 온도가 50 ± 5℃에서 유지되도록 하여 이소프로판올 (250 ml)에 이어서 물 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 이어서 약 3 h에 걸쳐 20 ± 3℃로 냉각시켰다. 생성물을 수집하여, 물 (300 ml) 및 이소프로판올 (300 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 갈색 미세 분말로서 142.4 g (82.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 9. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (40 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (8.0 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (12.0 g) 및 탄산세슘 (12.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 55℃로 가열하고, 약 3 h 동안 교반하였다. 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 이소프로판올 (24 ml)을 첨가하고, 이어서 물 (40 ml)을 약 30 min에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 이어서 약 2 h에 걸쳐 약 10℃로 냉각시키고, 1 h 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 1:1의 이소프로판올:물 (50 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 10.4 g (75.6%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Claims (43)
- 하기 단계를 포함하는, 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
a) 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
a') 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 70 내지 약 90℃인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 아세톤에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 아세톤 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 후에 온도가 약 45℃ 내지 약 60℃인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 전에 혼합물이 약 5℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 a')이 디메틸 술폭시드 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 50℃ 내지 약 70℃인 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')이 이소프로판올에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')에서 이소프로판올 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 5 내지 약 25℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 a')이 디메틸 포름아미드 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 65℃ 내지 약 75℃인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 b')이 이소프로판올에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')에서 이소프로판올 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b') 후에 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 10℃ 내지 약 30℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법:
a) 화학식 (II)의 화합물을
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계. - 제21항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 0℃ 내지 약 20℃인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 단계 b)에서 아세톤 대 아세트산의 비가 부피당 약 10:1 내지 약 6:1인 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 후에 온도가 약 30℃ 내지 약 40℃인 방법.
- 제25항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 단계 b')에서 아세토니트릴 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')이 아세트산의 첨가를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b') 후에 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 10℃ 내지 약 30℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 25℃ 내지 약 50℃인 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 단계 a)에서 아세토니트릴 대 피리딘의 비가 부피당 약 1:2 내지 약 2:1인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 물에 이어서 아세트산을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 물 대 아세트산의 비가 부피당 약 5:1 내지 약 10:1인 방법.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 전에 혼합물이 약 -10 내지 약 10℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 단계 a)가 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 단계 b)가 N-메틸모르폴린의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 피리딘의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
- 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서:
a) 화학식 (II)의 화합물을
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하고,
d) 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
e) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
f) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
d') 화학식 (III)의 화합물을
화학식 (V)의 화합물과
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
e') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
f') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법.
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