KR20230165773A - Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230165773A
KR20230165773A KR1020237033634A KR20237033634A KR20230165773A KR 20230165773 A KR20230165773 A KR 20230165773A KR 1020237033634 A KR1020237033634 A KR 1020237033634A KR 20237033634 A KR20237033634 A KR 20237033634A KR 20230165773 A KR20230165773 A KR 20230165773A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
mixture
water
reacting
Prior art date
Application number
KR1020237033634A
Other languages
English (en)
Inventor
오스카리 카리아라이넨
Original Assignee
오리온 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오리온 코포레이션 filed Critical 오리온 코포레이션
Publication of KR20230165773A publication Critical patent/KR20230165773A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 4H-피라논 구조의 CYP11A1 억제제 예컨대 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A) 및 그의 주요 중간체 예컨대 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 및 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. CYP11A1 억제제는 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.

Description

CYP11A1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
본 발명은 4H-피라논 구조의 CYP11A1 억제제 예컨대 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A) 및 그의 주요 중간체 예컨대 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 및 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (1A)의 화합물 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 및 그의 유도체는 WO 2018/115591에 개시된 바 있다. 화학식 (1A)의 화합물은 CYP11A1 효소의 선택적 억제제로서, 호르몬 조절되는 암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료에 유용하다.
Figure pct00001
WO 2018/115591에는 반응식 1에 따른 화학식 (1A)의 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
Figure pct00002
상기 방법은 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 이소인돌린과 반응시켜 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)을 수득한 후에, 탄산칼륨 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V)와 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 (1A)의 화합물은 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 증발 건조시킴으로써 반응 혼합물로부터 회수되고, 그 후에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다.
상기 언급된 방법은 여러 결점을 갖는다. 화학식 (III)의 화합물을 수득하기 위한 첫번째 단계의 수율이 약 36% 이하로 불량하고, 큰 부피의 용매가 필요하다. 최종 단계는 갈색빛 조질 생성물을 수득하기 위해 용매를 증발 건조시켜야 하는 필요성을 겪으며, 상기 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하여 불량한 수율로 이어진다. 이 방법은 용매로부터 직접적으로 최종 생성물을 결정화시킬 가능성을 제공하지 않는다.
따라서, 화합물 (1A) 및 그의 중간체의 대규모 제조에 적합한, 보다 실용적이고 경제적인 방법이 요구되고 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 (1A)의 화합물 및 그의 중간체가 대규모에서 사용하기에 적합한, 보다 실용적이고 경제적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 화학식 (1A)의 화합물 및 그의 중간체가 상당히 더 높은 수율로, 보다 적은 용매 부피를 사용하여 수득될 수 있다. 더욱이, 화학식 (1A)의 화합물은 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않으면서 결정화에 의해 직접적으로 높은 순도 및 낮은 색도의 생성물로서 수득된다.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00003
a) 화학식 (III)의 화합물을
Figure pct00004
화학식 (V)의 화합물과
Figure pct00005
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
a') 화학식 (III)의 화합물을
Figure pct00006
화학식 (V)의 화합물과
Figure pct00007
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00008
a) 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00009
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00010
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V')의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00011
a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00012
아세토니트릴-피리딘 용매 중에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 물 및 아세트산을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (V)의 화합물을 단리하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V")의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00013
a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00014
클로로트리메틸실란과 반응시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00015
b) 화학식 (IVb)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IVc)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00016
c) 화학식 (IVc)의 화합물을 메탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (IVd)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00017
및
d) 화학식 (IVd)의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (V")의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00018
a) 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00019
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
또는
a') 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00020
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하고,
d) 화학식 (III)의 화합물을
Figure pct00021
화학식 (V)의 화합물과
Figure pct00022
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
e) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
f) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 그를 임의적으로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
또는
d') 화학식 (III)의 화합물을
Figure pct00023
화학식 (V)의 화합물과
Figure pct00024
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
e') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
f') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 그를 임의적으로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (1A)의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (III)의 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온을
Figure pct00025
화학식 (V)의 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트와
Figure pct00026
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
상기 방법의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')이다.
Figure pct00027
상기 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트 (V")이다:
Figure pct00028
상기 방법을 수행하기 위해, 술폴란 용매, 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 또는 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V") 및 탄산세슘이, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가된다. 술폴란의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (III)당 약 500 ml이다. 반응은, 전형적으로 약 70℃ 내지 약 90℃의 범위의 승온에서, 예를 들어 80 ± 5℃에서 수행될 수 있다. 혼합물은 상기 온도에서 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 - 6 h, 전형적으로 약 2 - 4 h이다. 반응의 완료 후에, 혼합물은 적합하게는 약 45℃ 내지 약 60℃의 범위의 온도로, 예를 들어 약 55℃로 냉각된다. 그 후에, 아세톤에 이어서 물이, 생성되는 혼합물의 온도를 45℃보다 높게, 예를 들어 50 - 55℃의 범위 내에서 유지하면서 혼합물에 첨가된다. 아세톤 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 예를 들어 약 1:2이다. 아세톤/물 혼합물 대 술폴란의 비는 부피당 적합하게는 약 1.5 : 1이다. 필요에 따라, 혼합물은 이 스테이지에서 시드 처리될 수 있고, 그 후에 전형적으로 약 0.5 - 1 h 동안 교반된다. 그 후에, 혼합물은, 전형적으로 약 5℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있는 온도로, 예를 들어 15 ± 5℃로 서서히 냉각된다. 냉각은 적합하게는 약 1 h 내지 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 전형적으로 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (1A)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 방법은 우수한 가공성 및 여과성을 갖는 프리즘형 벌키 결정으로서 화학식 (1A)의 낮은 색도, 높은 순도의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 화학식 (1A)의 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a') 화학식 (III)의 화합물을
Figure pct00029
화학식 (V)의 화합물과
Figure pct00030
여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 승온의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
상기 방법의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')이다.
Figure pct00031
상기 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V")이다:
Figure pct00032
상기 방법은 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 용매, 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') 또는 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V") 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민) (TDA-1)을, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (III)당 약 500 ml이다. 반응은 승온에서 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드가 사용된다면, 반응 온도는 적합하게는 약 50℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 60℃이다. 디메틸 포름아미드가 사용된다면, 반응 온도는 적합하게는 약 65℃ 내지 약 75℃, 예를 들어 약 70℃이다. 혼합물은 상기 온도에서 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 8 h, 전형적으로 약 2 h 내지 약 5 h의 범위이다. 반응의 완료 후에, 이소프로판올에 이어서 물이, 생성되는 혼합물의 온도를 약 50℃보다 높게 유지하면서 혼합물에 첨가된다. 이소프로판올 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1 : 1 내지 약 1 : 3, 예를 들어 약 1 : 2이다. 이소프로판올/물 혼합물 대 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 비는 부피당 적합하게는 약 1.5 : 1 내지 약 2 : 1의 범위이다. 필요에 따라, 혼합물은 이 스테이지에서 시드 처리될 수 있고, 그 후에 전형적으로 약 0.5 h - 1 h 동안 교반된다. 그 후에, 혼합물은, 전형적으로 약 5℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있는 온도로, 예를 들어 15 ± 5℃로 서서히 냉각된다. 냉각은 적합하게는 약 1 h 내지 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (1A)의 화합물을 제공할 수 있다.
필요에 따라, 화합물 (1A)는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은
Figure pct00033
하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00034
수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
예상외로, 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 상기 반응이 유기 염기의 사용 없이 물 중에서 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 방법을 수행하기 위해, 물 및 이소인돌린 히드로클로라이드가, 바람직하게는 질소 분위기 하에 있는 반응 용기에 첨가된다. 상기 혼합물의 온도는 바람직하게는 약 5 ± 5℃로 조정된다. 이어서, 수성 수산화칼륨, 예를 들어 KOH (48%), 그 후에 화학식 (II)의 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온이 첨가된다. 그 후에, 온도를 약 10 ± 5℃에서 유지하면서 더 많은 수성 수산화칼륨이 서서히 첨가될 수 있다. 물의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 500 ml이다. 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 약 0 내지 약 20℃, 예를 들어 약 10 ± 5℃인 온도에서 유지된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h, 전형적으로 약 2 h 내지 약 4 h의 범위이다. 화합물 (III)을 결정화에 의해 단리하기 위해, 제2 용기에 아세톤 및 아세트산의 혼합물이 충전되고, 약 35 ± 5℃로 가열된다. 아세톤 대 아세트산의 비는 부피당 적합하게는 약 10:1 내지 약 6:1, 예를 들어 약 8:1이다. 이어서, 온도를 약 30℃ 내지 약 40℃의 범위에서 유지하면서 제1 용기의 내용물이 서서히, 예를 들어 약 0.5 - 1 h 이내에 제2 용기로 옮겨진다. 옮긴 후에 아세톤/아세트산 혼합물 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 2:1 내지 약 1:2의 범위, 예를 들어 약 1:1이다. 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 0.5 h - 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리된다. 생성물은 물 및 아세톤으로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조될 수 있다. 상기 방법은 화학식 (III)의 낮은 색도, 높은 순도의 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 결정화 비히클로 옮김으로써 우수한 가공성 및 여과성을 특징으로 하는 결정질 형태의 최종 생성물이 제조된다. 반대로, 결정화 비히클을 반응 혼합물에 첨가하면 머드와 같은 잘 여과될 수 없는 형태의 화학식 (III)의 화합물이 제조된다.
대안적으로, 화학식 (III)의 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온은 하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a') 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00035
N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
상기 방법은 디메틸 술폭시드, 이소인돌린 히드로클로라이드 및 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)를 질소 하에 반응 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 디메틸 술폭시드의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 500 ml이다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이 반응 혼합물에 첨가된다. DIPEA의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (II)당 약 250 ml이다. 이어서, 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안, 전형적으로 약 40℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 50 ± 5℃인 온도에서 교반된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h의 범위이고, 전형적으로 약 2 h - 3 h이다. 그 후에, 아세토니트릴 및 임의적으로 아세트산이 반응 혼합물에 첨가된다. 온도는 적합하게는 약 40 - 60℃, 예를 들어 45 ± 5℃로 조정된다. 이어서, 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 물이 교반 하에 서서히, 예를 들어 0.5 h - 1 h 이내에 첨가된다. 아세토니트릴 대 물의 비는 부피당 적합하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 예를 들어 약 1:2이다. 혼합물은 약 0.5 h 동안 교반되고, 이어서 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 20 ± 5℃인 온도로 냉각될 수 있다. 냉각은 적합하게는 약 0.5 h - 3 h 동안, 예를 들어 약 1 h 동안 수행된다. 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간 동안 교반된다. 침전된 물질이, 예를 들어 여과에 의해 단리되고, 물 및 아세토니트릴로 세척되고, 예를 들어, 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (III)의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00036
적합하게는 화학식 (I)의 화합물을
Figure pct00037
아세토니트릴 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 화학식 (II)의 화합물을 단리함으로써 제조될 수 있다.
상기 방법을 수행하기 위해, 아세토니트릴 및 코지산 (I)이 질소 하에 반응 용기에 첨가된다. 아세토니트릴의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (I)당 약 350 ml이다. 혼합물은 적합하게는 약 30℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 45 ± 5℃인 온도로 가열된다. 이어서, 온도를 약 45 ± 5℃에서 유지하면서 티오닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h 동안 첨가된다. 혼합물은 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h 동안 교반된다. 이어서, 온도를 약 45 ± 5℃에서 유지하면서 물이 서서히, 예를 들어 약 0.5 h - 1 h에 걸쳐 첨가된다. 물 대 아세토니트릴의 비는 적합하게는 약 1 : 1.5 내지 약 1 : 2, 예를 들어 약 1 : 1.75이다. 혼합물은 상기 온도에서 적어도 0.5 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 10℃인 온도로 냉각된다. 냉각은 서서히, 예를 들어 약 2 h - 8 h 동안 수행된다. 이어서, 침전된 물질이, 예를 들어 여과에 의해 단리되고, 물 및 아세토니트릴로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (II)의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (V')의 화합물은
Figure pct00038
하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00039
아세토니트릴-피리딘 용매 중에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
b) 혼합물에 물 및 아세트산을 첨가하는 단계; 및
c) 화학식 (V')의 화합물을 단리하는 단계.
상기 방법은 아세토니트릴, 피리딘 및 피페리딘-4-일메탄올 (IV)를 질소 하에 반응기 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 이 단계에서 아세토니트릴 대 피리딘의 비는 부피당 전형적으로 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 아세토니트릴/피리딘 혼합물의 양은 적합하게는 100 g의 출발 화합물 (IV)당 약 600 ml 내지 약 700 ml이다. 온도를 35℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 0.5 h - 1 h 동안 첨가된다. 이어서, 혼합물의 온도는 약 25 - 50℃로, 예를 들어 35 ± 5℃로 조정되고, 반응을 완료하기에 충분한 시간의 기간 동안 교반될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 h 내지 약 6 h, 전형적으로 약 2 h - 3 h이다. 그 후에, 물에 이어서 아세트산이 혼합물에 신속히 첨가된다. 물 대 아세트산의 비는 부피당 약 5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 7:1일 수 있다. 이어서, 혼합물은 약 -10℃ 내지 약 10℃, 예를 들어 0 ± 5℃인 온도로 냉각된다. 냉각이 약 1 h - 6 h 동안, 예를 들어 약 3 h 동안 수행된 후에, 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 1 h 동안 교반되고, 이어서 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리될 수 있다. 침전된 생성물이 물로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 60℃에서 건조되어 화학식 (V')의 결정질 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (V")의 화합물은
Figure pct00040
하기 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00041
클로로트리메틸실란과 반응시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00042
b) 화학식 (IVb)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IVc)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00043
c) 화학식 (IVc)의 화합물을 메탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (IVd)의 화합물을 수득하는 단계
Figure pct00044
및
d) 화학식 (IVd)의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (V")의 화합물을 수득하는 단계.
상기 방법은 피페리딘-4-일메탄올, 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 및 염기 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 질소 분위기 하에 반응기 용기에 첨가하여 수행될 수 있다. 이어서, 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 클로로트리메틸실란이 점진적으로, 예를 들어 1 h 동안 첨가된다. 예를 들어 약 1 h 동안 교반된 후에, 염기 예컨대 N-메틸모르폴린이 첨가되고, 이어서 혼합물이, 예를 들어 10℃ 미만으로 냉각된다. 이어서, 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드가 서서히, 예를 들어 약 2 h 동안 첨가된다. 반응이 완료된 후에, 반응물을, 예를 들어, 5% 수성 암모니아의 첨가에 의해 켄칭할 수 있다. 유기 층이 단리되고 물과 조합된 후에, pH가, 예를 들어 시트르산을 사용하여 5-6으로 조정된다. 유기 층이 회수되고, 예를 들어 1수화물 형태의, p-톨루엔술폰산이 메탄올과 함께 첨가된다. 용매의 일부가 증류 제거될 수 있고, 아세토니트릴이 적합하게 첨가된 후에, 용매의 추가의 증류가 이어진다. 잔류물이 냉각되도록 하고, 피리딘이 첨가된다. 이어서, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 혼합물이 피리딘 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 혼합물에 서서히, 예를 들어 약 1.5 h 동안 첨가된 다음에 교반된다. 이어서, 물이 첨가되고, 슬러리가 수시간 동안, 예를 들어 약 3 h 동안, 예를 들어 약 0℃로 냉각된다. 이어서, 혼합물은 침전을 완료하기에 충분한 기간, 예를 들어 약 2 h 동안 교반된 후에, 예를 들어 여과에 의해 최종 생성물이 단리될 수 있다. 침전물이 물 및 빙냉 이소프로판올로 세척되고, 예를 들어 감압 하에 약 40 - 50℃에서 건조되어 화학식 (V")의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명이 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1. 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II)의 제조
Figure pct00045
반응기에 질소 하에 아세토니트릴 (525 ml) 및 코지산 (I) (150 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ± 5℃로 가열하였다. 온도를 45 ± 5℃에서 유지하면서 티오닐 클로라이드 (85 ml)를 약 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지, 약 30 min 동안 와동시켰다. 온도를 45 ± 5℃에서 유지하면서 물 (300 ml)을 서서히 약 30 min에 걸쳐 첨가한 후에, 약 1 h 동안 혼합하였다. 현탁액을 수시간에 걸쳐 5 ± 5℃로 냉각시킨 후에, 약 1 h 동안 혼합하였다. 생성물을 수집하여, 물 (450 ml) 및 아세토니트릴 (375 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 황색 결정질 분말로서 143.7 g (84.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2. 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)의 제조
Figure pct00046
반응기에 질소 하에 물 (510 ml) 및 이소인돌린 히드로클로라이드 (145 g)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5 ± 5℃로 조정하였다. 수산화칼륨 (48%, 44.0 ml)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II) (120 g)를 첨가하였다. 온도를 10 ± 5℃에서 유지하면서 더 많은 수산화칼륨 (48%, 161 ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 유지하였다. 또 다른 반응기에 질소 하에 아세톤 (600 ml) 및 아세트산 (77 ml)을 충전하고, 35 ± 5℃로 가열하였다. 온도를 35 ± 5℃에서 유지하면서 제1 반응기로부터의 반응 혼합물을 약 30 min에 걸쳐 제2 반응기로 옮겼다. 생성된 물질을 약 30 min 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 생성물을 물 (240 ml) 및 아세톤 (240 ml)으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 밝은 황색의 결정질 분말로서 159.7 g (87.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 3. 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (300 ml), 이소인돌린 히드로클로라이드 (72.7 g) 및 2-(클로로메틸)-5-히드록시-4H-피란-4-온 (II) (60.0 g)를 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 ± 5℃로 가열하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (약 2-3 h) 교반한 후에, 아세토니트릴 (120 ml) 및 아세트산 (10.7 ml)을 첨가하였다. 온도를 45 ± 5℃로 조정하고, 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 물 (240 ml)을 약 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 물질을 약 30 min 동안 교반하고, 이어서 1 h에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 수집하여, 물 (180 ml) 및 아세토니트릴 (180 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 갈색 결정질 분말로서 81.9 g (90.1%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 4. (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V')의 제조
Figure pct00047
반응기에 질소 하에 아세토니트릴 (225 ml), 피리딘 (289 ml) 및 피페리딘-4-일메탄올 (IV) (75 g)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 20 ± 5℃로 조정하였다. 온도를 35℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드를 서서히 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 35 ± 5℃로 조정하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 물 (300 ml)에 이어서 아세트산 (45 ml)을 신속히 첨가하였다. 생성된 물질을 3 h에 걸쳐 0 ± 5℃로 냉각시키고, 1 h 동안 혼합한 후에 여과하였다. 생성물을 물 (2 x 225 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 백색 결정질 분말로서 153.3 g (86.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 5. (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (V")의 제조
Figure pct00048
반응기에 질소 하에 디클로로메탄 (700 ml), 피페리딘-4-일메탄올 (100 g) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (133 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 와동시키고, 이어서 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 클로로트리메틸실란 (138 ml)을 약 1 h에 걸쳐 첨가한 후에, 20℃에서 약 1 h 동안 교반하였다. N-메틸모르폴린 (131 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 25℃보다 낮게 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (82 ml)를 약 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 약 30 min 동안 교반한 후에, 5% 수성 암모니아 (500 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 짧은 혼합 후에 층이 분리되었다. 유기 층을 물 (400 ml)과 조합하고, pH를 시트르산 (약 35.0 g)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 메탄올 (140 ml) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (8.3 g)을 첨가하였다. 대기압 하에 약 500 ml를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (400 ml)을 첨가하고, 약 440 ml가 수집될 때까지 (약 84-85℃의 최종 온도) 증류를 계속하였다. 잔류물을 20℃로 냉각되도록 하고, 피리딘 (100 ml)을 첨가하였다. 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 또 다른 용기에 질소 하에 피리딘 (320 ml) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (199 g)를 첨가하고, 온도를 35℃로 조정하였다. 온도를 40℃보다 낮게 유지하면서 첨가 깔때기의 내용물을 약 1.5 h에 걸쳐 첨가한 후에, 30℃에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (600 ml)을 서서히 첨가하였다. 약 150 ml가 첨가된 후에, 이소프로판올 (200 ml)을 첨가하여 보다 잘 교반할 수 있는 혼합물을 생성하였다. 슬러리를 먼저 40℃로 가열하고, 이어서 수시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 물질이 2 h 동안 교반되도록 한 후에, 여과하였다. 케이크를 물 (200 ml) 및 빙냉 이소프로판올 (200 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40-50℃에서 건조시켜 226.5 g (75.1%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 6. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조
Figure pct00049
용기에 질소 하에 술폴란 (250 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (50 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (64 g) 및 탄산세슘 (80 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 80℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 교반하였다. 혼합물을 약 55℃로 냉각시키고, 그 후에 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 아세톤 (125 ml)에 이어서 물 (250 ml)을 첨가하였다. 온도를 50 - 55℃로 조정하고, 혼합물을 시드 처리하였다. 약 30 min 동안 교반을 계속한 후에, 약 3 h에 걸쳐 15 ± 5℃로 냉각시켰다. 물질을 적어도 2 h 동안 교반한 후에, 여과하였다. 생성물을 물 (150 ml) 및 이소프로판올 (150 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 베이지색 결정질 분말로서 66.9 g (77.8%)의 표제 화합물을 제공하였다 (결정질 형태 5).
실시예 7. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (50 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (10 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (12.8 g), TDA-1 (0.67 ml) 및 탄산세슘 (16.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ± 5℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 3 h) 교반하였다. 온도를 60℃보다 높게 유지하면서 이소프로판올 (33 ml)에 이어서 물 (55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 약 30 min 동안 교반하였다. 물질을 3 h에 걸쳐 15 ± 5℃로 냉각시키고, 적어도 2 h 동안 교반한 후에, 여과하였다. 생성물을 물 (30 ml) 및 이소프로판올 (30 ml)로 세척하고, 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 다크 베이지색 분말로서 15.0 g (87.1%)의 표제 화합물을 제공하였다 (결정질 형태 3).
실시예 8. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
반응기에 질소 하에 디메틸 포름아미드 (500 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (100 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄 술포네이트 (V') (128 g), 탄산세슘 (161 g) 및 TDA-1 (6.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ± 3℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 (약 4 h) 교반하였다. 혼합물을 50 ± 5℃로 냉각시켰다. 온도가 50 ± 5℃에서 유지되도록 하여 이소프로판올 (250 ml)에 이어서 물 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 이어서 약 3 h에 걸쳐 20 ± 3℃로 냉각시켰다. 생성물을 수집하여, 물 (300 ml) 및 이소프로판올 (300 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 갈색 미세 분말로서 142.4 g (82.8%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 9. 2-(이소인돌린-2-일메틸)-5-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (1A)의 제조 (대안적 방법)
Figure pct00050
반응기에 질소 하에 디메틸 술폭시드 (40 ml), 5-히드록시-2-(이소인돌린-2-일메틸)-4H-피란-4-온 (III) (8.0 g), (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (12.0 g) 및 탄산세슘 (12.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 55℃로 가열하고, 약 3 h 동안 교반하였다. 온도를 45℃보다 높게 유지하면서 이소프로판올 (24 ml)을 첨가하고, 이어서 물 (40 ml)을 약 30 min에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 시드 처리하고, 이어서 약 2 h에 걸쳐 약 10℃로 냉각시키고, 1 h 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 1:1의 이소프로판올:물 (50 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40 - 60℃에서 건조시켜 10.4 g (75.6%)의 표제 화합물을 제공하였다.

Claims (43)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
    Figure pct00051

    a) 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00052

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00053

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
    b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
    또는
    a') 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00054

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00055

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
    b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00056

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00057

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
    b) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 70 내지 약 90℃인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 아세톤에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 아세톤 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 후에 온도가 약 45℃ 내지 약 60℃인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 전에 혼합물이 약 5℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a') 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00058

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00059

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
    b') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
  9. 제8항에 있어서, 단계 a')이 디메틸 술폭시드 중에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 50℃ 내지 약 70℃인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')이 이소프로판올에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')에서 이소프로판올 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 5 내지 약 25℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 단계 a')이 디메틸 포름아미드 중에서 수행되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 65℃ 내지 약 75℃인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 b')이 이소프로판올에 이어서 물을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')에서 이소프로판올 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b') 후에 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 10℃ 내지 약 30℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
  20. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00060

    a) 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00061

    수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
    c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
    또는
    a') 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00062

    N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00063

    수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
    c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
  22. 제21항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 0℃ 내지 약 20℃인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 단계 b)에서 아세톤 대 아세트산의 비가 부피당 약 10:1 내지 약 6:1인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 후에 온도가 약 30℃ 내지 약 40℃인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a') 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00064

    N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계.
  26. 제25항에 있어서, 단계 a')에서 반응 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 단계 b')에서 아세토니트릴 대 물의 비가 부피당 약 1:1 내지 약 1:3인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b')이 아세트산의 첨가를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b') 후에 온도가 약 40℃ 내지 약 60℃인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c') 전에 혼합물이 약 10℃ 내지 약 30℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물을
    Figure pct00065

    아세토니트릴 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 물을 첨가하고, 화학식 (II)의 화합물을 단리함으로써 제조되는 것인
    방법.
  32. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00066

    a) 화학식 (I)의 화합물을
    Figure pct00067

    아세토니트릴 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
    b) 물을 첨가하는 단계; 및
    c) 화학식 (II)의 화합물을 단리하는 단계.
  33. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V')의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00068

    a) 화학식 (IV)의 화합물을
    Figure pct00069

    아세토니트릴-피리딘 용매 중에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
    b) 혼합물에 물 및 아세트산을 첨가하는 단계; 및
    c) 화학식 (V')의 화합물을 단리하는 단계.
  34. 제33항에 있어서, 단계 a)에서 반응 온도가 약 25℃ 내지 약 50℃인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 단계 a)에서 아세토니트릴 대 피리딘의 비가 부피당 약 1:2 내지 약 2:1인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 물에 이어서 아세트산을 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 물 대 아세트산의 비가 부피당 약 5:1 내지 약 10:1인 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 전에 혼합물이 약 -10 내지 약 10℃인 온도로 냉각되는 것인 방법.
  39. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V")의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00070

    a) 화학식 (IV)의 화합물을
    Figure pct00071

    클로로트리메틸실란과 반응시켜 화학식 (IVb)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00072

    b) 화학식 (IVb)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (IVc)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00073

    c) 화학식 (IVc)의 화합물을 메탄올의 존재 하에 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (IVd)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00074
    및
    d) 화학식 (IVd)의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (V")의 화합물을 수득하는 단계.
  40. 제39항에 있어서, 단계 a)가 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 단계 b)가 N-메틸모르폴린의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 피리딘의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  43. 화학식 (1A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00075

    a) 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00076

    수산화칼륨의 존재 하에 물 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b) 단계 a)의 반응 혼합물을 아세톤 및 아세트산의 혼합물로 옮기는 단계; 및
    c) 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
    또는
    a') 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00077

    N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 이소인돌린 히드로클로라이드와 반응시키는 단계;
    b') 혼합물에 아세토니트릴 및 물을 첨가하는 단계; 및
    c') 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하고,
    d) 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00078

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00079

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘의 존재 하에 술폴란 중에서 반응시키는 단계;
    e) 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하는 단계; 및
    f) 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
    또는
    d') 화학식 (III)의 화합물을
    Figure pct00080

    화학식 (V)의 화합물과
    Figure pct00081

    여기서 LG는 메실 또는 토실 기로부터 선택된 이탈기임,
    탄산세슘 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민)의 존재 하에 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 반응시키는 단계;
    e') 혼합물에 이소프로판올 및 물을 첨가하는 단계; 및
    f') 화학식 (1A)의 화합물을 단리하고, 임의적으로 그를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
KR1020237033634A 2021-03-01 2022-02-28 Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 KR20230165773A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20215216 2021-03-01
FI20215216 2021-03-01
PCT/FI2022/050127 WO2022184975A1 (en) 2021-03-01 2022-02-28 Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230165773A true KR20230165773A (ko) 2023-12-05

Family

ID=80685524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237033634A KR20230165773A (ko) 2021-03-01 2022-02-28 Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP4301732A1 (ko)
JP (1) JP2024511295A (ko)
KR (1) KR20230165773A (ko)
CN (1) CN117279893A (ko)
AU (1) AU2022228710A1 (ko)
BR (1) BR112023017472A2 (ko)
CA (1) CA3210591A1 (ko)
CL (1) CL2023002585A1 (ko)
CO (1) CO2023011531A2 (ko)
IL (1) IL305508A (ko)
PE (1) PE20231939A1 (ko)
WO (1) WO2022184975A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426418B1 (en) * 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
WO2009085185A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
BR112015022041A2 (pt) * 2013-03-12 2017-07-18 Acucela Inc derivados substituídos de 3-fenilpropilamina para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicas
AR110412A1 (es) 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1
MX2021015995A (es) * 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
PE20231939A1 (es) 2023-12-05
IL305508A (en) 2023-10-01
CA3210591A1 (en) 2022-09-09
CL2023002585A1 (es) 2024-02-02
EP4301732A1 (en) 2024-01-10
CO2023011531A2 (es) 2023-11-30
BR112023017472A2 (pt) 2023-11-07
AU2022228710A1 (en) 2023-09-07
JP2024511295A (ja) 2024-03-13
CN117279893A (zh) 2023-12-22
WO2022184975A1 (en) 2022-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5781432B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法
JP2003513974A (ja) イミダゾリジノン系αｖ−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体
JP5717752B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法
WO2008090046A1 (en) Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
WO2013177713A1 (en) Process for preparation of an antifolate agent
SK14672001A3 (sk) Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh
AU7445500A (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
EP1599485A2 (en) Podophyllotoxin derivatives as antitumor agents
KR20230165773A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
RU2450009C2 (ru) Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина
KR102572714B1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 sglt 저해제의 제조 방법
KR100900177B1 (ko) 트리테르펜 유도체의 제조 방법
CA3223714A1 (en) Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof
CN112961092B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
KR100203729B1 (ko) 3'-알킬또는아릴실릴옥시벤즈옥사지노리파마이신유도체
KR20170123132A (ko) 트레프로스티닐의 제조방법
CN117551038A (zh) 一种硼酸促进4-溴-7-甲基-1h-吲唑关环制备的合成方法
CN117659032A (zh) 海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法
KR20210081793A (ko) 데커신 유도체의 신규 합성방법
CN116655520A (zh) 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法
JP3209675B2 (ja) チオール化合物
SK8052000A3 (en) Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine
WO2021260498A1 (en) An improved purification process for the preparation of ertugliflozin and ertugliflozin l-pyroglutamic acid co-crystal
MX2007002284A (es) Síntesis de idarubicina aglicona.