CN117279893A - 用于制备cyp11a1抑制剂及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备4H‑吡喃酮结构化CYP11A1抑制剂，如2‑(异吲哚啉‑2‑基甲基)‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)甲氧基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(1A)及其关键中间体，如2‑(氯甲基)‑5‑羟基‑4H‑吡喃‑4‑酮(II)、5‑羟基‑2‑(异吲哚啉‑2‑基甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(III)、(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑甲基甲烷磺酸酯(V')和(1‑(甲基‑磺酰基)‑哌啶‑4‑基)甲基4‑甲基‑苯磺酸盐(V”)的改善方法。CYP11A1抑制剂在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。

Description

用于制备CYP11A1抑制剂及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及用于制备4H-吡喃酮结构化CYP11A1抑制剂，如2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)及其关键中间体，如2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-甲基甲烷磺酸酯(V')和(1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲基4-甲基-苯磺酸盐(V”)的改善方法。
背景技术
已在WO 2018/115591中公开了化学式(1A)所示的化合物2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮及其衍生物。化学式(1A)所示的化合物是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
WO 2018/115591公开了根据方案1用于制备化学式(1A)所示的化合物的方法。
方案1
该方法包括在存在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下将2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)与异吲哚啉在乙腈中反应以获得5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)，随后在存在碳酸钾碱的情况下与(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V)在二甲基甲酰胺(DMF)中反应。通过添加水，用EtOAc萃取并蒸干，然后通过柱色谱法纯化，从反应混合物回收化学式(1A)所示的化合物。
上述方法具有一些缺点。获得化学式(III)所示的化合物的第一步的得率较差，不高于约36％，并且需要大量溶剂。最后一步需要蒸干溶剂以获得淡褐色粗产物，所述粗产物需要通过柱色谱法纯化，从而导致得率较差。该方法不提供直接从溶剂结晶最终产物的可能性。
因此，需要适合于大规模生产化合物(1A)及其中间体的更实用且经济的方法。
发明概述
现已发现可以使用更实用、经济且适用于大规模使用的方法制备化学式(1A)所示的化合物及其中间体。具体地，可以以显著更高的得率且使用较少的溶剂体积获得化学式(1A)所示的化合物及其中间体。此外，作为高纯度且浅色的产物直接通过结晶获得化学式(1A)所示的化合物而无需通过色谱纯化。
因此，本发明提供了用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)向所述混合物添加丙酮和水；和
c)分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐；
或者
a')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在高温下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(III)所示的化合物的方法
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物；
或者
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(V')所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与甲磺酰氯化物在乙腈-吡啶溶剂中反应；
b)向所述混合物添加水和乙酸；且
c)分离化学式(V)所表示的化合物。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(V”)所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与三甲基氯硅烷反应以获得化学式(IVb)所示的化合物
b)将化学式(IVb)所示的化合物与甲磺酰氯化物反应以获得化学式(IVc)所示的化合物
c)在存在甲醇的情况下用p-甲苯磺酸处理化学式(IVc)所示的化合物以获得化学式(IVd)所示的化合物
且
d)将化学式(IVd)所示的化合物与p-甲苯磺酰氯反应以获得化学式(V”)所示的化合物。
在另一个方面，本发明提供了用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物；
或者
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物；
d)将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
e)向所述混合物添加丙酮和水；和
f)分离化学式(1A)所示的化合物，任选地将所述化合物转化为其药学上可接受的盐；
或者
d')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在高温下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
e')向所述混合物添加异丙醇和水；且
f')分离化学式(1A)所示的化合物，任选地将所述化合物转化为其药学上可接受的盐。
发明详述
根据本发明的一个实施方式，可以使用包括以下步骤的方法制备化学式(1A)所示的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮或其药学上可接受的盐
a)将化学式(III)所示的5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮
与化学式(V)所示的(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)向所述混合物添加丙酮和水；和
c)分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
根据该方法的一个实施方式，化学式(V)所示的化合物是(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')。
根据该方法的另一个实施方式，化学式(V)所示的化合物是(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯(V”)：
为了实施所述方法，优选地在氮气氛下，将环丁砜溶剂、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')或(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(V”)和碳酸铯加入至反应容器。环丁砜的量适当地为约500ml每100g起始化合物(III)。可以在通常约70℃至约90℃的范围内的高温下，例如，在80±5℃实施反应。将混合物在该温度下搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间通常为约1-6h，通常约2-4h。反应完成后，将混合物适当地冷却至约45℃至约60℃的范围的温度，例如，冷却至约55℃。此后，将丙酮加入至混合物，随后加入水，同时将所得混合物的温度保持在45℃以上，例如，在50-55℃的范围内。丙酮与水之比适当地为按体积约1：1至约1：3，例如约1：2。丙酮/水混合物与环丁砜之比适当地为按体积约1.5：1。如果需要，可以在此阶段对混合物接种，然后搅拌通常约0.5-1h。此后，将混合物缓慢冷却至通常可以在约5℃至约25℃的范围的温度，例如，冷却至15±5℃。在约1h至6h期间，例如在约3h期间，适当实施冷却。然后，将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，通常约2h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和异丙醇清洗产物并干燥，例如，在约40-60℃减压干燥以提供化学式(1A)所示的化合物。所述方法作为大块柱状晶体产生了具有优良可加工性和过滤性的浅色、高纯度化学式(1A)所示的化合物。
作为另外一种选择，可以使用包括以下步骤的方法制备化学式(1A)所示的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮或其药学上可接受的盐
a')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在高温下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
根据该方法的一个实施方式，化学式(V)所示的化合物是(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')。
根据该方法的另一个实施方式，化学式(V)所示的化合物是(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯(V”)：
可以优选地在氮气氛下，通过向反应容器添加二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶剂、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')或者(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(V”)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)来实施所述方法。二甲基亚砜或二甲基甲酰胺的量适当地为约500ml每100g起始化合物(III)。可以在高温下实施所述反应。如果使用二甲基亚砜，反应温度适当地为约50℃至约70℃，例如约60℃。如果使用二甲基甲酰胺，反应温度适当地为约65℃至约75℃，例如约70℃。将混合物在该温度下搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间的范围通常为约1h至约8h，通常约2h至约5h。反应完成后，将异丙醇加入至所述混合物，然后添加水，同时将所得混合物的温度保持在约50℃以上。异丙醇与水之比适当地为按体积约1：1至约1：3，例如约1：2。异丙醇/水混合物与二甲基亚砜或二甲基甲酰胺之比适当地在按体积约1.5：1至约2：1的范围内。如果需要，可以在此阶段对混合物接种，然后搅拌通常约0.5h-1h。此后，将混合物缓慢冷却至通常可以在约5℃至约25℃的范围的温度，例如，冷却至15±5℃。在约1h至6h期间，例如在约3h期间，适当实施冷却。然后，将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约2h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和异丙醇清洗产物并干燥，例如，在约40-60℃减压干燥以提供化学式(1A)所示的化合物。
如果需要，可以通过本领域中已知的方法将化合物(1A)转化为其药学上可接受的盐。
可以通过包括以下步骤的方法制备化学式(III)所示的化合物：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物。
意外地发现用于产生化学式(III)所示的化合物的上述反应可以在水中在不使用有机碱的情况下进行。为了实施该方法，优选地在氮气氛下将水和异吲哚啉盐酸盐加入至反应容器。优选地，将该混合物的温度调节至约5±5℃。然后，添加氢氧化钾水溶液，例如KOH(48％)，随后添加化学式(II)所示的2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮。此后，可以缓慢添加更多的氢氧化钾水溶液，同时将温度保持在约10±5℃。水的量适当地为约500ml每100g起始化合物(II)。将所述混合物在约0至约20℃的温度，例如，约10±5℃保持足以完成反应的一段时间。反应时间的范围通常为约1h至约6h，通常约2h至约4h。为了通过结晶分离化合物(III)，向第二容器装入丙酮和乙酸的混合物并加热至约35±5℃。丙酮与乙酸之比适当地为按体积约10:1至约6:1，例如约8:1。然后，将第一容器的内容物缓慢(例如，在约0.5-1h内)转移至第二容器，同时将温度保持在约30℃至约40℃的范围内。在转移后，丙酮/乙酸混合物与水之比适当地在按体积约2:1至约1:2的范围内，例如为约1:1。将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约0.5h-2h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和丙酮清洗产物并干燥，例如，在约40-60℃减压干燥。所述方法产生了浅色、高纯度的化学式(III)所示的化合物。反应混合物向结晶媒介物的转移以晶体形式产生了以优良的可加工性和过滤性为特征的最终产物。相反，将结晶媒介物添加至反应混合物产生了处于泥状且可过滤性较差的形式的化学式(III)所示的化合物。
作为另外一种选择，可以使用包括以下步骤的方法制备化学式(III)所示的5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮：
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物。
通过在氮气下向反应容器添加二甲基亚砜、异吲哚啉盐酸盐和2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)实施该反应。二甲基亚砜的量适当地为约500ml每100g起始化合物(II)。然后，将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)添加至所述反应混合物。DIPEA的量适当地为约250ml每100g起始化合物(II)。然后，将所述混合物在通常约40℃至约60℃，例如50±5℃的温度下搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间的范围通常为约1h至约6h，并且通常为约2h-3h。此后，将乙腈和任选地乙酸加入至反应混合物。将温度适当调节至约40-60℃，例如45±5℃。然后，在搅拌下缓慢添加水，例如，在0.5h-1h内，同时将温度保持在45℃以上。乙腈与水之比适当地为按体积约1:1至约1:3，例如约1:2。可以将混合物搅拌约0.5h，然后冷却至约10℃至约30℃，例如20±5℃的温度。在约0.5h-3h期间，例如在约1h期间，适当实施冷却。将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间。可以(例如)通过过滤分离沉淀物质，用水和乙腈清洗并干燥，例如在约40-60℃减压干燥以提供化学式(III)所示的结晶化合物。
可以适当地通过以下步骤制备化学式(II)所示的化合物：
将化学式(I)所示的化合物
与亚硫酰氯在乙腈中反应，添加水，冷却混合物并分离化学式(II)所表示的化合物。
为了实施该方法，将乙腈和曲酸(I)在氮气下加入至反应容器。乙腈的量适当地为约350ml每100g起始化合物(I)。将混合物适当地加热至约30℃至约60℃的温度，例如，加热至45±5℃。然后，缓慢添加亚硫酰氯，例如在约0.5h-1h期间添加，同时将温度保持在约45±5℃。将混合物搅拌足以完成反应的一段时间，例如，约0.5h-1h。然后，缓慢添加水，例如在约0.5h-1h内，同时将温度保持在约45±5℃。水与乙腈之比适当地为约1：1.5至约1：2，例如约1：1.75。将混合物在该温度下搅拌至少0.5h，然后冷却(例如)至约0℃至约10℃的温度。缓慢进行冷却，例如，在约2h-8h期间。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀物质，用水和乙腈清洗并干燥，例如在约40-60℃减压干燥以提供化学式(II)所示的结晶化合物。
可以使用包括以下步骤的方法制备化学式(V')所示的化合物：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与甲磺酰氯化物在乙腈-吡啶溶剂中反应；
b)向所述混合物添加水和乙酸；且
c)分离化学式(V')所示的化合物。
可以通过在氮气下向反应器容器中添加乙腈、吡啶和哌啶-4-基甲醇(IV)来实施所述方法。在该步骤，乙腈与吡啶之比通常为按体积约1:2至约2:1，例如约1:1。乙腈/吡啶混合物的量适当地为约600ml至约700ml每100g起始化合物(IV)。缓慢添加甲磺酰氯化物，例如在约0.5h-1h期间添加，同时将温度保持在35℃以下。然后，可以将混合物的温度调节至约25-50℃，例如至35±5℃，同时搅拌足以完成反应的一段时间。反应时间通常为约1h至约6h，通常约2h-3h。此后，将水快速添加至混合物，然后添加乙酸。水与乙酸之比可以为按体积约5:1至约10:1，例如约7:1。然后，将混合物冷却至约-10℃至约10℃的温度，例如，0±5℃。可以在约1h-6h期间，例如，在约3h期间进行冷却，然后搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约1h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水清洗沉淀产物并干燥，例如，在约40-60℃减压干燥以提供化学式(V')所示的结晶化合物。
可以使用包括以下步骤的方法制备化学式(V”)所示的化合物：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与三甲基氯硅烷反应以获得化学式(IVb)所示的化合物
b)将化学式(IVb)所示的化合物与甲磺酰氯化物反应以获得化学式(IVc)所示的化合物
c)在存在甲醇的情况下用p-甲苯磺酸处理化学式(IVc)所示的化合物以获得化学式(IVd)所示的化合物
且
d)将化学式(IVd)所示的化合物与p-甲苯磺酰氯反应以获得化学式(V”)所示的化合物。
通过在氮气氛下向反应器容器添加哌啶-4-基甲醇、适合的溶剂，如二氯甲烷和碱，如1,1,3,3-四甲基胍来实施所述方法。然后，逐步添加三甲基氯硅烷，例如，在1h期间，同时将温度保持在25℃以下。在搅拌(例如)约1h后，添加碱，如N-甲基吗啉，随后冷却所述混合物(例如)至10℃以下。然后，缓慢添加甲磺酰氯化物，例如，在约2h期间，同时将温度保持在25℃以下。在反应完成后，可以(例如)通过添加5％氨水使反应淬灭。分离有机层并与水合并，随后(例如)用柠檬酸将pH调节至5-6。回收有机层，并将p-甲苯磺酸，例如，以一水合物的形式与甲醇一起添加。可以蒸馏出部分溶剂，适当添加乙腈，随后进一步蒸馏溶剂。使残余物冷却并添加吡啶。然后，向吡啶和p-甲苯磺酰氯的混合物中缓慢添加混合物，例如，在约1.5h期间，同时保持温度低于40℃，随后搅拌。然后，添加水并在几小时期间，例如，在约3h期间，使浆液冷却，例如，至约0℃。然后，可以将混合物搅拌足以完成沉淀的一段时间，例如约2h，然后分离最终产物，例如，通过过滤分离。可以用水和冰冷的异丙醇清洗沉淀物并干燥，例如在约40-50℃减压干燥以提供化学式(V”)所示的化合物。
通过以下非限制性实例进一步说明了本发明。
实施例1. 2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)的制备
在氮气下，向反应器添加乙腈(525ml)和曲酸(I)(150g)。将混合物加热至45±5℃。在约30min内添加亚硫酰氯(85ml)，同时将温度保持在45±5℃。搅拌混合物直至反应完成，约30min。在约30min内缓慢添加水(300ml)，同时将温度保持在45±5℃，随后混合约1h。在几小时内，将混悬液冷却至5±5℃，然后混合约1h。收集产物并用水(450ml)和乙腈(375ml)清洗。在真空下在40-60℃干燥产物以作为黄色晶体粉末提供143.7g(84.8％)标题化合物。
实施例2. 5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)的制备
在氮气下，向反应器添加水(510ml)和异吲哚啉盐酸盐(145g)。将混合物的温度调节至5±5℃。添加氢氧化钾(48％，44.0ml)，随后添加2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)(120g)。缓慢添加更多的氢氧化钾(48％，161ml)，同时将温度保持在10±5℃。将混合物保持在该温度下直至反应完成(约3h)。在氮气下，向另一个反应器装入丙酮(600ml)和乙酸(77ml)并加热至35±5℃。将反应混合物在约30min内从第一反应器转移至第二反应器，同时将温度保持在35±5℃。将所得物质搅拌约30min，然后过滤。用水(240ml)和丙酮(240ml)清洗产物。将产物在40-60℃真空干燥以作为亮黄色晶体粉末提供159.7g(87.8％)的标题化合物。
实施例3. 5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)的制备(替代方法)
在氮气下，向反应器添加二甲基亚砜(300ml)、异吲哚啉盐酸盐(72.7g)和2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(II)(60.0g)。添加N,N-二异丙基乙胺(150ml)并将混合物加热至50±5℃。搅拌混合物直至反应完成(约2-3h)，随后添加乙腈
(120ml)和乙酸(10.7ml)。将温度调节至45±5℃并在约30min内添加水(240ml)，同时将温度保持在45℃以上。将物质搅拌约30min，然后在1h内冷却至20±5℃。收集产物并用水(180ml)和乙腈(180ml)清洗。在真空下在40-60℃干燥产物以作为褐色晶体粉末提供81.9g(90.1％)的标题化合物。
实施例4.(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')的制备
在氮气下，向反应器添加乙腈(225ml)、吡啶(289ml)和哌啶-4-基甲醇(IV)(75g)。将混合物的温度调节至20±5℃。在30min内缓慢加入甲磺酰氯化物，同时将温度保持在35℃以下。将温度调节至35±5℃，并将混合物搅拌2h。快速添加水(300ml)，然后添加乙酸(45ml)。将所得物质在3h内冷却至0±5℃，并混合1h，然后过滤。用水清洗产物(2次，225ml)并在40-60℃真空干燥以作为白色晶体粉末提供153.3g(86.8％)的标题化合物。
实施例5.(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(V”)的制备
在氮气下，向反应器添加二氯甲烷(700ml)、哌啶-4-基甲醇(100g)和1,1,3,3-四甲基胍(133ml)。搅拌混合物直至完全溶解，然后冷却至10℃以下。在约1h内添加三甲基氯硅烷(138ml)，同时将温度保持在25℃以下，随后在20℃搅拌约1h。添加N-甲基吗啉(131ml)并将混合物冷却至10℃以下。在约2h内添加甲磺酰氯化物(82ml)，同时将温度保持在25℃以下。然后，在20℃将混合物搅拌约30min，然后通过添加5％的氨水(500ml)淬灭。在简单混合后，分离层。将有机层与水(400ml)合并并用柠檬酸(约35.0g)将pH调节至5-6。分离层并添加甲醇(140ml)和p-甲苯磺酸一水合物(8.3g)。在大气压力下蒸馏出约500ml。添加乙腈(400ml)并继续蒸馏直至收集约440ml(最终温度约84-85℃)。使残余物冷却至20℃并添加吡啶(100ml)。将溶液转移至加料漏斗。在氮气下，向另一个容器添加吡啶(320ml)和p-甲苯磺酰氯(199g)，并将温度调节至35℃。在约1.5h内添加加料漏斗的内容物，同时将温度保持在40℃以下，随后在30℃搅拌2h。缓慢添加水(600ml)。在已添加约150ml后，加入异丙醇(200ml)以产生更多可搅拌的混合物。首先，将浆液加热至40℃，然后在几个小时内冷却至0℃。使物质搅拌2h，然后过滤。用水(200ml)和冰冷的异丙醇(200ml)清洗滤饼。在40-50℃下真空干燥产物以提供226.5g(75.1％)标题化合物。
实施例6. 2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备
在氮气下，向容器添加环丁砜(250ml)、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)(50g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')(64g)和碳酸铯(80g)。将混合物加热至约80℃并搅拌直至反应完成(约3h)。将混合物冷却至约55℃，然后添加丙酮(125ml)，随后添加水(250ml)，同时将温度保持在45℃以上。将温度调节至50-55℃，并对混合物接种。在约3h内冷却至15±5℃之前，将搅拌继续约30min。将物质搅拌至少2h，然后过滤。用水(150ml)和异丙醇(150ml)清洗产物并在40-60℃真空干燥以作为米色晶体粉末提供66.9g(77.8％)的标题化合物
(以晶体形式5)。
实施例7. 2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备(替代方法)
在氮气下，向反应器添加二甲基亚砜(50ml)、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)(10g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')
(12.8g)、TDA-1(0.67ml)和碳酸铯(16.1g)。将混合物加热至65±5℃并搅拌直至反应完成(约3h)。添加异丙醇(33ml)，随后添加水(55ml)，同时将温度保持在60℃以上。接种混合物，并搅拌约30min。将物质在3h内冷却至15±5℃，并搅拌至少2h，然后过滤。用水(30ml)和异丙醇(30ml)清洗产物并在40-60℃真空干燥以作为深米色粉末提供15.0g(87.1％)的标题化合物(以晶体形式3)。
实施例8. 2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备(替代方法)
在氮气下，向反应器添加二甲基甲酰胺(500ml)、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)(100g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯(V')
(128g)、碳酸铯(161g)和TDA-1(6.6ml)。将混合物加热至70±3℃并搅拌直至反应完成(约4h)。将混合物冷却至50±5℃。添加异丙醇(250ml)，随后添加水(500ml)，从而将温度保持在50±5℃。接种混合物，然后在约3h内冷却至20±3℃。收集产物并用水(300ml)和异丙醇(300ml)清洗。在40-60℃真空干燥产物以作为细褐色粉末提供142.4g(82.8％)的标题化合物。
实施例9. 2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的制备(替代方法)
在氮气下，向反应器添加二甲基亚砜(40ml)、5-羟基-2-(异吲哚啉-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(III)(8.0g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(12.0g)和碳酸铯(12.3g)。将混合物加热至约55℃并搅拌约3h。添加异丙醇(24ml)，随后在约30min内滴加水(40ml)，同时将温度保持在45℃以上。接种混合物，然后在约2h内冷却至约10℃并搅拌1h。通过过滤收集产物并用1：1的异丙醇：水(50ml)清洗。在40-60℃下真空干燥产物以提供10.4g(75.6％)标题化合物。

Claims (43)

1.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)向所述混合物添加丙酮和水；和
c)分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐；
或者
a')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤
a)将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)向所述混合物添加丙酮和水；和
c)分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a)，所述反应温度为约70至约90℃。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中通过添加丙酮，然后添加水实施步骤b)。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)，丙酮与水之比为按体积约1：1至约1：3。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)之后，所述温度为约45℃至约60℃。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤c)之前，将所述混合物冷却至约5℃至约25℃的温度。
8.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤
a')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在二甲基亚砜中实施步骤a')。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中在步骤a')，所述反应温度为约50℃至约70℃。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中通过添加异丙醇，然后添加水来实施步骤b')。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中在步骤b')，异丙醇与水之比为按体积约1：1至约1：3。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中在步骤c')之前，将所述混合物冷却至约5至约25℃的温度。
14.根据权利要求8所述的方法，其中在二甲基甲酰胺中实施步骤a')。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤a')，所述反应温度为约65℃至约75℃。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中通过添加异丙醇，然后添加水来实施步骤b')。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中在步骤b')，异丙醇与水之比为按体积约1：1至约1：3。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中在步骤b')之后，所述温度为约40℃至约60℃。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中在步骤c')之前，将所述混合物冷却至约10℃至约30℃的温度。
20.用于制备化学式(III)所示的化合物的方法
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物；
或者
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在步骤a)，所述反应温度为约0℃至约20℃。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中在步骤b)，丙酮与乙酸之比为按体积约10：1至约6：1。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中在步骤b)之后，所述温度为约30℃至约40℃。
25.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在步骤a')，所述反应温度为约40℃至约60℃。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中在步骤b')，乙腈与水之比为按体积约1：1至约1：3。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中步骤b')还包括乙酸的添加。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中在步骤b')之后，所述温度为约40℃至约60℃。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中在步骤c')之前，将所述混合物冷却至约10℃至约30℃的温度。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的方法，其中通过以下方式制备化学式(II)所示的化合物：将化学式(I)所示的化合物
与亚硫酰氯在乙腈中反应，添加水并分离化学式(II)所表示的化合物。
32.用于制备化学式(II)所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(I)所示的化合物
与亚硫酰氯在乙腈中反应；
b)添加水；和
c)分离化学式(II)所示的化合物。
33.用于制备化学式(V')所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与甲磺酰氯化物在乙腈-吡啶溶剂中反应；
b)向所述混合物添加水和乙酸；且
c)分离化学式(V')所示的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在步骤a)，所述反应温度为约25℃至约50℃。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中在步骤a)，乙腈与吡啶之比为按体积约1：2至约2：1。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中通过添加水，然后添加乙酸实施步骤b)。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中在步骤b)，水与乙酸之比为按体积约5：1至约10：1。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中在步骤c)之前，将所述混合物冷却至约-10至约10℃的温度。
39.用于制备化学式(V”)所示的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
a)将化学式(IV)所示的化合物
与三甲基氯硅烷反应以获得化学式(IVb)所示的化合物
b)将化学式(IVb)所示的化合物与甲磺酰氯化物反应以获得化学式(IVc)
所示的化合物
c)在存在甲醇的情况下用p-甲苯磺酸处理化学式(IVc)所示的化合物以获得化学式(IVd)所示的化合物
且
d)将化学式(IVd)所示的化合物与p-甲苯磺酰氯反应以获得化学式(V”)所示的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中在存在1,1,3,3-四甲基胍的情况下实施步骤a)。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中在存在N-甲基吗啉的情况下实施步骤b)。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中在存在吡啶的情况下实施步骤d)。
43.用于制备化学式(1A)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括任一种的步骤：
a)将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)将步骤a)的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)分离化学式(III)所示的化合物；
或者
a')将化学式(II)所示的化合物
与异吲哚啉盐酸盐在存在N,N-二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')向所述混合物添加乙腈和水；且
c')分离化学式(III)所示的化合物；
d)将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
e)向所述混合物添加丙酮和水；和
f)分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐；
或者
d')将化学式(III)所示的化合物
与化学式(V)所示的化合物在存在碳酸铯和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的情况下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
其中LG是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
e')向所述混合物添加异丙醇和水；且
f')分离化学式(1A)所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐。
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