CN117417346A - 喜树碱类衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN117417346A
CN117417346A CN202311166462.6A CN202311166462A CN117417346A CN 117417346 A CN117417346 A CN 117417346A CN 202311166462 A CN202311166462 A CN 202311166462A CN 117417346 A CN117417346 A CN 117417346A
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刘朗
袁昌夏
季铜
蔺汉峰
宋吉福
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Changzhou Hequan Pharmaceutical Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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Abstract

本发明公开了一种喜树碱类衍生物的制备方法。本发明提供了一种式7化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，式6化合物与甲烷磺酸进行脱保护反应，得到式7化合物即可。本发明的制备方法在后处理时的溶剂使用量小，且易于过滤，制得的产物为类白色，产品纯度和收率更高，适合于工业化生产。脱保护反应所得到的重结晶母液更易于回收，大大降低了原料成本。

Description

喜树碱类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种喜树碱类衍生物的制备方法。
背景技术
Exatecan(伊喜替康)是一种新型的喜树碱衍生物，由于氨基的引入，具有良好的水溶性和抗肿瘤效果。伊喜替康的结构式如下：
伊喜替康目前主要采用经典的以乙酰基为氨基保护基的合成路线，专利CN111470998B公开了此合成工艺。具体的合成路线如下：
本发明重复了专利CN111470998B中报道的合成工艺，但是实验发现反应液产生大量黑色物质，析晶使用的溶剂量大，且最终的收率只有22.2％(折含量后)，纯度仅有95.4％，异构体3.1％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的制备方法在反应过程中产品分解，后处理过程中析晶溶剂用量大，导致过滤时间长，收率和纯度低，从而提供了一种喜树碱类衍生物的制备方法。本发明的制备方法在后处理时的溶剂使用量小，且易于过滤，制得的产物为类白色，产品纯度和收率更高，适合于工业化生产。脱保护反应所得到的重结晶母液更易于回收，大大降低了原料成本。
本发明提供了一种式7化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，式6化合物与甲烷磺酸进行脱保护反应，得到式7化合物即可，
在所述的制备方法的某一方案中，某些技术特征的定义如下所述，其他的技术特征的定义如下任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)。
在某一方案中，所述式7化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：将所述式6化合物与所述有机溶剂混合，再与所述甲烷磺酸混合，进行脱保护反应，得到所述式7化合物。
在某一方案中，所述混合的温度可为15-25℃。
在某一方案中，所述式6化合物与所述甲烷磺酸的摩尔比可为1:(3-15)，优选1:(3-10)，例如1:8.8。
在某一方案中，所述式6化合物与所述有机溶剂的体积质量比可为1:(3-10)mL/g，优选1:(3-5)mL/g，例如1:4.4mL/g。
在某一方案中，所述有机溶剂可为卤代乙酸、乙酸或氯代烃类溶剂，所述卤代乙酸优选三氟乙酸，所述氯代烃类溶剂优选二氯甲烷或氯仿，所述有机溶剂例如为三氟乙酸。
在某一方案中，所述脱保护反应的温度可为5-40℃，例如15-25℃。
在某一方案中，所述脱保护反应的体系中不包含水。
在某一方案中，所述脱保护反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、重结晶、打浆、过滤和干燥中的一种或多种。
在某一方案中，所述析晶的溶剂可为醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述醇类溶剂优选乙醇；所述醚类溶剂优选四氢呋喃；所述析晶的溶剂优选醇类溶剂和醚类溶剂，例如乙醇和四氢呋喃。
在某一方案中，当所述析晶的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂时，所述醇类溶剂与所述醚类溶剂的体积比可为1:(1-2)，例如1:1.5。
在某一方案中，所述式6化合物与所述析晶的溶剂的质量体积比可为65.6g/L。
在某一方案中，所述重结晶的溶剂可为亚砜类溶剂和/或腈类溶剂，优选亚砜类溶剂和腈类溶剂。所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述腈类溶剂优选乙腈。
在某一方案中，所述亚砜类溶剂与所述腈类溶剂的体积比可为1:3。
在某一方案中，所述打浆的溶剂可为腈类溶剂，例如乙腈。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式6化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：溶剂中，在催化剂的存在下，式4化合物与式5化合物进行缩合反应，得到式6化合物即可，
在某一方案中，所述式6化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：
(a)将所述式4化合物、所述式5化合物、一部分所述催化剂与所述溶剂混合，进行缩合反应，得到反应液1；
(b)将剩余的所述催化剂与所述反应液1混合，进行缩合反应，得到所述式6化合物。
在某一方案中，所述溶剂可为芳香类溶剂，例如甲苯。
在某一方案中，所述催化剂可为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐，例如对甲苯磺酸。
在某一方案中，所述式4化合物与所述式5化合物的摩尔比可为1:(0.9-1.2)，例如1:1.05。
在某一方案中，所述式4化合物与所述催化剂的摩尔比可为1:(0.1-0.3)，例如1:0.2。
在某一方案中，步骤(a)中所述催化剂的添加量与步骤(b)中所述催化剂的添加量的质量比可为1:1。
在某一方案中，所述式4化合物与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选20g/L-30g/L，例如20g/L。
在某一方案中，所述缩合反应可在所述溶剂的回流温度下进行。
在某一方案中，所述缩合反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、打浆、过滤和干燥中的一种或多种。
在某一方案中，所述打浆的溶剂可为醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂，优选醇类溶剂和卤代烃类溶剂。所述醇类溶剂优选甲醇；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式4化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：溶剂中，在催化剂的存在下，式3化合物与苄氧甲酰氯进行取代反应，得到式4化合物即可，
在某一方案中，所述式4化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：
(a)所述式3化合物、所述催化剂与所述溶剂混合，得到混合液1；
(b)所述苄氧甲酰氯与所述混合液1混合，进行取代反应，得到式4化合物即可。
在某一方案中，步骤(b)中所述混合可为将所述苄氧甲酰氯加入到所述混合液1中。
在某一方案中，所述溶剂可为醚类溶剂，优选四氢呋喃。
在某一方案中，所述催化剂可为N,N-二异丙基乙胺。
在某一方案中，所述式3化合物与所述催化剂的摩尔比可为1:(3-4)，例如1:3。
在某一方案中，所述式3化合物与所述苄氧甲酰氯的摩尔比可为1:(1-1.5)，例如1:1.15。
在某一方案中，所述式3化合物与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选5g/L-6g/L，例如5.9g/L。
在某一方案中，所述取代反应的温度可为10-20℃，例如20℃。
在某一方案中，所述取代反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括萃取、洗涤、过滤、浓缩、打浆和干燥中的一种或多种。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式3化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂和酸的存在下，式2化合物与H2进行催化氢化反应，得到式3化合物即可，
在某一方案中，所述式3化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：所述式2化合物、所述催化剂、所述酸和所述溶剂混合，在H2氛围下进行催化氢化反应，得到式3化合物。
在某一方案中，所述溶剂可为醇类溶剂，例如甲醇。
在某一方案中，所述催化剂可为钯碳(Pd/C)，例如10％Pd/C。
在某一方案中，所述酸可为有机酸，例如三氟乙酸。
在某一方案中，所述式2化合物与所述催化剂的质量比可为1:(0.002-0.003)，例如1:0.0025。
在某一方案中，所述式2化合物与所述酸的摩尔比可为1:(2-4)，例如1:2.7。
在某一方案中，所述式2化合物与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选90g/L-110g/L，例如100g/L。
在某一方案中，所述催化氢化反应的温度可为20-40℃，例如25℃。
在某一方案中，所述催化氢化反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括溶解、洗涤、过滤、浓缩和干燥中的一种或多种。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式2化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：溶剂中，在碱的存在下，式1化合物与肟化剂进行肟化反应，得到式2化合物即可，
在某一方案中，所述式2化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：
(a)所述碱与所述溶剂混合，得到混合液2；
(b)所述混合液2与所述式1化合物混合，得到混合液3；
(c)所述肟化剂与所述混合液3混合，进行肟化反应，得到所述式2化合物；
较佳地，所述步骤(a)中的混合的温度优选20-25℃；所述步骤(b)中的混合的温度优选0-5℃；所述步骤(c)中的混合的温度优选5℃。
在某一方案中，所述溶剂可为醚类溶剂和/或醇类试剂，优选醚类溶剂和醇类试剂。所述醚类试剂优选四氢呋喃，所述醇类试剂优选叔丁醇。
在某一方案中，所述碱可为有机碱，例如叔丁醇钾。
在某一方案中，所述肟化剂可为亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或多种，例如亚硝酸异戊酯。
在某一方案中，所述式1化合物与所述碱的摩尔比可为1:(2.1-2.3)，例如1:2.2。
在某一方案中，所述式1化合物与所述肟化剂的摩尔比可为1:(1.2-1.4)，例如1:1.3。
在某一方案中，所述式1化合物与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选90g/L-100g/L，例如95.2g/L。
在某一方案中，所述肟化反应的温度可为0-5℃，例如5℃。
在某一方案中，所述肟化反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括淬灭、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式6化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：溶剂中，在酸的存在下，式6-2化合物进行消旋化反应，得到式6化合物；
在某一方案中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
在某一方案中，所述酸可为有机酸，例如三氟乙酸。
在某一方案中，所述式6-2化合物与所述酸的摩尔比可为1:(3-7)，例如1:3.8。
在某一方案中，所述式6-2化合物与所述溶剂的质量体积比可为50g/L-200g/L，例如117.4g/L。
在某一方案中，所述消旋化反应的温度可为35-45℃，例如40℃。
所述式7化合物的制备方法还可以进一步包括式6-2化合物的制备方法，其可以包括如下步骤：溶剂中，在碱的存在下，式7-1化合物与苄氧甲酰氯进行上保护反应，得到式6-2化合物即可，
在某一方案中，所述式7-1化合物可为如前所述式7化合物的制备方法中，所述脱保护反应的重结晶母液。
在某一方案中，所述溶剂可为亚砜类溶剂和/或腈类溶剂，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述腈类溶剂优先乙腈；所述溶剂优选二甲基亚砜和/或乙腈，例如二甲基亚砜。
在某一方案中，所述碱可为有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺。
在某一方案中，所述式7-1化合物与所述碱的摩尔比可为1:(3-8)，例如1:4。
在某一方案中，所述式7-1化合物与所述苄氧甲酰氯的摩尔比可为1:(1.2-2)，例如1:1.7。
在某一方案中，所述式7-1化合物与所述溶剂的质量体积比可为25-33g/L。
在某一方案中，所述上保护反应的温度可为-5-5℃。
在某一方案中，所述上保护反应还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法在后处理时的溶剂使用量小，且易于过滤，制得的产物为类白色，产品纯度和收率更高，适合于工业化生产。脱保护反应所得到的重结晶母液更易于回收，大大降低了原料成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1式2化合物的制备
将18.9g叔丁醇钾在20-25℃下加入到170毫升四氢呋喃和40毫升叔丁醇中。冷却到0℃，在0-5℃下加入20g化合物1，并在0-5℃下搅拌反应30分钟。在5℃下滴加11.7g亚硝酯异戊酯，继续搅拌反应30min。将240mL冰水加入反应液，并在0-10℃下用120mL 2N稀盐酸淬灭。在10℃搅拌30分钟，产品析出，过滤，用40mL甲基叔丁基醚淋洗。干燥得到19.55g化合物2，纯度93.4％，收率80％。
化合物2的保留时间为6.333，检测条件如下表：
化合物2：1H NMR(CDCl3)δ:11.84(s,1H),8.24(m,1H),2.87(m,2H),2.76(m,2H),2.01(s,3H),1.96(s,3H).
实施例2式3化合物的制备
将10g化合物2及0.025g Pd/C加入7.5毫升三氟乙酸和100毫升甲醇。用氮气和氢气分别置换3次，在50psi压力氢气25℃下反应16小时，加入100ml甲醇溶解体系，过滤(硅藻土)50毫升甲醇淋洗，滤液浓缩干。加入100毫升乙醇，55℃下浓缩干。加入75毫升乙醇和15毫升6N盐酸，65℃下搅拌16小时。50-70℃减压浓缩至1V,加入100mL的乙醇，减压浓缩至1V。加入100毫升THF溶液，搅拌。冷却至20℃,过滤。干燥，得到7.9g化合物3，纯度98.0％，收率78％。
化合物3的保留时间：4.918分钟，检测条件与实施例1相同。
化合物3：1H NMR(DMSO)δ:8.51(s,3H),6.49(m,1H),4.17(m,1H),2.98(m,2H),2.83(m,2H),2.39(m,1H),1.99(s,3H).
实施例3式4化合物的制备
5.7g化合物3及10.6g N,N-二异丙基乙胺加入970毫升四氢呋喃中，在-10-0℃下加入5.4g苄氧甲酰氯，然后升温至20℃反应1小时。反应液加入80毫升冰水中，分层，水相分别用28.5毫升乙酸乙酯萃取两次。有机相合并，并用12毫升卤水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩干。粗品用28.5毫升甲基叔丁基醚20℃打浆2小时，得到4.2g化合物4，纯度96.3％，收率69％。
化合物4：1H NMR(DMSO)δ:7.39(m,7H),6.38(m,1H),5.07(s,1H),4.24(m,1H),2.92(m,1H),2.83(m,1H),2.13(m,1H),1.98(s,3H),1.91(m,1H).
化合物4的保留时间：8.381分钟，检测条件如下表：
实施例4式5化合物的制备
15g化合物4，12.11g化合物5及0.754g对甲苯磺酸加入750毫升甲苯。加热到110℃反应10小时，降温到55℃后，加入另外0.754g对甲苯磺酸，继续升温到110℃反应20小时。降温到15-25℃，搅拌4小时后过滤，并用45毫升甲苯淋洗。湿品用300毫升甲醇/二氯甲烷(等体积比)打浆0.5小时。反应完后有少量物料黏壁，再经过甲醇/二氯甲烷打浆后，基本无物料黏壁。过滤，45毫升甲醇/二氯甲烷(等体积比)淋洗，干燥后，得到21.38g产品6(净含量20.5g)，纯度97.2％，收率82.2％。
化合物6(即化合物6-1和化合物6-2的混合物)的保留时间：8.937min和9.080min，检测方法如下表：
化合物6：1H NMR(DMSO)δ：8.09(m,1H),7.76(m,1H),7.32(m,6H),5.45(s,2H),5.24(m,3H),5.16(m,2H),3.21(m,1H),3.10(m,1H),2.34(s,3H),2.30(m,3H),1.88(m,2H),0.90(m,3H).
实施例5式7化合物的制备
将18.7g化合物6加入126g三氟乙酸中，15-25℃搅拌溶解，并加入27.7g甲烷磺酸。15-25℃搅拌反应1小时，分别缓慢滴加114毫升乙醇和171毫升四氢呋喃。继续搅拌2小时后过滤，湿品用93.5毫升四氢呋喃淋洗。粗品用250毫升二甲基亚砜在60-70℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加750毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，90毫升乙腈淋洗。粗品再次用200毫升二甲基亚砜在70-80℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加600毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，70毫升乙腈淋洗。湿品用200毫升乙腈打浆除去残留的二甲基亚砜，过滤干燥得到7.47g(净含量)类白色化合物7，纯度99.9％，异构体(即化合物7-1)0.1％，手性纯度99.9％，收率42.8％。
化合物7的保留时间：9.617min，异构体(即化合物7-1)的保留时间：11.497min，检测方法如下表：
化合物7：1H NMR(DMSO)δ：8.49(s,3H),7.92(m,1H),7.38(s,1H),6.60(s,1H),5.77(m,1H),5.49(m,3H),5.14(s,1H),3.32(s,1H),3.15(m,1H),2.58(m,2H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),2.25(m,1H),1.92(m,1H),0.92(m,1H).
对照品：
制造商：常州合全药业有限公司；批号：PC13554-19-SM26-P。
化合物7的保留时间：32.76min，保留时间与对照品一致，检测方法如下表：
实施例6式6-2化合物的制备
将实施例5中，结晶纯化过程中的二甲基亚砜/乙腈母液(产品及异构体净含量8.36g)浓缩至无明显溜出液(约300毫升)。降温到-5-5℃，加入8.2g N,N-二异丙基乙胺。小于5℃下，加入4.6g苄氧甲酰氯。-5-5℃反应1小时，小于5℃下，缓慢滴加300毫升水，继续搅拌1小时。过滤，25毫升乙醇淋洗，干燥，得到11.85g粗产品(化合物6-1及化合物6-2的混合物)，纯度97.5％(6-1/6-2＝8.3％/89.2％)。
检测方法与实施例4相同。
实施例7式6化合物的制备
将由实施例6制得的11.85g粗产品(化合物6-1及化合物6-2的混合物)加入90毫升二氯甲烷，并加入9g三氟乙酸。升温至40℃搅拌15小时。将反应液中的二氯甲烷浓缩除去，调温至20℃，并加入45毫升三氟乙酸及9毫升甲烷磺酸。20℃搅拌反应3小时，分别缓慢加入56毫升乙醇和84毫升四氢呋喃，继续搅拌2小时。过滤，并用20毫升四氢呋喃淋洗，干燥后得到8.8g粗产品。粗品用120毫升二甲基亚砜在60-70℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加360毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，30毫升乙腈淋洗。粗品再次用90毫升二甲基亚砜在70-80℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加270毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，30毫升乙腈淋洗。湿品用300毫升乙腈打浆除去大部分残留的二甲基亚砜，过滤干燥得到3.4g化合物7，纯度99.9％，异构体(即化合物7-1)0.07％，收率37.5％(折含量后收率)，总回收的收率为18％。
检测方法与实施例5相同。
对比例1式7化合物的制备
将32克化合物6及6.4克Pd/C加入1280毫升N,N-二甲基甲酰胺中。在20-30℃和15～25psi氢气压力下搅拌3-5h，过滤反应液并用160毫升N,N-二甲基甲酰胺淋洗。滤液用3840毫升二氯甲烷和2560毫升正庚烷稀释。稀释液用320克硅胶过快速柱，甲醇/二氯甲烷(1:20,v/v)洗脱。将过柱溶液浓缩至40V，加入10.8克甲烷磺酸成盐。加入2560毫升甲基叔丁基醚结晶，过滤，用160毫升甲基叔丁基醚淋洗。粗品用400毫升二甲基亚砜在60-70℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加1200毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，130毫升乙腈淋洗。粗品再次用330毫升二甲基亚砜在70-80℃下溶解，降温到50-60℃，缓慢滴加990毫升乙腈。缓慢降温到15-25℃，继续搅拌10小时。过滤，110毫升乙腈淋洗。湿品用500毫升乙腈打浆除去残留的二甲基亚砜，过滤干燥得到9.89g化合物7，纯度99.7％，收率32.5％(折含量后收率)。
检测方法与实施例5相同。
对比例2式7化合物的制备
重复CN111470998B的实施例3中步骤h，具体实验步骤如下：
8.16g化合物8加入163mL水中，然后加入82毫升甲烷磺酸(放热)，升温至110℃反应7h，降温至15-25℃后，过滤除去反应液中的黑色不溶物(干燥后6.3g)，25mL水淋洗。滤液加入反应釜，并缓慢加入1088mL乙醇，搅拌0.5h后，过滤，40mL乙醇淋洗。湿品加入275mL乙醇/水(4:1,v/v)，升温至70-80℃回流搅拌2h，降温至15-25℃后过滤，32mL乙醇淋洗，干燥后得到2.22g化合物7，纯度95.4％，异构体(即化合物7-1)3.1％，收率22.2％(折含量后)。

Claims (10)

1.一种式7化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：有机溶剂中，式6化合物与甲烷磺酸进行脱保护反应，得到式7化合物即可，
2.如权利要求1所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式7化合物的制备方法包括如下具体步骤：将所述式6化合物与所述有机溶剂混合，再与所述甲烷磺酸混合，进行脱保护反应，得到所述式7化合物；较佳地，所述混合的温度为15-25℃；
(2)所述式6化合物与所述甲烷磺酸的摩尔比为1:(3-15)，优选1:(3-10)，例如1:8.8；
(3)所述式6化合物与所述有机溶剂的体积质量比为1:(3-10)mL/g，优选1:(3-5)mL/g，例如1:4.4mL/g；
(4)所述有机溶剂为卤代乙酸、乙酸或氯代烃类溶剂，所述卤代乙酸优选三氟乙酸，所述氯代烃类溶剂优选二氯甲烷或氯仿；较佳地，所述有机溶剂例如为三氟乙酸；
(5)所述脱保护反应的温度为5-40℃，例如15-25℃；
(6)所述脱保护反应的体系中不包含水；
(7)所述脱保护反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、重结晶、打浆、过滤和干燥中的一种或多种；
(8)所述析晶的溶剂为醇类溶剂和/或醚类溶剂；所述醇类溶剂优选乙醇；所述醚类溶剂优选四氢呋喃；较佳地，所述析晶的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂，例如乙醇和四氢呋喃；更佳地，所述醇类溶剂与所述醚类溶剂的体积比为1:(1-2)，例如1:1.5；
(9)所述式6化合物与所述析晶的溶剂的质量体积比为65.6g/L；
(10)所述重结晶的溶剂为亚砜类溶剂和/或腈类溶剂，优选亚砜类溶剂和腈类溶剂；所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述腈类溶剂优选乙腈；
(11)所述亚砜类溶剂与所述腈类溶剂的体积比为1:3；
和(12)所述打浆的溶剂为腈类溶剂，例如乙腈。
3.如权利要求1或2所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式6化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在催化剂的存在下，式4化合物与式5化合物进行缩合反应，得到式6化合物即可，
较佳地，所述式6化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式6化合物的制备方法包括如下具体步骤：
(a)将所述式4化合物、所述式5化合物、一部分所述催化剂与所述溶剂混合，进行缩合反应，得到反应液1；
(b)将剩余的所述催化剂与所述反应液1混合，进行缩合反应，得到所述式6化合物；
(2)所述溶剂为芳香类溶剂，例如甲苯；
(3)所述催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐，例如对甲苯磺酸；
(4)所述式4化合物与所述式5化合物的摩尔比为1:(0.9-1.2)，例如1:1.05；
(5)所述式4化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.1-0.3)，例如1:0.2；
(6)步骤(a)中所述催化剂的添加量与步骤(b)中所述催化剂的添加量的质量比为1:1；
(7)所述式4化合物与所述溶剂的质量体积比为20g/L-30g/L，例如20g/L；
(8)所述缩合反应在所述溶剂的回流温度下进行；
(9)所述缩合反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、打浆、过滤和干燥中的一种或多种；
和(10)所述打浆的溶剂为醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂，优选醇类溶剂和卤代烃类溶剂；所述醇类溶剂优选甲醇；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
4.如权利要求3所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式4化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在催化剂的存在下，式3化合物与苄氧甲酰氯进行取代反应，得到式4化合物即可，
较佳地，所述式4化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式4化合物的制备方法包括如下具体步骤：
(a)所述式3化合物、所述催化剂与所述溶剂混合，得到混合液1；
(b)所述苄氧甲酰氯与所述混合液1混合，进行取代反应，得到式4化合物即可；
较佳地，步骤(b)中所述混合为将所述苄氧甲酰氯加入到所述混合液1中；
(2)所述溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；
(3)所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺；
(4)所述式3化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(3-4)，例如1:3；
(5)所述式3化合物与所述苄氧甲酰氯的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1.15；
(6)所述式3化合物与所述溶剂的质量体积比为5g/L-6g/L，例如5.9g/L；
(7)所述取代反应的温度为10-20℃，例如20℃；
和(8)所述取代反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括萃取、洗涤、过滤、浓缩、打浆和干燥中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式3化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂和酸的存在下，式2化合物与H2进行催化氢化反应，得到式3化合物即可，
较佳地，所述式3化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式3化合物的制备方法包括如下具体步骤：所述式2化合物、所述催化剂、所述酸和所述溶剂混合，在H2氛围下进行催化氢化反应，得到式3化合物；
(2)所述溶剂为醇类溶剂，例如甲醇；
(3)所述催化剂为钯碳(Pd/C)，例如10％Pd/C；
(4)所述酸为有机酸，例如三氟乙酸；
(5)所述式2化合物与所述催化剂的质量比为1:(0.002-0.003)，例如1:0.0025；
(6)所述式2化合物与所述酸的摩尔比为1:(2-4)，例如1:2.7；
(7)所述式2化合物与所述溶剂的质量体积比为90g/L-110g/L，例如100g/L；
(8)所述催化氢化反应的温度为20-40℃，例如25℃；
和(9)所述催化氢化反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括溶解、洗涤、过滤、浓缩和干燥中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式2化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的存在下，式1化合物与肟化剂进行肟化反应，得到式2化合物即可，
较佳地，所述式2化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式2化合物的制备方法可以包括如下具体步骤：
(a)所述碱与所述溶剂混合，得到混合液2；
(b)所述混合液2与所述式1化合物混合，得到混合液3；
(c)所述肟化剂与所述混合液3混合，进行肟化反应，得到所述式2化合物；
较佳地，所述步骤(a)中的混合的温度优选20-25℃；所述步骤(b)中的混合的温度优选0-5℃；所述步骤(c)中的混合的温度优选5℃；
(2)所述溶剂为醚类溶剂和/或醇类试剂，优选醚类溶剂和醇类试剂；所述醚类试剂优选四氢呋喃，所述醇类试剂优选叔丁醇；
(3)所述碱为有机碱，例如叔丁醇钾；
(4)所述肟化剂为亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或多种，例如亚硝酸异戊酯；
(5)所述式1化合物与所述碱的摩尔比为1:(2.1-2.3)，例如1:2.2；
(6)所述式1化合物与所述肟化剂的摩尔比为1:(1.2-1.4)，例如1:1.3；
(7)所述式1化合物与所述溶剂的质量体积比为90g/L-100g/L，例如95.2g/L；
(8)所述肟化反应的温度为0-5℃，例如5℃；
和(9)所述肟化反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括淬灭、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式6化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在酸的存在下，式6-2化合物进行消旋化反应，得到式6化合物；
8.如权利要求7所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式6化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
(2)所述酸为有机酸，例如三氟乙酸；
(3)所述式6-2化合物与所述酸的摩尔比为1:(3-7)，例如1:3.8；
(4)所述式6-2化合物与所述溶剂的质量体积比为50g/L-200g/L，例如117.4g/L；
和(5)所述消旋化反应的温度为35-45℃，例如40℃。
9.如权利要求7或8所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备方法还进一步包括式6-2化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的存在下，式7-1化合物与苄氧甲酰氯进行上保护反应，得到式6-2化合物即可，
10.如权利要求9所述的式7化合物的制备方法，其特征在于，所述式6-2化合物的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述式7-1化合物为如权利要求1-9中任一项所述式7化合物的制备方法中，所述脱保护反应的重结晶母液；
(2)所述溶剂为亚砜类溶剂和/或腈类溶剂，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述腈类溶剂优先乙腈；较佳地，所述溶剂优选二甲基亚砜和/或乙腈，例如二甲基亚砜；
(3)所述碱为有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺；
(4)所述式7-1化合物与所述碱的摩尔比为1:(3-8)，例如1:4；
(5)所述式7-1化合物与所述苄氧甲酰氯的摩尔比为1:(1.2-2)，例如1:1.7；
(6)所述式7-1化合物与所述溶剂的质量体积比为25-33g/L；
(7)所述上保护反应的温度为-5-5℃；
和(8)所述上保护反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括析晶、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。
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