KR100702429B1 - 티에나마이신으로 부터 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법 - Google Patents

티에나마이신으로 부터 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티에나마이신으로부터 고순도의 결정성 이미페넴을 고 수율로 제조 및 정제하는 방법에 관한 것이다.
티에나마이신, 이미페넴, 결정성 이미페넴, 정제

Description

티에나마이신으로 부터 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법 {Process for Preparing Refined Crystalline Imipenem from Thienamycin}
본 발명은 결정성 이미페넴의 제조 및 이의 정제 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 티에나마이신으로부터 이미도일화(imidation) 반응 및 수소화 반응을 거쳐 특별한 정제 과정 없이 고순도의 결정성 이미페넴을 고 수율로 제조하는 방법 및 이의 정제 방법에 관한 것이다.
이미페넴은 카바페넴 고리체계를 가진 베타 락탐 항생물질중의 하나로 그람 양성 및 그람 음성의 호기성 및 혐기성 종에 대하여 광범위한 스펙트럼 활성을 나타내는 물질이다.
Figure 112005012388214-pat00001
이미페넴의 제조 방법으로는 4-아세톡시 아제티디논으로부터 제조할 수 있는데, 이를 합성하는 종래 기술들이 공지되어 있다.
미국특허 제4,194,047호에는 이미페넴의 제조방법에 관하여 최초로 기재되어 있는데, 제조과정 중에 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하며 동결건조를 통하여 얻어진 생성물은 비결정질이어서 열역학적으로 불안정하다.
미국특허 제4,894,450호에는 티에나마이신의 제조과정 중에 새로운 보호화제인 비스(2,4-디클로로페닐) 포스포로클로리데이트의 유도체들을 사용하여 이미페넴을 제조하는 방법이 기재되어 있으나, 이때 사용되는 보호화제는 상업적으로 이용 불가능해 직접 제조하여 사용해야 하는 등 번거로운 단계를 통하여 이미페넴을 제조 해야 하기 때문에 상업적으로 이용하기에는 부적절하다.
대한민국 공개특허 10-2004-0010649 및 국제특허 2002/94773 호에는 결정질 이미페넴의 수득방법이 제시되어 있으나, 여러 단계의 반응을 거침으로서 누적된 불순물을 제거하기 위해 반응 후 분리된 수층을 유기용매로 세척하는 등의 특별한 조작이 필요하며 전체 수율이 낮은 단점이 있다.
본 발명자들은 이상 언급된 선행기술들의 문제점들을 해결하고자 노력하였으며, 동시에 경제성 및 안정성이 우수하고 고 수율로 얻을 수 있는 제조과정의 개발 및 이의 결정화 방법을 연구한 결과, 컬럼 크로마토그래피나 동결건조 등의 비산업적인 공정을 포함하지 않으면서 불순물의 누적을 최소화 하고 최대의 수율로 목적 생성물을 얻을 수 있는 방법을 완성하게 되어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 매우 광범위한 활성을 갖는 이미페넴을 비경제적이고 산업적으로 이용하기 어려운 컬럼 크로마토그래피나 동결건조 등의 방법을 사용하지 않고 비교적 짧은 제조과정을 통하여 불순물의 누적됨을 최소화하며 고 수율로 결정성의 이미페넴을 제조하는 방법을 개발함으로써, 직접 생산에 적용할 수 있는 신규한 결정성 이미페넴의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,
화학식 1의 피엔비(파라-니트로벤질)티에나마이신을 화학식 2의 벤질 포름이미데이트 하이드로 클로라이드(미국 특허 4,374,772에 공지)와 반응시켜 화학식 3의 피엔비 이미페넴을 제조하고, 연속적으로 분리함이 없이 상기 피엔비 이미페넴을 팔라듐 촉매 하에서 수소화 반응시켜 화학식 4의 이미페넴 수용액을 얻고 이후 특별한 처리과정 없이 무기염기에 의해 pH를 조절하고 수용성 유기용매와의 혼합으로 화학식 4의 결정성 이미페넴을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005012388214-pat00002
Figure 112005012388214-pat00003
Figure 112005012388214-pat00004
Figure 112005012388214-pat00005
본 발명에서는 피엔비 티에나마이신으로부터 결정성 이미페넴을 제조하는 단계에 있어서, 염기 존재 하에 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 피엔비 이미페넴을 제조하고 특별한 분리조작 없이 팔라듐 촉매 하에서 수소화 반응을 진행한 후 복잡한 처리과정 없이 결정성 이미페넴을 고 수율로 제조하고 있다.
본 발명의 출발물질인 화학식 1로 표시되는 피엔비(파라-니트로벤질) 티에나마이신은 미국 공개특허 2002/0095034에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명의 결정성 이미페넴의 제조 방법은 다음 2 단계 및 정제 단계로 이루어진다:
(1) 단계 1에서는 화학식 1로 표시되는 피엔비 티에나마이신으로부터 염기 존재 하에 화학식 2의 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 피엔비 이미페넴을 얻고;
(2) 단계 2에서는 화학식 3으로 표시되는 피엔비 이미페넴을 팔라듐 촉매 하에서 수소화 반응을 진행하여 이미페넴 수용액을 얻고 이후 복잡한 처리과정 없이 무기염기에 의한pH의 조절을 통하여 고 순도의 결정성 이미페넴을 고 수율로 수득한다.
(3) 정제 단계에서는 수득된 이미페넴을 물에 용해 후 역 삼투(reverse osmosis) 방식을 이용, 농축 후 수용성 용매를 가하여 결정화하여 순수한 이미페넴 결정을 수득한다.
이상과 같은 본 발명에 따른 결정성 이미페넴의 제조 과정을 간략히 도식화하면 다음 반응식 1과 같다.
Figure 112005012388214-pat00006
위 반응식 1에서 보여주는 결정성 이미페넴의 제조 방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 단계 1에서는 화학식 1로 표시되는 피엔비 티에나마이신을 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합 용매 중에서 디이소프로필에틸아민을 가하여 용해시킨 후 화학식 2로 표시되는 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드를 가하여 -40℃에서 -60℃ 사이에서 2시간 동안 반응하면 상기 화학식 3으로 표시되는 피엔비 이미페넴 용액이 수득된다.
단계 1에서 사용할 수 있는 용매로는 비양성자성(aprotic) 용매인 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트가 사용된다. 또한 혼합 용매로 사용되는 극성 용매로는 양성자성(protic) 용매인 저급의 알코올을 사용할 수 있는데, 메탄올, 에탄올, 노말-프로판올, 노말-부탄올, 이소-프로판올, 이소-부탄올 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올이 사용된다.
또한 단계 1에서 반응온도는 -40℃에서부터 -60℃까지 자유롭게 반응할 수 있으며, 바람직하게는 -45℃에서 -50℃ 사이에서 반응한다. 사용하는 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드는 공지의 방법(미국 공개특허 4,374,772)에 의하여 제조되며, 사용하는 양은 1당량에서부터 3당량까지 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1당량에서 1.5당량이 사용된다.
단계 2에서는 화학식 3으로 표시되는 피엔비 이미페넴이 포함된 용액을 별도의 처리 과정 없이 0.5몰 4-메틸몰포린 수용액을 가하여 pH를 6.80에서 7.30사이로 조정한다. 내용물을 수소화 반응기로 옮겨 팔라듐 촉매를 가하고 수소를 주입(4∼5기압)하여 2시간 동안 교반한다. 내용물을 여과하고 수층을 분리하여 무기염기를 이용하여 수 층의 pH를 6.50에서 7.00사이로 조정한다. 이때 온도는 섭씨5에서 20도를 유지한다. 여기에 활성탄을 가하여 1시간 동안 탈색 후 여과하여 0℃에서 5℃로 냉각하고 수용성 유기용매를 가하여 이미페넴의 결정을 석출시킨다. 약 2시간 교반 후 여과하여 진공 건조하면 화학식 4로 표시되는 목적화합물인 결정성 이미페넴이 고 순도(HPLC 측정에 의해 >99%) 및 고 수율(60%)로 수득된다.
단계 2에서 사용할 수 있는 완충용액으로는 대부분의 무기 및 유기 완충용액을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 본 실시 예에서와 같이 4-메틸몰포린/아세트산 완충용액이 사용된다. 조정되는 pH는 6.80에서 7.30 사이에서 자유롭게 선택할 수 있지만 바람직하게는 7.00으로 조정한다.
또한 수소화반응시 사용되는 촉매로는 10%에서 20%의 팔라듐 하이드록시드나 팔라듐 카본을 무게로 5%에서 20% 비율로 사용되며, 바람직하게는 10% 팔라듐 카본 10%(무게 비)가 사용된다. 반응하는 수소의 압력은 3에서 7기압 사이에서 자유롭게 진행할 수 있으나, 바람직하게는 5기압에서 실시한다. 수소화 반응의 온도는 0℃에서 25℃ 사이에서 실시될 수 있으나, 바람직하게는 10℃에서 20℃ 사이에서 실시된다.
특히 본 특허의 특징은 탈색 및 결정화되기 전에 pH를 6.50에서 7.00사이로 조정되는 것을 특징으로 하고 있는데, 이는 탈색을 용이하게 할 뿐만 아니라 pH가 조정되어야만 결정성 이미페넴이 원만하게 고 수율로 석출되기 때문이며, 이때 사용되는 pH 조정용 염기로는 일반적인 무기 및 유기염기들을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 무기염기인 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐하이드록시드 (NaOH), 포타슘카보네이트(K2CO3), 포타슘바이카보네이트(KHCO3), 포타슘하이드록시드(KOH), 리튬하이드록시드(LiOH) 중에서 선택된다.
정제 단계에서는 화학식 4로 표시되는 미 정제된 이미페넴을 무기염기로 pH 8.00∼8.50으로 조정된 물에 1%의 농도로 용해시킨 다음, 역 삼투 (reverse osmosis) 방식을 이용하여 40%로 농축한다. 활성탄을 가하여 온도를 5℃에서 20℃ 사이로 유지하며 약 1시간 동안 교반한다. 여과하여 냉각하고 과량의 수용성 용매를 가하여 2시간 동안 교반 후 여과한다. 고 순도(99% 이상)의 순수한 이미페넴 백색 결정이 수득된다.
정제 단계에서 사용할 수 있는 무기염기로는 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐하이드록시드(NaOH), 포타슘카보네이트(K2CO3), 포타슘바이카보네이트(KHCO3), 포타슘하이드록시드(KOH), 리튬하이드록시드(LiOH) 등의 일반적인 무기염기들이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 소듐카보네이트(Na2CO3)가 사용된다. 또한 농축되는 온도는 0℃∼15℃ 사이에서 진행하는 것이 바람직하다. 농축하는 방식은 감압증류 하는 방법을 선택할 수 있으나, 바람직하게는 역 삼투 방식(reverse osmosis system)을 이용하여 농축한다.
이하, 실시 예를 통해 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시 예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
실시 예 1. 3-(2-포름이미도일아미노-에틸설파닐)-6-(1-히드록시-에틸)-7-옥소-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복시릭 에시드 4-니트로-벤질 에스 터 (피엔비 이미페넴)의 제조.
0℃∼5℃로 냉각된 에틸 아세테이트 2000ml에 피엔비 티에나마이신 100그램을 부유시키고, 서서히 디이소프로필에틸아민 60ml를 가한다. 추가로 메탄올 300ml를 가하고 온도를 서서히 내려 -45℃∼-50℃가 되게 한다. 출발물질이 완전히 용해됨을 확인한 후 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드 46그램을 30분 동안 서서히 가한 다음, 2시간 동안 교반한다. HPLC로 출발물질이 사라짐을 확인한 후 다음 단계로 진행한다.
실시 예 2. 3-(2-포름이미도일아미노-에틸설파닐)-6-(1-히드록시-에틸)-7-옥소-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복시릭 에시드 (이미페넴)의 제조.
실시 예 1의 냉각된 용액에 미리 준비된 0.5몰 4-메틸몰포린 수용액 2300ml를 가한 다음, 초산으로 pH를 7.00이 되게 조정한다. 이때 온도는 5℃에서 10℃를 유지한다. 전체용액을 수소화 반응기에 투입하고 10% 팔라듐 카본 촉매 10그램을 더한 다음, 수소의 압력이 5기압이 되게 한 후 온도를 10℃∼20℃로 유지하면서 두 시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 다음 단계를 진행한다.
실시 예 3. 이미페넴의 결정화.
반응액을 셀라이트 여과하고 수층을 분리한다. 소듐하이드록시드 (NaOH)로 수용액의 pH를 6.50에서 7.00사이로 조정한 다음, 활성탄을 가하여 1시간 동안 온도를 5℃에서 20℃를 유지하며 교반한다. 여과하여 얻어진 수용액을 0℃∼5℃로 냉각하고 아세톤 7000ml를 가하여 두 시간 동안 강하게 교반한다. 생성된 노란색 결정성 이미페넴을 거르고 진공 건조한다. 99%이상의 순도(함량=93%)를 가진 노란색 결정성 이미페넴 42.9그램(60%)을 얻는다.
실시 예 4. 이미페넴의 정제
증류수 1000ml에 소듐카보네이트 150mg을 가하고 용해한 후 가온하여 온도가 27℃∼30℃가 되게 한다. 이미페넴 10그램(함량=93%)을 가하여 완전히 용해됨을 확인한 후 여과하여 0℃∼10℃로 냉각한다. 역 삼투 농축기로 온도를 유지하며 400ml가 되게 농축하고 활성탄 3그램을 가하여 40분 동안 교반한다. 여과하여 1200ml의 아세톤을 가하고 2시간 동안 교반한다. 여과하여 진공 건조하면 7그램의 순수한 백색의 이미페넴 결정 7그램(함량=99.5%, 순도=99.3%)을 수득한다.
UV(pH 7.0 0.1N phosphate buffer) λmax 297nm, IR(KBr) 1767cm-1, 1H NMR(300 MHz, D2O) δ1.37(d, 3H, CH3CH), 3.0-3.75(m, 6H, -CH2-), 4.2-4.8(m, 4H), 7.87(s, 1H, -CH=NH)
이상에서 살펴본 바, 본 발명은 결정성 이미페넴을 제조하는데 있어서 피엔비 티에나마이신으로부터 중간의 복잡한 정제과정 없이 목적화합물을 고 순도 및 고 수율로 수득하는 방법 및 이의 정제 방법에 관한 것으로 짧은 반응단계를 거침으로 누적되는 불순물을 최소화 했을 뿐만 아니라 컬럼 크로마토그래피나 동결건조 등의 방법을 사용하지 않고 직접 이미페넴 결정을 석출시킴으로 저비용으로 대량으로 얻을 수 있는 방법을 제시 함으로서 이를 산업화에 이용할 수 있음을 입증하였다. 본 발명의 특징 및 우수성을 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
첫째, 지금까지 이미페넴의 제조과정은 비경제적이고 산업적으로 이용이 불가능 한 컬럼 크로마토그래피에 의한 방법이나 동결건조 등의 방법으로 이미페넴을 제조하고 있는데, 본 발명에서는 이러한 고비용의 장비가 필요하지 않으며, 복잡하고 불필요한 반응 후 처리과정 없이 pH의 조정으로 결정화의 용이성을 증대시켜 고순도의 결정성 이미페넴을 얻는데 성공하였다.
둘째, 본 발명에서 화학식 1로 표시되는 피엔비 티에나마이신 으로부터 단 두 단계만을 거쳐 중간 생성물의 분리함 없이 화학식 4로 표시되는 목적화합물을 제조 함으로서 기존의 공지 방법에 비하여 단순화된 반응 단계로 인하여 여러 단계를 분리함 없이 진행하였을 때 생길 수 있는 불순물의 누적을 최소화 했다.
셋째, 이러한 결과로 수소화 반응의 진행 후 불순물을 제거하기 위한 추가적인 조작이 필요 없으며, 또한 pH 조정이 없을 경우 결정석출이 잘 되지 않는 단점을 보완하기 위하여 무기염기를 사용하여 pH를 6.50에서 7.00사이로 조정 함으로서 고순도의 결정성 이미페넴을 최고의 수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
넷째, 비양성자성(aprotic) 용매 및 양성자성(protic) 용매를 혼합 사용 함으로서 출발물질 및 생성물의 용해도 증가에 기여할 뿐만 아니라 향후 수소화 반응 진행시 생성될 수 있는 불순물의 제거효과에도 유용한 역할을 한다.
다섯째, 물에 대한 용해도가 좋지 않은 이미페넴의 정제에는 많은 용매를 필요로 하므로 역 삼투 방식에 의한 이미페넴 수용액의 농축으로 정제시 필요량의 용매를 대폭 줄임과 동시에 일정량의 불순물을 제거하여 더욱 순수한 이미페넴의 결정을 수득할 수 있다. 또한 무기염기의 첨가에 의해 용해도를 증가 시킴으로써 생산성의 증가 및 생성물의 안정성에 기여할 수 있다.
이상 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 이미페넴의 제조 및 정제 방법은 종래의 방법에 비해 보다 진일보한 기술로서, 제조과정이 간편하고 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 면에서 효과를 거둘 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 피엔비 티에나마이신을 염기 존재 하에 화학식 2의 벤질 포름이미데이트 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 피엔비 이미페넴을 제조하는 단계 1;
    제조된 피엔비 이미페넴을 분리함 없이 팔라듐 촉매 하에 수소화 반응시키고 용액의 pH를 6.50 내지 7.00으로 조정하여 화학식 4의 결정성 이미페넴을 수득하는 단계 2; 및
    상기 수득된 결정성 이미페넴을 물에 용해 후 역삼투(reverse osmosis) 방식에 의해 농축 및 결정화하는 정제 단계를 포함하는, 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112006069162217-pat00007
    [화학식 2]
    Figure 112006069162217-pat00008
    [화학식 3]
    Figure 112006069162217-pat00009
    [화학식 4]
    Figure 112006069162217-pat00010
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 1 및 단계 2가 특별한 분리 조작 없이 일련의 반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 1에서 사용되는 용매는 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 및 벤젠 중에서 선택되는 비양성자성(aprotic) 용매와 메탄올, 에탄올, 노말-프로판올, 노말-부탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중에서 선택되는 양성자성(protic) 용매를 단독 또는 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 정제된 결정성 이미페넴의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐하이드록시드(NaOH), 포타슘카보네이트(K2CO3), 포타슘바이카보네이트(KHCO3), 포타슘하이드록시드(KOH) 및 리튬하이드록시드(LiOH) 중에서 선택되는 무기염기로 pH를 조정하는 것을 특징으로 하는 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 결정성 이미페넴의 정제 단계에서 이미페넴 수용액을 역 삼투(reverse osmosis) 방식으로 농축 후 수용성 용매에 의해 결정화하는 것을 특징으로 하는 정제된 결정성 이미페넴의 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 정제 단계에서 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 소듐하이드록시드(NaOH), 포타슘카보네이트(K2CO3), 포타슘바이카보네이트(KHCO3), 포타슘하이드록시드(KOH) 및 리튬하이드록시드(LiOH) 중에서 선택되는 무기염기로 pH를 조정하는 것을 특징으로 하는 정제된 결정성 이미페넴의 제조 방법.
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