MX2008000465A

MX2008000465A - Sales metalicas de 2'-(1h-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxalde hido.

Info

Publication number: MX2008000465A
Application number: MX2008000465A
Authority: MX
Inventors: Gottfried Sedelmeier; Dominique Grimler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2008-03-11
Also published as: DE602006021187D1; CA2614718A1; RU2008104526A; ZA200711023B; TW200745065A; GT200600303A; ATE504577T1; RU2435761C2; IL188190A0; ECSP088090A; BRPI0613129A2; AU2006268906B2; KR20080030609A; MA29633B1; JP2009500434A; PT1912956E; US20080234490A1; MY143947A; PE20070248A1; TNSN08005A1

Abstract

La invencion se refiere a un metodo o proceso para la fabricacion de agentes reductores de la presion sanguinea, tales como valsartan, a intermediarios novedosos, asi como a los pasos del proceso en esta sintesis. El metodo o proceso conduce, por medio del intermediario novedoso, a las sales de la Formula IA (ver formula (IA): o un tautomero de las mismas, en donde [Kat]n+ es un cation, y n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.

Description

SALES METÁLICAS DE 2'-M H-TETRAZOL-5-IL.-1.1 '-BIFENIL-4- CARBOXALDEHIDO Campo de la Invención La invención se refiere a un método o proceso para la fabricación de agentes reductores de la presión sanguínea, tales como valsartan, a intermediarios novedosos, así como a los pasos del proceso en esta síntesis. Antecedentes de la Invención La enzima convertidora de angiotensina (ACE) cataliza la hidrólisis del decapéptido Angiotensina I hasta el octapéptido Angiotensina II. Éste último contribuye a un número de mecanismos fisiológicos que conducen a la elevación de la presión sanguínea. Muchos de estos mecanismos se inician mediante el enlace de la Angiotensina II con el receptor de Angiotensina ATX Se conoce un número de inhibidores del enlace de la Angiotensina II con este receptor - por ejemplo valsartan, losartan, irbesartan, candesartan, cilexetil, tasosartan, telmisartan, eprosartan, zolasartan, y saprisartan. Mediante el bloqueo del enlace, y por lo tanto de la activación del receptor ATX estos compuestos activos son capaces de reducir la presión sanguínea. Por consiguiente, estos y otros compuestos comparables son comúnmente referidos como antagonistas del receptor de angiotensina II, o más recientemente como bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs). Con la excepción de telmisartan, eprosartan y saprisartan, los compuestos mencionados comparten una característica estructural común en la forma de un farmacóforo de la siguiente fórmula parcial A: en donde la línea ondulada indica el lugar de enlace con el resto de la molécula (que también puede estar presente en una forma tautomérica, ya sea en equilibrio o totalmente, con el hidrógeno en el anillo de tetrazolilo en la posición 1 en lugar de la posición 2 de ese anillo; también es cierto lo mismo para cualquier compuesto mencionado más adelante, en donde sea posible este tauromerismo, y por consiguiente, no se mencionará de una manera específica en cualquier caso). La Solicitud PCT Número 05/014602 A1 describe un proceso para la fabricación de intermediarios útiles en la síntesis de esta fracción común, y los compuestos farmacéuticamente activos finales, tales como los bloqueadores del receptor de angiotensina mencionados anteriormente, por ejemplo valsartan. Aquí se describe la síntesis de un aldehido de la Fórmula I: el cual además se hace reaccionar con diferentes sustancias farmacéuticamente activas, tales como los bloqueadores del receptor de angiotensina, por ejemplo valsartan, directamente o por medio de uno o más pasos de reacción adicionales e intermediarios. En una reacción descrita en la Publicación Internacional Número WO 2005/014602, se utiliza el producto crudo de la Fórmula I que se puede obtener después de la oxidación del precursor de hidroxi-metilo hasta el aldehido de la Fórmula I en una aminación reductiva subsecuente, por ejemplo con L-valina. Cuando se produce el aldehido de la Fórmula I, y se utiliza en el siguiente paso de reacción, en el caso de la producción a escala industrial, esto comprende una cantidad significativa de agua, es decir, hasta ahora se ha considerado como conveniente utilizar este aldehido en una forma "húmeda". Un problema que va a ser resuelto por la presente invención es encontrar un proceso todavía mejorado y/o intermediarios que permitan tener un proceso mejorado de fabricación de los bloqueadores del receptor de angiotensina, en especial valsartan, que sea especialmente útil para los procesos de fabricación a una escala industrial. Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado de una manera sorprendente, que el proceso se puede conducir todavía de una manera más conveniente mediante la utilización de sales del aldehido de la Fórmula I, que permiten de una forma mucho más conveniente utilizar el aldehido en la forma seca. Esto permite tener una mejor producción a gran escala industrial, e inclusive un mejor manejo en su proceso de fabricación. El uso de sales del compuesto de la Fórmula I hace posible fabricar productos farmacéuticos que comprendan un farmacóforo de la Fórmula A mostrado anteriormente, mediante un proceso de acuerdo con la invención, el cual comprende la fabricación de un intermediario de la Fórmula I como un anión con un catión, y por lo tanto, en la forma de una sal, en especial de la Fórmula IA mostrada más adelante.

Estas sales son muy estables, se pueden secar de una manera muy conveniente, y su uso en forma seca en el siguiente paso permite tener un proceso muy bien definido, que conduce a cantidades muy bajas de impurezas, tales como materiales de partida en los intermediarios subsecuentes, y facilitando de esta manera el uso de estos intermediarios subsecuentes en la síntesis de los productos finales. Las sales de un aldehido de la Fórmula I se pueden secar, manejar, almacenar, transportar, procesar, y/o hacer reaccionar en grandes cantidades. Permiten tener reacciones subsecuentes, por ejemplo mediante aminación reductiva como se describe anteriormente y más adelante, un mejor rendimiento y/o calidad del producto consecutivo que se puede obtener, facilitando de esta manera un diseño de proceso económico y (debido a que se requieren menos subproductos y por lo tanto menos desperdicio y energía (por ejemplo, para el procesamiento) ecológicamente mejorado. Por consiguiente, contribuyen a tener un proceso seguro y conveniente. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a un proceso o método para la fabricación de una sal de un aldehido de la Fórmula IA: o un tautómero del mismo, en donde [Kat]n+ es un catión, y n es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de preferencia 1, 2, ó 3, el cual comprende formar y aislar esta sal a partir de una solución que comprende un compuesto de la Fórmula I como se muestra anteriormente, y un material que proporciona el catión. [Kat]p+ es de preferencia un catión seleccionado a partir de cuando menos uno de los cationes de metales alcalinos, tales como litio, sodio, potasio, rubidio, o cesio (n = 1), los cationes de metales alcalinotérreos, tales como magnesio, calcio, estroncio, o bario (n = 2), los cationes de aluminio, los cationes de indio, y los cationes de galio; un catión a partir de otros metales de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como blcationes de molibdeno, tunsgteno, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, y cationes de amonio insustituido o sustituido, por ejemplo el ion de amonio, los cationes de amonio sustituido, tales como los cationes de amonio mono-, di-, tri-, ó de preferencia tetrasustituidos, en donde los sustituyentes son de preferencia fracciones orgánicas enlazadas por medio de un átomo de carbono, y, por ejemplo, se pueden seleccionar a partir de alquilo, tal como alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilo, tal como arilo mono-, bi-, ó tri-cíclico con 6 a 20 átomos del anillo, aril-alquilo, en donde arilo y alquilo de preferencia son como recién se definieron, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, en donde cicloalquilo y alquilo son de preferencia como recién se definieron, heterociclilo, en donde el heterociclilo de preferencia es un anillo mono-, bi-, ó tri-cíclico insaturado, parcialmente saturado, o completamente saturado que tiene de 3 a 20 átomos del anillo, y cuando menos 1, y de preferencia hasta 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, o de preferencia oxígeno o azufre; heterociclil-alquilo, en donde heterociclilo y alquilo son de preferencia como recién se definieron, o el nitrógeno de amonio puede ser parte de un anillo, por ejemplo como parte de un heterociclo, por ejemplo un anillo mono-, bi-, ó tri-cíclico insaturado, parcialmente saturado, o completamente saturado que tiene de 3 a 20 átomos del anillo, en donde cuando menos 1, y de preferencia hasta 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, con la condición de que cuando menos esté presente un nitrógeno del anillo. Un material que proporciona cationes puede ser cualquier tipo de sal o una resina intercambiadora de cationes; como una sal, se prefiere una sal básica de un metal (en especial una que forme un catión [Kat]n+ como se describe como preferido anteriormente), o un catión de amonio insustituido o sustituido (en especial como se describe para el catión [Kat]n+ como preferido anteriormente), b2 en especial una sal de adición de ácido de un ácido orgánico o inorgánico débil, por ejemplo un ácido carbónico, un fosfato o en especial un carbonato, o más preferiblemente un hidróxido o una sal de alcoholato. Como el anión en una sal de alcoholato, se prefiere el anión de un alcohol aromático, alicíclico, aromático-alifático, alicíclico-alifático, o de preferencia alifático, cada uno de los cuales puede tener de preferencia hasta 20, más preferiblemente hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo el anión de un alcohol alquílico con hasta 20, de preferencia con hasta 7 átomos de carbono, más preferiblemente, por ejemplo, el anión de metanol o etanol. Un material que proporciona cationes también puede ser un metal que sea capaz de reaccionar con el protón de tetrazolilo, tal como litio, sodio o potasio, o un hidruro de metal, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de calcio, o hidruro de aluminio. Una solución que comprende un compuesto de la Fórmula I como se muestra anteriormente, y un material que proporciona cationes, comprende cuando menos un solvente, más preferiblemente un solvente orgánico. La formación de la sal de la Fórmula IA de preferencia tiene lugar mediante la disolución de un compuesto de la Fórmula I y un material formador de cationes en uno o más solventes o diluyentes que los disuelvan, puede tener lugar a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, al vacío, por ejemplo para concentrar la solución mediante la remoción del solvente, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Durante la disolución, en adición a una disociación del catión y el anión, un material formador de cationes puede cambiar parcial o completamente - por ejemplo, en una solución acuosa, la adición de un alcoholato de un catión puede dar como resultado la formación del alcohol y los aniones de hidroxilo. De preferencia, el solvente se selecciona de tal manera que no tenga lugar ninguna de estas reacciones. Los solventes que se pueden seleccionar incluyen los mencionados de una manera específica (por ejemplo, en los Ejemplos), o, por ejemplo, agua, o de preferencia solventes orgánicos, por ejemplo esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo; éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como tolueno o xileno; nitrilos, tales como acetonitriio; hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, ó cloroformo; amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetilacetamida; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano; o de preferencia alcoholes, tales como metanol, etanol, ó 1- ó 2-propanol, o mezclas de dos o más de estos solventes. Estos solventes o mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento. La reacción y la formación de la sal puede tener lugar directamente en la solución, dando como resultado, por ejemplo, la precipitación de una sal de la Fórmula IA, y/o puede tener lugar durante el aislamiento, por ejemplo durante la evaporación o similar, o ambos (por ejemplo, durante la concentración hasta un volumen más pequeño). El aislamiento de una sal de la Fórmula se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, y puede seguir los procedimientos y pasos acostumbrados, por ejemplo seleccionados a partir del grupo que comprende, pero no se limita a, distribución (por ejemplo, extracción), neutralización, cristalización, recristalización, digestión, cromatografía, evaporación, secado, filtración, lavado, centrifugación, y similares. Se prefieren más la evaporación parcial o completa de uno o más solventes presentes, la adición de menos solventes polares a una mezcla con más solventes polares (por ejemplo, la adición de un éter, tal como dietil-éter ó terbutil-metil-éter, a un alcohol, tal como metanol o etanol), y/o cristalización (con o sin la adición de cristales de siembra). También es posible combinar dos o más pasos de aislamiento, por ejemplo con el objeto de obtener una sal más pura de la Fórmula IA. Por ejemplo, un primer paso de aislamiento puede ser seguido por recristalización a partir de un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como isopropanol. La invención también se refiere a una sal de la Fórmula IA como se da anteriormente como tal, o un tautómero de la misma. La sal de un compuesto de la Fórmula I, en la Fórmula IA, está principalmente representada para exhibir su estequiometría y no pretende representar la estructura con detalle. Por consiguiente, la Fórmula IA no excluye la posibilidad de que estén presentes diferentes formas tuatoméricas de un compuesto de la fórmula (ya sea en equilibrio o solas), tales como una forma con la Fórmula IA* Una sal de la Fórmula IA puede incluir además cantidades de traza de las impurezas acostumbradas, y en adición ciertas cantidades de un solvente (de preferencia diferente de agua) (enlazado como solvato y/o en otra forma) del compuesto libre de la Fórmula I, y/o del material proporcionador de cationes que pueda estar presente, por ejemplo hasta el 20 por ciento, de preferencia hasta el 5 por ciento. De una manera más preferible, la sal de la Fórmula IA se aisla en una forma sustancialmente pura. La invención también se refiere al uso de una sal de la Fórmula IA en el proceso para la fabricación de un producto farmacéutico, en especial un bloqueador del receptor de angiotensina, más especialmente valsartan, así como a un proceso o método correspondiente. Los pasos de reacción correspondientes se pueden derivar a partir de la descripción general, o a partir de los ejemplos de la Publicación Internacional Número WO 2005/014602, que, en este aspecto, en especial con respecto a la fabricación de valsartan (ya sea en los ejemplos o en la descripción general) se incorpora como referencia a la presente. Por ejemplo, en la producción de valsartan, o una sal del mismo, a) se puede hacer reaccionar una sal de la Fórmula IA con un derivado de valina de la Fórmula IV: o una sal del mismo, en donde Rzi es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, bajo condiciones de aminación reductiva; b) seguido por la acilación de un compuesto resultante de la Fórmula (V): en donde RZÍ es como se define para un compuesto de la Fórmula IV, o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula (VI) en donde Rz2 es un grupo activador; y remover cualquiera de los grupos protectores presentes; mediante lo cual se obtiene un compuesto de la Fórmula Vil: (valsartan = ácido (S)-3-metil-2-(pentanoil-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino)-butírico) y/o un tautómero del mismo, o una sal del mismo (por ejemplo, una sal de metal alcalinotérreo, tal como la sal de magnesio o calcio, ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/0101652, la cual se incorpora a la presente como referencia, en especial con respecto a la formación de sal, y las sales de valsartan); y si se desea, convertir un compuesto libre de la Fórmula Vil en una sal del mismo, o una sal en el compuesto libre o en una sal diferente del mismo. La aminación reductiva de acuerdo con a) se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un borohidruro o hidrógeno o un donador de hidrógeno, ambos en la presencia de un catalizador de hidrogenación, o un seleniuro o silano adecuado.

La aminación reductiva tiene lugar en dos pasos por medio de la aldimina correspondiente (Schiff Base) y su reducción subsecuente, y es posible formar primero la aldimina, aislarla, y luego reducirla hasta un compuesto de la Fórmula V, o una sal del mismo, o llevar a cabo tanto la formación de aldimina como la reducción sin aislamiento de la aldimina. Las condiciones y los materiales adecuados, por ejemplo los agentes reductores, tales como los mencionados anteriormente, las condiciones de reacción correspondientes, tales como los solventes, y las temperaturas apropiadas, así como los grupos protectores Rzi adecuados, de preferencia son como se describen en la Publicación Internacional Número WO 05/014602, la cual, en este aspecto, se incorpora a la presente como referencia. La acilación de acuerdo con b) de preferencia tiene lugar en la presencia de una base adecuada. Las condiciones y materiales adecuados, por ejemplo las bases adecuadas, las condiciones de reacción adecuadas, tales como los solventes, y las temperaturas apropiadas, así como los grupos activadores Rz2 adecuados, de preferencia son como se describen en la Publicación Internacional Número WO 05/014602, la cual, en especial en este aspecto, se incorpora a la presente como referencia. La remoción de a) los grupos protectores puede tener lugar bajo condiciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, la remoción puede tener lugar como se describe en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides", Volumen 3 (editores: E.

Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lechmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores, es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Se pueden seleccionar diferentes grupos protectores, de tal manera que se puedan remover selectivamente en diferentes pasos, mientras que otros grupos protectores permanezcan intactos. Las alternativas correspondientes pueden ser seleccionadas fácilmente por la persona experta en la materia, a partir de las que se dan en los trabajos de referencia convencionales mencionados anteriormente, y la descripción o en especial como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/014602, la cual se incorpora a la presente, en especial con respecto a la remoción de los grupos protectores (especialmente Rz,), por referencia. Un grupo activador Rz2, por ejemplo, puede ser un grupo activador que se utilice en el campo de la química de péptidos, tal como halógeno, por ejemplo cloro, flúor o bromo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo tiometilo, tioetilo, o tioterbutilo; tiopiridilo, tal como 2-tiopiridilo; imidazolilo, tal como 1-imidazolilo; benzotiazolil-oxilo, tal como benzotiazolil-2-oxilo; benzotriazolil-oxilo, tal como benzotriazolil-1 -oxilo; alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como butiroiloxilo ó pivaloiloxilo; o 2,5-dioxo-pirrolidinil-1 -oxilo; la activación también puede tener lugar in situ utilizando reactivos de activación acostumbrados en la presencia de un ácido libre correspondiente al compuesto de la Fórmula VI. En una modalidad preferida, una reacción de acuerdo con la invención, ya sea que conduzca a una sal de la Fórmula IA ó bien a un producto farmacéutico, en adición comprende un paso de reacción que conduce a un compuesto de la Fórmula I, el cual entonces se puede aislar en la forma cruda y/o se puede hacer reaccionar directamente de conformidad con la invención, formando y aislando una sal de la Fórmula IA. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto de la Fórmula I b3 mediante la oxidación de un compuesto de hidroxi-metilo de la Fórmula II: o una sal del mismo, hasta un compuesto de la Fórmula I que entonces, en el mismo recipiente de reacción o después del aislamiento del material crudo, se puede hacer reaccionar de acuerdo con la presente invención para obtener una sal de la Fórmula IA. La oxidación tiene lugar en la presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo un hipoclorito de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio), un "TEMPO", o un análogo, o un agente oxidante seleccionado a partir del grupo que consiste en HNO2, HNO3, ó anhídridos de los mismos, y peroxidisulfatos, en solventes apropiados y a temperaturas apropiadas, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/014602. Una sal de un compuesto de la Fórmula II puede ser una sal del anión correspondiente con un catión de metal [Kat]n+ como se describe para una sal de la Fórmula IA. Esta sal de un compuesto de la Fórmula II también forma una modalidad de la presente invención. Se puede fabricar de una manera análoga a una sal de un compuesto de la Fórmula IA mediante métodos tales como los descritos anteriormente o más adelante.

Un compuesto de la Fórmula II se puede obtener de preferencia b4 mediante la reacción de un cianuro de la Fórmula con una azida de la fórmula (R?)(R2)-M-N3, en donde Ri y R2 representan, independientemente uno del otro, un residuo orgánico, en especial alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, u octilo normal; alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciciohexilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo ó 2-fenetilo; fenil-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como cinamilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilmetilo ó ciclohexil-metilo; o fenil-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono; y M es boro o aluminio. Esta cicloadición de [2 + 3] produce un compuesto de la Fórmula II, o una sal del mismo, la cual también se puede formar a partir del compuesto libre mediante métodos análogos a los descritos para la formación de una sal de la Fórmula IA. Los significados preferidos para R,, R , y M, así como las condiciones de reacción preferidas, tales como las proporciones molares, los solventes, y las temperaturas de reacción, se pueden derivar a partir de la Publicación Internacional Número WO 05/014602, que de preferencia, en este aspecto, se incorpora a la presente como referencia. De preferencia, la formación del anillo de tetrazol para obtener un compuesto de la Fórmula II, o una sal del mismo, y la oxidación hasta un compuesto de la Fórmula I, tienen lugar en secuencia en un recipiente de reacción. Todos los pasos de reacción, con la excepción de aquéllos para la fabricación de una sal de la Fórmula IA, así como las condiciones de reacción preferidas para estos pasos de reacción, también se pueden derivar a partir de la descripción general o de los ejemplos de la Publicación Internacional Número WO 2005/014602, que de preferencia, en este aspecto, se incorpora a la presente como referencia. Cuando se utiliza el término "inferior" para la descripción de las fracciones, por ejemplo "alquilo inferior", pretende significar que la fracción correspondiente de preferencia tiene hasta 7, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Alquilo, tal como alquilo inferior, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado una o más veces. La invención se refiere de preferencia a las modalidades definidas por las reivindicaciones adjuntas más adelante, las cuales, por consiguiente, se incorporan a la presente descripción como referencia. En las reivindicaciones, las expresiones o pasos de reacción más generales pueden ser reemplazados, individualmente, en grupos de dos o más, o todos en cada reivindicación, por las expresiones o pasos de reacción más específicos (por ejemplo, preferidos) descritos en la descripción o en las sub-reivindicaciones, produciendo de esta manera la modalidad más preferida de las modalidades respectivas de la invención. Los siguientes Ejemplos, aunque por sí mismos también proporcionan modalidades preferidas de las sales y los métodos o procesos de fabricación de acuerdo con la invención, sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.

Eiemplo 1: Sal potásica de 2'-M H-tetrazol-5-il.-1.1 '-bifenil-4-carboxaldehído y su fabricación 2.50 gramos de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-carboxaldehído ("bifenil-tetrazol-aldehído", posteriormente en la presente), se disuelven en 25 mililitros de metanol a temperatura ambiente. Se agregan 1.12 gramos de hidróxido de potasio a la solución durante un período de 30 minutos (min) a temperatura ambiente con agitación. Después de 30 minutos de agitación a 20-22°C, la solución se evapora, y el sólido grisáceo se seca al vacío a 40°C, para dar la sal del título. RMN: 1H (d6-DMSO) de acuerdo con la estructura. Punto de fusión: mayor de 235°C.

Eiemplo 2: Sal sódica de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1.1 '-bifenil- 4-carboxaldehído y su fabricación 10 gramos (40 milimoles) de "bifenil-tetrazol-aldehído" se disuelven en 50 mililitros de metanol a temperatura ambiente. Se agregan 1.6 gramos (40 milimoles) de hidróxido de sodio a la solución durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente y con agitación. Después de 30 minutos de agitación a 20-22°C, la solución se evapora, y el sólido se seca al vacío a 40°C. Este sólido blanco se recupera entonces y se cristaliza a partir de isopropanol. La suspensión se enfría a 0°C, y se deja reposar a esta temperatura durante 24 horas. Después de la filtración, se lava la torta del filtro con isopropanol frío, y se seca al vacío a 40°C para dar la sal del título. RMN: 1H (de-DMSO) de acuerdo con la estructura. Punto de fusión: degradación hasta 165°C.

Eiemplo 3: Sal sódica de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1.1 '-bifenil- 4-carboxaldehído y su fabricación a partir de metilato de sodio al 30 por ciento en metanol. 20 gramos (80 milimoles) de "bifenil-tetrazol-aldehído" se disuelven en 25 mililitros de metanol a temperatura ambiente. Se agregan 14.4 gramos de metilato de sodio (80 milimoles) a la solución durante un período de 30 minutos y a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación a 20-22°C, la solución se calienta a 45°C. Se agregan 160 mililitros de terbutil- metil-éter (TBME) durante un período de 30 minutos a la solución de la sal de tetrazolil-bifenil-aldehído. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de 12 horas de agitación a 20-22°C, la suspensión se diluye con 50 mililitros de terbutil-metil-éter, se enfría a 0°C, y se deja agitándose a esta temperatura durante 4 horas. Después de la filtración, se lava la torta del filtro con terbutil-metil-éter frío, y se seca al vacío a 40°C, para dar ia sal del título. Las propiedades de la sal corresponden a las que se dan en el Ejemplo 2.

Eiemplo 4: Sal de litio del 2'-M H-tetrazol-5-il)-1.1 '-bifenil- 4-carboxaldehído y su fabricación 5.0 gramos (20 milimoles) de "bifenil-tetrazol-aldehído" se disuelven en 25 mililitros de metanol a temperatura ambiente. Se agregan 0.48 gramos (20 milimoles) de hidróxido de litio a la solución durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a 20-22°C, la solución se evapora, y el sólido se seca al vacío a 40°C. Este sólido blanco se recristaliza a partir de isopropanol. La suspensión se enfría a 0°C, y se deja reposar a esta temperatura durante 24 horas. Después de la filtración, se lava la torta del filtro con isopropanol frío, y se seca al vacío a 40°C, para dar la sal del título. RMN: 1H (d6-DMSO) de acuerdo con la estructura. Punto de fusión: mayor de 235°C.

Ejemplo 5: Sal sódica de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil- 4-carboxaldehído v su fabricación en metanol con metilato de sodio (escala mediana). 75 gramos (300 milimoles) del "bifenil-tetrazol-aldehído" se disuelven en 75 mililitros de metanol a temperatura ambiente. Se agregan 54.02 gramos de metilato de sodio al 30 por ciento (300 milimoles) a la solución con agitación durante un período de 30 minutos y a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación a 20-22°C, la solución se calienta a 45°C. Se agregan 500 mililitros de terbutil-metil-éter durante 30 minutos a la solución de la sal de tetrazolil-bifenil-aldehído. Luego la solución se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de 12 horas de agitación a 20-22°C, la suspensión se filtra. Después de la filtración, se lava la torta del filtro con terbutil-metil-éter frío, y se seca al vacío a 40°C, para dar 86.15 gramos de un polvo grisáceo. Para algunas de las sales anteriormente mencionadas, se llevan a cabo mediciones de calorimetría de exploración diferencial (DSC), que muestran la alta estabilidad de las sales de la Fórmula IA.

Claims

REIVI NDICACIONES

1 . Un proceso o método para la fabricación de una sal de un aldeh ido de la Fórmula IA: o un tautómero del mismo, en donde [Kat]n+ es un catión , y n es 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, el cual comprende formar y aislar esta sal a partir de una solución que comprende un compuesto de la Fórmula I : y un material que proporciona cationes.

2. El proceso o método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde, en la Fórmula IA, [Kat]n+ es un catión seleccionado a partir del grupo que consiste en cuando menos uno de cationes de metales alcalinos con n = 1 , cationes de metales alcalinotérreos con n = 2, cationes de aluminio con n = 3, cationes de molibdeno, tunsgteno, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, y cationes de amonio insustituido o sustituido, por ejemplo el ion de amonio, los cationes de amonio sustituido, ten especial los cationes de amonio mono-, di-, tri-, ó de preferencia tetrasustituidos, en donde los sustituyentes son de preferencia fracciones orgánicas enlazadas por medio de un átomo de carbono, y, por ejemplo, se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste en alquilo, tal como alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilo, tal como arilo mono-, bi-, ó tri-cíclico con 6 a 20 átomos del anillo, aril-alquilo, en donde arilo y alquilo de preferencia son como recién se definieron, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, en donde cicloalquilo y alquilo son de preferencia como recién se definieron, heterociclilo, en donde el heterociclilo de preferencia es un anillo mono-, bi-, ó tri-cíclico insaturado, parcialmente saturado, o completamente saturado que tiene de 3 a 20 átomos del anillo, y cuando menos 1, por ejemplo hasta 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, o de preferencia oxígeno o azufre, y heterociclil-alquilo, en donde heterociclilo y alquilo son de preferencia como recién se definieron, o el nitrógeno de amonio puede ser parte de un anillo, por ejemplo como parte de un heterociclo, por ejemplo un anillo mono-, bi-, ó tri-cíclico insaturado, parcialmente saturado, o completamente saturado que tiene de 3 a 20 átomos del anillo, en donde cuando menos 1, y de preferencia hasta 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, con la condición de que cuando menos esté presente un nitrógeno del anillo.

3. Un proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el material que proporciona cationes es una sal, un metal, un hidruro de metal, o una resina intercambiadora de cationes.

4. Un proceso o método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal es una sal básica de un metal o un catión de amonio insustituido o sustituido, de preferencia con un metal o catión como se describe para [Kat]n+ en la Fórmula IA de la reivindicación 2, en especial una sal de adición de ácido de un ácido orgánico o inorgánico débil, por ejemplo un ácido carbónico, un fosfato o en especial un carbonato, o más preferiblemente un hidróxido o una sal de alcoholato, en donde, como una sal de alcoholato, se prefiere el anión de un alcohol aromático, alicíclico, aromático-alifático, alicíclico-alifático, o de preferencia alifático, cada uno de los cuales puede tener de preferencia hasta 20, más preferiblemente hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo el anión de un alcohol alquílico con hasta 20, de preferencia con hasta 7 átomos de carbono, más preferiblemente, por ejemplo, el anión de metanol o etanol.

5. El proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formación de una sal de la Fórmula IA tiene lugar mediante la disolución de un compuesto de la Fórmula I: y un material formador de cationes, en especial el material formador de cationes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en uno o más solventes o diluyentes, y el aislamiento de una sal de la Fórmula IA, seguido en especial por distribución, neutralización, cristalización, recristalización, digestión, cromatografía, evaporación, secado, filtración, lavado, centrifugación, o una combinación de dos o más de estos métodos. 6. Una sal de la Fórmula IA: o un tautómero de la misma, en donde [Kat]n+ es un catión, y n es 1, 2, 3, 4, 5, ó

6.

7. Una sal de la Fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 6, en donde [Kat]n+ es un catión de metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, rubidio o cesio (n = 1), un catión de metal alcalinotérreo, tal como magnesio, calcio, estroncio o bario (n = 2), aluminio, indio, o galio; un catión de zinc o un catión de amonio insustituido o sustituido, en especial como se define en la reivindicación 2.

8. Una sal de la Fórmula IA, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, seleccionada a partir del grupo que consiste en las sales con los siguientes nombres: sal potásica de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-carboxaldehído, sal sódica de 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1 ,1 -bifenil-4-carboxaldehído, y sal de litio del 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-carboxaldehído.

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende además fabricar un compuesto de la Fórmula I como se da en la reivindicación 5, mediante la oxidación de un compuesto de hidroxi-metilo de la Fórmula II: (II) o una sal del mismo, hasta un compuesto de la Fórmula I que entonces, en el mismo recipiente de reacción o después del aislamiento del material crudo, se puede hacer reaccionar de acuerdo con la presente invención para obtener una sal de la Fórmula IA.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende además formar un compuesto de la Fórmula II como se da en la reivindicación 9, mediante la reacción de un cianuro de la Fórmula lll: con una azida de la fórmula (R?)(R2)-M-N3, en donde Ri y R2 representan, independientemente uno del otro, un residuo orgánico, en especial alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, u octilo normal; alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciciohexilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilo ó 2-fenetilo; fenil-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como cinamilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilmetilo ó ciclohexil-metilo; o fenil-alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono; y M es boro o aluminio.

11. Un proceso o método para la fabricación de un producto farmacéutico, el cual comprende el uso de una sal de la Fórmula IA como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 6 a (en especial) 8.

12. El proceso o método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el producto farmacéutico es un bloqueador del receptor de angiotensina, de preferencia valsartan.

13. El proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, el cual comprende el uso de una sal de la Fórmula IA obtenida de acuerdo con un método o proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, más preferiblemente obtenida de acuerdo con la reivindicación 9, y de una manera muy preferible de acuerdo con la reivindicación 10.

14. Un proceso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para la producción del valsartan de la Fórmula Vil: o una sal del mismo, el cual comprende: a) hacer reaccionar una sal de la Fórmula IA con un derivado de valina de la Fórmula IV: o una sal del m ismo , en donde R?t es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, bajo condiciones de aminación reductiva ; b) acilar un compuesto resultante de la Fórmula (V): en donde Rzi es como se define para un compuesto de la Fórmula IV, o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula V I : en donde Rz2 es un grupo activador; y remover cualquiera de los grupos protectores presentes.