KR20110015703A

KR20110015703A - 발사르탄의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110015703A
Application number: KR1020117002725A
Authority: KR
Inventors: 한스 히르트; 고트프리트 세델마이어; 크리스토프 크렐
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2011-02-16
Also published as: JP2010254709A; IL167426A; PL374862A1; RU2005112444A; ECSP105695A; ECSP055695A; RU2008133680A; SI1546122T1; CY1107878T1; PE20091387A1; US20060069268A1; NO20051970L; EP1546122B1; BR0314132A; TWI338003B; MY138618A; PE20050088A1; CN101153027A; NZ538927A; JP2006502178A

Abstract

본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB; 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 AT₁ 수용체 길항제로도 명명됨)인 발사르탄 및 그의 염의 제조 방법, 신규한 중간체 및 상기 방법의 단계에 관한 것이다.

Description

발사르탄의 제조 방법 {Process for the Manufacture of Valsartan}

본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB; 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 AT₁ 수용체 길항제로도 명명됨) 및 그의 염의 제조 방법, 신규한 중간체 및 상기 방법의 단계에 관한 것이다. ARB는, 예를 들어 고혈압, 및 관련 질환 및 증상의 치료에 사용될 수 있다.

ARB 군은 구조 특성이 상이한 화합물을 포함하며, 본질적으로는 비-펩티드성 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄 (valsartan; EP 443983 참조), 로사르탄 (losartan; EP 253310 참조), 칸데사르탄 (candesartan; 459136 참조), 에프로사르탄 (eprosartan; EP 403159 참조), 이르베사르탄 (irbesartan; EP 454511 참조), 올메사르탄 (olmesartan; EP 503785 참조) 및 타소사르탄 (tasosartan; EP 539086 참조), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.

이러한 ARB는 모두 하기 공통적인 구조 성분을 포함한다:

테트라졸 고리 형성 단계는 상기 화합물 제조에 있어 매우 중요한 단계이다. 상기 구조 특성을 갖는 ARB의 제조 방법은 상응하는 시아노 유도체로부터 출발하여 HN₃ 또는 그의 적합한 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 아자이드), 유기주석 아자이드 (예를 들어, 트리부틸주석 아자이드) 또는 실릴 아자이드와 반응시키는 상기 테트라졸 고리의 형성 단계를 포함한다. 테트라졸 고리계 형성시 아자이드의 사용은 규모 증대된 생성 과정 동안 반응을 안전한 방식으로 진행시키는 정교한 시스템을 필요로 한다. 따라서, 본 발명은 목적은 상응하는 ARB를 생성하는 마지막 단계에서 아자이드의 사용을 배제하는 다른 변형된 방법을 개발하는 것이다.

본 발명의 목적은 (1) 아자이드가 사용되는 방법 단계가 필요하지 않고, (2) 생성 수율이 높고, (3) 예를 들어, 본질적으로 유기 주석 화합물을 제거함으로써 환경 오염을 최소화하고, (4) 화학식 (I)의 화합물 제조에 이용되는 반응 절차에서 보다 적은 수의 반응 단계를 이용함으로써 경제적으로 유리하며, (5) 거울상 이성질체적으로 순수한 목적 생성물 및 결정화도(crystallisability)가 높은 생성물을 수득하는, 화학식 (I)의 화합물의 합성법을 제공하는 것이다. 또한, 반응 절차 중 초기 단계에서 테트라졸 고리계가 형성되기 때문에, (6) 최종 생성물(및 후기 생성물)이 미량의 주석 성분으로 오염될 위험이 크게 감소한다. 통상적으로, 테트라졸 고리는 상응하는 시아노 유도체를 유기주석 화합물, 예를 들어 트리부틸주석 아자이드와 반응시킴으로써 형성된다. 경제적인 이유 때문에, 중금속 주석, 특히 유기주석 화합물은 특별히 주의하면서 취급해야 한다. 또한, 본 발명의 또다른 목적은 (7) 보다 큰 규모로 수행될 수 있어, 따라서 상응하는 생성 과정에 이용될 수 있는 방법을 제공하는 것, 및 예를 들어 라세미화되어 임의의 거울상 이성질체로 분리되는 것을 방지하는 것이다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 본 발명에 따른 방법이 상기 목적을 만족시킴을 알게 되었다.

본 발명은

(a) 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염을 환원성 아미노화 조건하에 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계

<화학식 (IIa)>

(식 중, R₁은 수소 또는 테트라졸 보호기임)

<화학식 (IIb)>

(식 중, R₂는 수소 또는 카르복시 보호기를 나타냄),

(b) 생성된 화학식 (IIc)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (IId)의 화합물로 아실화시키는 단계

<화학식 (IIc)>

<화학식 (IId)>

(식 중, R₃은 활성화기임),

(c) R₁ 및(또는) R₂가 수소가 아닌 경우, 생성된 화학식 (IIe)의 화합물 또는 그의 염의 보호기(들)를 제거하는 단계

<화학식 (IIe)>

,

(d) 생성된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계, 및

바람직하다면, 생성된 화학식 (I)의 유리산을 그의 염으로 전환시키거나, 생성된 화학식 (I)의 화합물의 염을 화학식 (I)의 유리산으로 전환시키거나, 또는 생성된 화학식 (I)의 화합물의 염을 다른 염으로 전환시키는 단계

를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 (I)>

상기 기재된 반응 및 하기 변형법은, 예를 들어 적합한 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물의 부재, 또는 통상적으로는 존재하에 수행되고, 반응은 필요한 경우에 실온에서 냉각시키거나, 또는 예를 들어 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 비등점의 온도 범위, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 +200 ℃의 온도 범위로 가온하면서, 필요하다면 밀폐 용기 중에서 압력하에 불활성 기체 분위기 및(또는) 무수 조건하에 수행된다.

화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IIe)의 화합물 (여기서, R₁과 R₂ 중 어느 하나, 또는 둘 모두 수소임)은 비보호된 테트라졸 고리 및 비보호된 카르복시기가 산성이기 때문에 염기와의 염을 형성할 수 있고, 화학식 (IIb) 및 (IIc)의 화합물은 또한 산과의 염을 형성할 수도 있다.

상응하는 테트라졸 보호기(R₁)는 당업계에 공지되어 있는 보호기들로부터 선택된다. 특히, R₁은 tert-C₄-C₇-알킬, 예컨대 tert-부틸; 페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C₁-C₂-알킬, 예컨대 벤질 또는 벤즈히드릴 또는 트리틸 (여기서, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 예를 들어 tert-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, C₂-C₈-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸(CF₃)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨); 피콜리닐; 피페로닐; 쿠밀; 알릴; 신나모일; 플루오레닐; 실릴, 예컨대 트리-C₁-C₄-알킬-실릴 (예를 들어, 트리메틸-실릴, 트리에틸실릴 또는 tert-부틸-디메틸-실릴) 또는 디-C₁-C₄-알킬-페닐-실릴 (예를 들어, 디메틸-페닐-실릴); C₁-C₇-알킬-술포닐; 아릴술포닐, 예컨대 페닐술포닐 (여기서, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, C₂-C₈-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨); C₂-C₈-알카노일, 예컨대 아세틸 또는 발레로일; 에스테르화된 카르복시, 예컨대 C₁-C₇-알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시-, 에톡시- 또는 tert-부틸옥시-카르보닐); 및 알릴옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 보호기의 예로는 tert-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 2-페닐-2-프로필, 디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)메틸, 트리틸, (p-메톡시페닐)디페닐메틸, 디페닐(4-피리딜) 메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-테트라히드로피라닐, 알릴, 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴을 언급할 수 있다.

상응하는 카르복시 보호기 (R₂)는 당업계에 공지된 보호기들로부터 선택된다. 특히, R₂는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-C₄-C₇-알킬, 특히 tert-부틸; 페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C₁-C₂-알킬, 예컨대 벤질 또는 벤즈히드릴 (여기서, 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, C₂-C₈-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨); 피콜리닐; 피페로닐; 알릴; 신나밀; 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로피라닐; 메톡시에톡시-메틸 및 벤질옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 보호기의 예로는 벤질을 언급할 수 있다.

활성화기 R₃은, 예를 들어 펩티드 분야에 사용되고 있는 활성화기이며, 예를 들어 할로겐, 예컨대 염소, 불소 또는 브롬; C₁-C₇-알킬티오, 예컨대 메틸-티오, 에틸-티오 또는 tert-부틸-티오; 피리딜-티오, 예컨대 2-피리딜-티오; 이미다졸릴, 예컨대 1-이미다졸릴; 벤즈티아졸릴-옥시, 예컨대 벤즈티아졸릴-2-옥시; 벤조트리아졸-옥시, 예컨대 벤조트리아졸릴-1-옥시; C₂-C₈-알카노일-옥시, 예컨대 부티로일옥시 또는 피발로일옥시; 또는 2,5-디옥소-피롤리디닐-1-옥시가 있다.

상기 및 하기에 사용된 일반적으로 용어는 달리 정의되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:

C₁-C₇-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 상응하는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 잔기이다. C₁-C₄-알킬은 특히 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이 바람직하다.

C₁-C₇-알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸-옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 또는 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시 잔기이다. C₁-C₄-알콕시가 바람직하다. 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시가 특히 바람직하다.

C₂-C₈-알카노일-옥시 중 C₂-C₈-알카노일은 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C₂-C₅-알카노일이 바람직하다. 아세틸 또는 피발로일이 특히 바람직하다.

할로겐은 특히 염소, 불소 또는 브롬이고, 넓은 의미로 요오도를 포함한다. 염소가 바람직하다.

단계 (a):

반응 단계 (a)에서, 환원성 아미노화는 환원제의 존재하에 수행된다. 적합한 환원제는 보로히드라이드이며, 이는 착화된 형태, 또는 수소화 촉매의 존재하에 수소 또는 수소 공여자일 수 있다. 또한, 환원제는 셀레니드 또는 실란이 적합하다.

적합한 보로히드라이드 또는 착화된 보로히드라이드는, 예를 들어 알칼리 금속 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드; 알칼리 토금속 보로히드라이드, 예컨대 칼슘 보로히드라이드; 알칼리 금속 시아노보로히드라이드, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 리튬 시아노보로히드라이드; 알칼리 금속 트리-(C₁-C₇-알콕시)-보로히드라이드, 예컨대 나트륨 트리메톡시-에톡시-보로히드라이드; 테트라-C₁-C₇-알킬암모늄-(시아노)보로히드라이드, 예컨대 테트리부틸암모늄-보로히드라이드 또는 테트라부틸암모늄-시아노보로히드라이드이다.

수소 또는 수소 공여자를 사용하는 환원성 아미노화에 적합한 촉매로는, 예를 들어, 필요시 지지 물질, 예를 들어 탄소 또는 탄산칼슘에 적용될 수 있는 니켈, 예컨대 라니 니켈 및 귀금속 또는 이들의 유도체, 예를 들어 산화물, 예컨대 팔라듐 또는 백금 산화물이 포함된다. 수소 또는 수소 공여자를 사용하는 수소화는 바람직하게는 1 내지 약 100 atm의 압력 및 약 -80 ℃ 내지 약 200 ℃의 실온, 특히 실온 내지 약 100 ℃에서 수행될 수 있다.

바람직한 수소 공여자는, 예를 들어, 바람직하다면 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에, 2-프로판올, 바람직하다면 염기, 또는 가장 바람직하게는 포름산 또는 그의 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 그의 트리-C₁-C₇-알킬-암모늄 염, 예컨대 그의 나트륨 또는 칼륨 염을 포함하는 시스템이다. 추가의 수소 공여자는 에탄올, 2-메톡시에탄올, 벤질 알코올, 벤즈히드롤, 펜탄-2-올, 1,2-에탄디올, 2,3-부탄디올 또는 시클로헥산디올과 같은 다른 알코올, 히드라진, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 인단, 테트랄린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 히드로퀴논, 히포포스핀산 또는 이들의 적합한 염 (예를 들어, 그의 나트륨 염), 나트륨테트라히드로보레이트, 설탕, 아스코르브산, 리모넨, 또는 실란을 포함한다. 수소 공여자는 또한 용매로서, 특히 2-프로판올 또는 포름산이 사용될 수 있다.

적합한 셀렌은, 예를 들어 비치환되거나 치환된 셀레노페놀이다. 적합한 치환기는, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 니트로, 시아노, 히드록실, C₂-C₁₂-알카노일, C₁-C₁₂-알카노일옥시 및 카르복시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함한다. 상기 실란은 반응 매질에 완전하게 용해되며, 또한 유기 가용성 부산물을 생성할 수 있는 것이 바람직하다. 트리-C₁-C₇-알킬-실란, 특히 트리에틸실란 및 트리-이소프로필-실란이 특히 바람직하다. 시판되는 셀레니드가 바람직하다.

적합한 실란은, 예를 들어 C₁-C₁₂-알킬, 특히 C₁-C₇-알킬, 및 C₂-C₃₀-아실, 특히 C₁-C₈-아실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 삼치환된 실란이다. 시판되는 실란이 바람직하다.

환원성 아미노화는 바람직하게는 산성, 중성 또는 바람직하게는 염기성 조건하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 또한, 아민 염기로는, 예를 들어 트리-C₁-C₇-알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-부틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민; 피페리딘, 예컨대 N-메틸피페리딘; 또는 모르폴린, 예컨대 N-메틸-모르폴린이 사용될 수 있다. 바람직한 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이 있다. 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 트리-n-프로필아민이 특히 바람직하다.

환원성 아미노화는 적합한 불활성 용매 또는 물을 비롯한 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 불활성 용매는 통상적으로 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 상응하는 출발 물질과 반응하지 않는다. 알칼리 금속 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 보로히드라이드; 알칼리 토금속 보로히드라이드, 예컨대 칼슘 보로히드라이드; 및 알칼리 금속 시아노보로히드라이드, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 리튬 시아노보로히드라이드가 환원제로서 사용되는 경우, 예를 들어 극성 용매, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 2-메톡시에탄올) 또는 글림이 바람직하다. 알칼리 금속 트리-(C₁-C₇-알콕시)-보로히드라이드, 예컨대 나트륨 트리메톡시-에톡시-보로히드라이드; 테트라-C₁-C₇-알킬암모늄-(시아노)보로히드라이드, 예컨대 테트라부틸암모늄-보로히드라이드 또는 테트라부틸암모늄-시아노보로히드라이드가 환원제로서 사용되는 경우, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 톨루엔; 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 이소프로필아세테이트, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 tert-부틸메틸에테르가 바람직하다. 수소 또는 수소 공여자가 환원 시스템으로 사용되는 경우, 각각 수소화 촉매의 존재하에, 극성 용매가 바람직하다. 환원성 아미노화는 또한 예를 들어 유기 용매와 물의 단일상 (monophasic) 또는 2-상 (biphasic) 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 2-상 시스템에 테트라부틸암모늄할라이드, 예를 들어 브로마이드, 또는 벤질트리메틸암모늄 할라이드, 예를 들어 클로라이드와 같은 상 전이 촉매를 첨가할 수 있다.

R₁ 및 R₂가 모두 보호기를 나타내고, 화학식 (IIb)의 화합물이 유리 염기인 경우, 염기의 존재가 요구되지 않는다. 그러나, R₁이 수소이고 R₂가 보호기인 경우, 염기를 1 몰당량 이하로 첨가할 수 있다. 라세미화가 일어나지 않도록 하기 위해, 바람직하게는 등몰량 미만의 염기를 사용하여 반응을 수행한다. R₁ 및 R₂가 각각 수소인 경우, 반응이 온화한 조건하에, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃ 범위의 온도에서 1 당량 이상의 염기를 사용하여 수행되더라도 라세미화가 관찰되지 않는다.

마찬가지로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 제조에 중간체로서 사용될 수 있는 신규한 화학식 (IIa)의 화합물에 관한 것이다.

마찬가지로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 제조에 중간체로서 사용될 수 있는 신규한 화학식 (IIb)의 화합물에 관한 것이다.

화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IIb)의 화합물과 반응하여 중간체로 형성된 화학식 (IIc')의 이민 (쉬프 (Schiff) 염기)을 생성하며, 이는 특정 반응 조건하에서 단리될 수 있거나, 단리되지 않고 환원 반응에 참여할 수 있다.

<화학식 (IIc')>

I

환원성 아미노화는 물을 제거함으로써 이민을 형성한 후에 환원 단계를 거치는 2-단계 반응이다. 제거 반응은, 예를 들어 공비제거에 의해 물을 연속적으로 제거함으로써 이민 형성을 유도할 수 있는 것과 동등한 반응이다. 또한, 물 포착제는 흡수 또는 흡착과 같은 물리적 과정 또는 화학 반응에 의해 수행할 수 있는 유리된 물을 제거하거나 불활성화시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 물 포착제로는 유기산의 무수물, 알루미노실리케이트 (예컨대, 분자체), 다른 제올라이트, 미분된 실리카겔, 미분된 알루미나, 무기산의 무수물, 예를 들어 인산 무수물 (P₂0₅), 무기 황산염 (예컨대, 황산칼슘, 황산나트륨 및 황산마그네슘), 다른 무기 염 (예컨대, 염화칼슘)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.

단계 (a)가 우선 화학식 (IIc')의 화합물을 제조하여 단리하는 과정을 통해 수행되는 경우, 화학식 (IIa)의 화합물을 R₁ 및(또는) R₂가 수소라면 가능하게는 염기의 존재하에 화학식 (IIb)의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 화학식 (IIc')의 화합물을 상기 언급된 상응하는 환원제로 환원시킴으로써 화학식 (IIc')의 화합물을 상응하는 화학식 (IIc)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 (IIc')의 중간체 이민은, 예를 들어 용매의 제거법, 예컨대 증류법, 특히 물의 공비제거에 의해 단리될 수 있다.

다른 바람직한 방법에서, 환원성 아미노화는 화학식 (IIc')의 화합물을 단리하지 않고 수행된다.

가장 바람직하게는, 환원성 아미노화는 특히 R₁ 및 R₂가 수소인 경우에 유리된 물을 제거하지 않고, 염기, 예컨대 수산화나트륨, 용매, 예컨대 메탄올, 및 환원 시약, 예컨대 나트륨 보로히드로라이드를 사용하여 수행된다.

이민 구조 성분의 관점에서, 화학식 (IIc')의 화합물은 그의 상응하는 E 이성질체 및 상응하는 Z 이성질체 모두를 포함한다. E 이성질체가 바람직하다.

마찬가지로, 본 발명은 R₁이 수소 또는 테트라졸 보호기이고, R₂가 수소 또는 카르복시 보호기인 화학식 (IIc')의 화합물에 관한 것이다. 상응하는 화합물은 화학식 (I)의 화합물 제조에 중간체로서 사용될 수 있다. R₁과 R₂ 중 적어도 하나가 수소를 나타내거나, 또는 R₁과 R₂가 모두 수소를 나타내는 화학식 (IIc')의 화합물이 바람직하다.

화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 그 일부가 공지되어 있으며, 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태는

(i) 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 산의 존재하에 화학식 (IVb)의 화합물과 반응시키는 단계

<화학식 (IVa)>

(식 중, Hal은 할로겐임)

<화학식 (IVb)>

(식 중, R₆, R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, 또는 C₁-C₆-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내고, R₉는 C₁-C₆-알킬을 나타내거나, 또는 R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌을 형성하거나, 또는 R₆ 및 R₈이 함께 C₃-C₆-알킬렌을 형성함),

(ii) 생성된 화학식 (IVc)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 (IVd)의 화합물과 반응시키는 단계

<화학식 (IVc)>

<화학식 (IVd)>

(식 중, X는 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내고, R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 1,2-디메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸프로필렌을 형성함),

(iii) 바람직하게는 물의 존재하에 산으로 처리함으로써, 생성된 화학식 (IVe)의 화합물로부터 보호기를 순차적으로 또는 단일 단계로 제거하는 단계

<화학식 (IVe)>

,

(iv) 생성된 화학식 (IIa')의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계

를 포함하는, 화학식 (IIa')의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 (IIa')>

상기 기재된 변형법 반응 단계 (i) 내지 (iv)는, 예를 들어 적합한 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물의 부재, 또는 통상적으로는 존재하에 수행되고, 반응은 필요한 경우에 냉각하면서, 실온에서, 또는 가온하면서, 예를 들어 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 비등점의 온도 범위, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 +200 ℃의 온도 범위에서, 필요하다면 밀폐 용기 중에서, 압력하에, 불활성 기체 분위기 및(또는) 무수 조건하에 수행된다.

단계 (i)은, 예를 들어 0.0001 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.001 내지 0.04 당량의 브론스테드산 (Bronstedt acid), 예컨대 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 캄포르-10-술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, O,O'-디벤조일타르타르산 등의 존재하에 수행된다.

이 반응은 무수 산성 조건, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌; 에테르성 용매, 예컨대 ter-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 부틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 충분히 안정한 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 반응 온도는 15 ℃ 내지 반응 매질의 비등점의 범위, 바람직하게는 30 ℃ 내지 60 ℃의 범위이다.

단계 (ii)는, 예를 들어 통상적인 전이 금속 촉매, 예를 들어 통상적으로 사용되는 상응하는 백금 또는 팔라듐 촉매 팔라듐, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)를 사용함으로써 수행된다.

단계 (iii)은, 예를 들어 생성된 화학식 (IVe)의 화합물을 물, 또는 물과 적절한 유기 용매의 혼합물에 용해시킨 후에 승온에서 산으로 처리함으로써 수행된다. 생성물의 결정화는 유기 용매를 전부 또는 부분적으로 증류에 의해 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키거나, 이러한 과정을 조합함으로써 달성된다. 적절한 유기 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 부틸 에테르; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올; 이소프로필 아세테이트; 톨루엔; 크실렌; 아세트산 또는 포름산이다. 바람직한 용매는 메탄올 및 에탄올이다. 적합한 산은 브론스테드산, 예를 들어 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 벤조산, 아세트산, 포름산이다. 바람직한 산은 황산 및 염산이다. 사용되는 산의 양은 출발 물질에 대해 0.05 내지 6.0 당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 당량이다.

단리 단계 (iv)는 통상적인 단리 방법에 따라, 예를 들어 생성된 화학식 (IIa')의 화합물을 반응 혼합물로부터 결정화, 필요시 마무리 처리 후에 특히 추출, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행된다.

화학식 (IVd)의 화합물은 화학식 (IVd')의 화합물을 그리냐르(Grignard) 조건, 특히 무수 조건하에, 바람직하게는 1,2-디브로모-에탄과 같은 활성화제의 존재하에 마그네슘과 반응시킴으로써 화학식 (IVd'')의 화합물을 형성한 다음, Zn(X)₂로 처리함으로써 제조된다.

<화학식 (IVd')>

(식 중, X는 할로겐, 예를 들어 브로모임)

<화학식 (IVd'')>

(식 중, X는 할로겐, 특히 클로로임).

명세서 도입부에서 언급한 바와 같이, 대부분의 안지오텐신 II 수용체 길항제는 구조 특성으로 테트라졸 고리를 포함한다. 상기 화합물의 제조에 대한 방법 절차에서는 테트라졸 고리에 대한 보호기를 사용할 필요가 있다.

예를 들어, 테트라졸 고리를 유기금속 시약에 대해 보호하기 위해 트리페닐메틸기가 사용된다. 트리페닐메틸기는 이후에 산성 조건하에서 절단된다. 트리페닐메틸기는 분자량이 높기 때문에 불리한 것으로 간주된다. 임의로 추가 전환시키기 전에 금속화를 가능하게 하기 위해 2-페닐-2-프로필 테트라졸 보호기가 사용된다. 이 보호기를 제거하기 위해 부식성이며 독성인 시약, 예컨대 붕소 트리플루오라이드 에테르에이트, 또는 전이 금속 촉매된 탈보호 단계가 필요하지만, 이는 불리한 것으로 간주된다.

2-메틸-2-프로필기를 사용함으로써 테트라졸 고리를 유기금속 시약에 대해 보호하는 것이 또다른 방법이다. 이를 제거하기 위해, 상기 기는 화합물 또는 생성물의 민감성 관능기와 혼용될 수 없는 엄격한 산성 조건을 필요로 한다.

별법으로, 2-시아노에틸 테트라졸 보호기가 사용된다. 이 보호기는 대부분의 유기금속 시약에 대한 안정성이 낮고, 탈보호 반응 동안 독성이 강한 부산물을 형성하기 때문에 불리한 것으로 간주된다.

또한, 테트라졸 고리는 (페닐메틸)옥시메틸기를 통해 보호될 수 있다. 그러나, 형성된 두 가지 이성질체 중 하나의 유형은 낮은 온도에서도 유기금속 시약에 대해 안정하지 못하다.

본 발명의 목적은 (1) 상기 기재된 바와 같은 불리한 점을 갖지 않고, (2) 높은 수율로 용이하게 도입되고, (3) 중량이 작고, (4) 유기금속 시약, 예컨대 아릴 아연 및 아릴 마그네슘 화합물의 존재하에 안정하며, (5) 민감성 관능기, 예컨대 포르밀기와 혼용될 수 있는 산성 조건 하에서 높은 수율로 용이하게 제거되는 보호기를 이용함으로써, 화학식 (IIa')의 화합물 또는 그의 염을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 바로 위에 기재된 방법이 상기 목적을 만족시킴을 알게 되었다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (IVc)의 화합물이 화학식 (IVd)의 화합물과의 커플링에 사용될 수 있다고 예상하지 못했을 것인데, 이는 화학식 (IVd)의 화합물의 테트라졸 고리의 상응하는 보호기가 이와 같은 금속 유기 커플링 반응에서 안정한 것으로 생각되지 않았기 때문이다. 당업자는 화학식 (IVd)의 테트라졸의 상응하는 보호기가 분할되어 제거될 것으로 예상할 것이다. 또한, 당업자는 화학식 (IVe)의 테트라졸의 상응하는 보호기가 상기 기재된 온화한 조건하에서 용이하게 분할되어 제거될 것으로 예상할 것이다.

따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 신규한 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVd'), (IVd'') 및 (IVe)의 화합물, 특히 화학식 (IVe)의 화합물이다.

본 발명의 상기 측면의 바람직한 실시양태는 R₅ 및 R'₅가 서로 독립적으로 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 1,2-디메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸프로필렌을 형성하거나, 또는 R₆, R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소, 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내고, R₉가 C₁-C₇-알킬을 나타내거나, 또는 R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 R₆ 및 R₈이 함께 C₃-C₆-알킬렌을 형성하는, 화학식 (IVe)의 화합물에 관한 것이다.

<화학식 (IVe)>

화학식 (IVe)의 바람직한 화합물은 R₅ 및 R'₅가 서로 독립적으로 C₁-C₄-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 1,2-디메틸에틸렌 또는 2,2-디메틸프로필렌을 형성하거나, 또는 R₆, R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소, 또는 C₁-C₄-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내고, R₉가 C₁-C₄-알킬을 나타내고, R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌을 형성하는 화합물이다.

화학식 (IVe)의 보다 바람직한 화합물은 R₅ 및 R'₅가 서로 독립적으로 C₁-C₃-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내거나, R₆, R₇ 및 R₈이 수소를 나타내고, R₉가 C₁-C₄-알킬을 나타내는 화합물이다.

화학식 (IVe)의 가장 바람직한 화합물은 R₅ 및 R'₅가 서로 독립적으로 C₁-C₃-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고, R₆ 및 R₈이 수소를 나타내며, R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₃-알킬렌, 예컨대 에틸렌 또는 프로필렌을 형성하는 화합물이다.

실시예에 구체적으로 기술되어 있는 화학식 (IVe)의 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 반응 단계 (a)는 화학식

의 상응하는 히드록시메틸 유도체의 통상적인 산화, 화학식

(여기서, R₄는 예를 들어, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 또는 할로겐, 예컨대 클로로를 나타냄)의 카르복실산의 상응하는 유도체의 통상적인 환원; 또는 화학식

(여기서, R₅ 및 R₅'는 서로 독립적으로 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 함께 C₂-C₄-알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌, 또는 1,2-디메틸에틸렌을 형성함)의 아세탈의 통상적인 가수분해인 화학식 (IIa)의 화합물의 형성과 조합될 수 있다.

본 발명은 마찬가지로 반응 단계 (a), 특히 환원성 아미노화의 환원 단계에 관한 것이다. 반응이 예를 들어, 보로히드라이드와 함께 염기성 조건하에 극성 용매 중에서, 임의로 물의 존재하에, 바람직하게는 저급 (특히 무수) 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 글림 중에서 수행되면, 화학식 (IIc) 또는 (IIc')의 생성 화합물은 놀랍게도 각각 본질적으로 순수한 거울상 이성질체 형태로 수득될 수 있다. 염기성 조건하에서는, 일반적으로 적어도 부분적인 라세미화가 일어날 것이라고 예상된다. 놀랍게도, 이와 반대로, 화학식 (IIc) 또는 (IIc')의 화합물의 거울상 이성질체 과량 (ee)이, 예를 들어 각각 ≥ 95％, 바람직하게는 ≥ 98％, 가장 바람직하게는 ≥ 99％가 달성될 수 있다.

단계 (a)는 바람직하게는 온화한 조건하에서, 특히 약 -10 ℃ 내지 약 실온의 온도 범위에서, 바람직하게는 약 -5 ℃ 내지 +5 ℃의 범위에서 수행된다.

단계 (b):

반응 단계 (b)에서, 아실화는 예를 들어, 적합한 염기의 부재 또는 존재하에 수행된다.

적합한 염기는 예를 들어, 알칼리 수산화금속 또는 탄산금속, 모르폴린 또는 피페리딘 아민, 비치환되거나 치환된 피리딘, 아닐린, 나프탈렌 아민, 트리-C₁-C₇-알킬아민, 염기성 헤테로고리 또는 테트라-C₁-C₇-알킬암모늄 히드록시드이다. 언급될 수 있는 예로는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리-프로필-아민, 트리-부틸-아민 또는 에틸디이소프로필아민, N-메틸-모르폴린 또는 N-메틸-피페리딘, 디메틸아닐린 또는 디메틸아미노-나프탈렌, 루티딘, 콜리딘 또는 벤질트리메틸암모늄 히드록시드가 있다. 바람직한 염기는 트리-C₁-C₄-알킬아민, 예컨대 에틸-디이소프로필-아민이거나 피리딘이다.

아실화는 적합한 불활성 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 당업자는 적합한 용매 또는 용매 시스템을 충분히 선택할 수 있다. 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 물의 혼합물, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 니트릴, 예컨대 프로피오니트릴의 아세토니트릴, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 1,2-디메톡시-에탄, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 또는 탄화수소, 예컨대 톨루엔이 용매로 사용된다.

화학식 (IIc)의 화합물의 아실화 반응에서, R₂가 수소이면, 카르복실기 또한 아실화되어 혼합된 무수물을 형성할 수 있다. 이 중간체는 주로 염기성 조건하에서 라세미화되는 경향이 강하다. 그러나 라세미화는 적합한 불활성 용매 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴)에서 화학식 (IIc)의 화합물에 화학식 (IId)의 화합물, 특히 할라이드를 우선 첨가한 다음, 염기, 특히 피리딘을 화학식 (IId)의 화합물에 대한 화학량론적 양 미만으로 서서히 첨가함으로써 방지할 수 있다. 반응 혼합물 중 소량의 물, 바람직하게는 2 당량이 부가적으로 라세미화를 억제할 수 있다.

반응은 또한 화학식 (IId)의 화합물과 반응 혼합물을 항상 산성으로 유지하는 염기, 예컨대 피리딘의 동시 또는 교대 첨가에 의해 수행될 수 있다.

마찬가지로 본 발명은 R₁이 에틸이고 R₂가 트리틸인 화학식 (IIc)의 화합물을 제외한, R₁이 수소 또는 테트라졸 보호기이고 R₂가 수소 또는 카르복시 보호기인 화학식 (IIc)의 화합물에 관한 것이고; 이는, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.

본 발명은 마찬가지로 반응 단계 (b)에 관한 것이다. 화학식 (IIe)의 생성 화합물은 본질적으로 순수한 거울상 이성질체 형태로 수득될 수 있다. 화학식 (IIc) 또는 (IIc')의 화합물의 거울상 이성질체 과량 (ee)은, 예를 들어 각각 ≥ 95％, 바람직하게는 ≥ 98％, 가장 바람직하게는 ≥ 99％가 달성될 수 있다.

R₂가 보호기를 나타내고 R₁이 수소 또는 보호기이면, 예를 들어 화학식 (IId)의 화합물의 두 등가물 모두, 예를 들어 이의 상응하는 할라이드와 염기, 예를 들어 에틸-디이소프로필-아민 또는 트리-n-프로필아민이 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에 용해된 화학식 (IIc)의 상응하는 화합물에 첨가된다. 놀랍게도, 라세미화가 관찰되지 않았다.

일반적으로, R₂가 수소 또는 보호기인 화학식 (IIc)의 상응하는 화합물에서 당업자는 주로 염기 또는 산의 존재하 승온에서 적어도 부분적인 라세미화를 예상할 것이다. 그러나, 본 발명에 따라 적용된 조건하에서는 라세미화가 관찰되지 않았다.

일반적으로 R₂가 수소인 화학식 (IIc)의 상응하는 화합물에서 당업자는 라세미화를 예상할 것이다. 그러나 염기의 존재하에서는 라세미화가 관찰되지 않았다.

R₁이 수소이고 R₂가 보호기이면, 테트라졸 고리 또한 아실화될 수 있다. 그러나 반응 혼합물을 예를 들어, 물 또는 알코올, 예컨대 메탄올로 급냉시키면 R₁이 수소인 상응하는 화합물이 수득될 수 있다.

화학식 (IId)의 화합물은 공지되어 있거나 본질적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

단계 (c):

보호기, 테트라졸과 카르복시 보호기 모두의 제거는 본질적으로 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있다.

예를 들어, 벤질에스테르는 특히 적합한 수소화 촉매의 존재하에서의 수소화에 의해 상응하는 산으로 전환될 수 있다. 적합한 촉매로는 예를 들어, 필요시 지지 물질, 예를 들어 탄소 또는 탄산칼슘에 적용될 수 있는 니켈, 예컨대 라니 니켈 및 귀금속 또는 이들의 유도체, 예를 들어 산화물, 예컨대 팔라듐 또는 백금 산화물이 포함된다. 수소화는 바람직하게는 1 내지 약 100 atm의 압력 및 약 -80 ℃ 내지 약 200 ℃의 실온, 특히 실온 내지 약 100 ℃에서 수행될 수 있다.

트리틸 또는 tert-부틸기의 제거는 특히 온화한 조건하에서 각각 상응하는 보호된 화합물을 산으로 처리함으로써 달성될 수 있다.

단계 (d):

화학식 (I)의 화합물의 단리 단계 (d)는 통상적인 단리 방법, 예컨대 반응 혼합물로부터 화학식 (I)의 생성 화합물의 결정화, 필요시 마무리 처리 후에 특히 추출, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행된다.

화학식 (I)의 산의 염으로의 전환은 본질적으로 공지되어 있는 방식으로 수행된다. 따라서, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 염기와의 염은 산 형태를 염기로 처리함으로써 수득된다. 또다른 한편, 염기와의 염은 통상적인 방식으로 산 (유리 화합물)으로 전환될 수 있고, 염기와의 염은 예를 들어, 적합한 산 제제로 처리함으로써 전환될 수 있다.

본 발명은 마찬가지로 실시예 부분에 기술되어 있는 신규 화합물에 관한 것이다.

하기 실시예는 전술한 발명을 상술하고 있지만, 이들은 이떤 식으로든 이의 범위를 제한하지는 않는다.

실시예 1:

a) 3- 메틸 -2{[1-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일]- 메트 -(E/Z)- 일리덴 ]-아미노}-부티르산

30％의 수산화나트륨 수용액 (4.2 ml; 31.5 mmol)을 수중의 (20 ml) L-발린 (2.43 g; 20.8 mmol) 및 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (5 g; 19.6 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 pH 11에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 15 분간 교반하였다. 투명한 용액을 진공하에 60 ℃에서 증발시키고, 잔류하는 물을 1-부탄올 10 ml로 공비제거하였다.

b1) (S)-3- 메틸 -2-(2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4- 일메틸 )-아미노)-부티르산의 제조

2.0 M의 수산화나트륨 수용액 (대략 100 ml; 200 mmol)을 수중의 (100 ml) L-발린 (11.8 g; 100 mmol) 및 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (25.1 g; 100 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 pH 11에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 진공하에 60 ℃에서 증발시키고, 잔류하는 물을 1-부탄올로 공비제거하였다. 잔류물 (고상 발포체로서 이민)을 무수 에탄올 (300 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (3.78 g; 100 mmol)를 0-5 ℃에서 용액에 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0-5 ℃에서 교반하고, 반응이 완료되면 (HPLC) 물 (100 ml)과 2.0 M의 염산 (80 ml; 160 mmol)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 용매 (에탄올)를 진공하에 50 ℃에서 투명 용액 (pH 7)으로부터 제거하였다. 잔류하는 수성 농축액을 40 ℃에서 2.0 M의 염산 (대략 70 ml; 140 mmol)을 서서히 첨가하여 pH 2까지 조절하였다. 첨가하는 중에 목적하는 산물이 침전되었다. 이를 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 조 산물을 메탄올에 50 ℃에서 현탁시키고, 슬러리를 실온까지 냉각시켰다. (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산을 여과에 의해 수집한 다음 진공에서 건조시켰다.

b2) 이와 달리, (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산은 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다:

10 M의 수산화나트륨 수용액 (대략 41 ml; 410 mmol)을 수중의 (200 ml) L-발린 (24.8 g; 210 mmol) 및 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (50 g; 200 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 pH 11에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성되는 투명 용액을 진공하에 60 ℃에서 증발시키고, 잔류하는 물을 1-부탄올로 공비제거하였다. 잔류물 (고상 발포체로서 이민)을 메탄올 (600 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (3.13 g; 80 mmol)를 0-5 ℃에서 용액에 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0-5 ℃에서 교반하고, 반응이 완료되면 (HPLC), 물 (300 ml)과 2.0 M의 염산 (160 ml; 320 mmol)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 용매 (메탄올)를 진공하에 50 ℃에서 투명 용액 (pH 7)으로부터 제거하였다. 잔류하는 수성 농축액을 2.0 M의 염산 (대략 90 ml)을 40 ℃에서 서서히 첨가하여 pH 2로 조절하였다. 첨가하는 중에 목적하는 산물이 침전되었다. 이를 여과에 의해 수집하여, 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 조 산물을 50 ℃에서 메탄올에 현탁시키고, 수분간 교반하였다. 이어서 슬러리를 실온으로 냉각시켰다. (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산을 여과에 의해 수집한 다음 진공에서 건조시켰다.

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.9％

b3) 이와 달리, (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산은 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다:

수산화나트륨 (1.71 g; 41.89 mmol)을 메탄올 15 ml 중의 L-발린 (2.48 g; 21 mmol)의 교반 현탁액에 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (5 g; 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 수분 후에 투명 용액이 되었다. 이어서 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 나트륨 보로히드라이드 (0.315 g; 8 mmol)를 용액에 나눠서 첨가하였다. 첨가하는 중에 온도는 0-5 ℃로 유지하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고 (반응 완료는 HPLC에 의함), 이어서 물 (10 ml) 및 37％의 염산 (5.3 g)을 2-2.5의 pH까지 첨가함으로써 급냉시켰다. 추가의 마무리 처리 및 결정화를 실시예 1 b2)에 따라 수행하였다.

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.9％

b4) 이와 달리, (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산은 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다:

50 ml의 강 오토클레이브에서, 3-메틸-2{[1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메트-(E/Z)-일리덴]-아미노}-부티르산 (1.5 g; 3.2 mmol) 및 5％ Pt/C (7.5 mg; 5％ 중량/중량)를 아르곤하에서 충진하였다. 이어서 메탄올 15 ml를 첨가하고 오토클레이브를 밀봉하여 아르곤 및 수소를 플러싱하였다. 압력을 5 bar로 셋팅하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 HPLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 오토클레이브에 아르곤을 플러싱하고 촉매를 여과하였다. 추가의 마무리 처리 및 결정화를 실시예 1 b2)와 유사하게 수행하였다.

b5) 이와 달리, (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산은 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다:

2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (0.79 g; 3.2 mmol) 및 L-발린 (0.4 g; 3.4 mmol)을 메탄올 15 ml에 현탁시켰다. 이어서 수산화나트륨 (0.27 g; 6.72 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반하였다. 5％의 Pt/C (15.8 mg; 2 중량/중량-％)를 첨가하였다. 오토클레이브를 밀봉하고 아르곤과 수소를 플러싱하였다. 압력을 5 bar로 셋팅하고 반응물을 60 ℃에서 교반하였다. 반응 완료를 HPLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 오토클레이브에 아르곤을 플러싱하고 촉매를 여과하였다. 추가의 마무리 처리 및 결정화를 실시예 1 b2)와 유사하게 수행하였다.

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.9％

c) (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4- 일메틸 ]-아미노}-부티르산의 제조

1,2-디메톡시에탄 (116 g) 중의 (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸)-아미노)-부티르산 (17.6 g; 50.0 mmol)의 현탁액을 -5 ℃까지 냉각시키고, 발레로일클로라이드 (9.9 ml; 80 mmol)를 첨가한 다음, 피리딘 (6.0 ml; 75 mmol)을 서서히 첨가하고 1,2-디메톡시에탄 (60 ml)으로 희석하였다. [1] 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 메탄올 (18 ml)로 급냉시켰다. 최종적으로 물 (50 ml)을 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후에, 10％의 탄산나트륨 수용액 (~116 ml, 120 mmol)을 0 ℃에서 첨가함으로써 혼합물을 pH 7.5로 조절하였다. 유기 용매를 진공하에 50 ℃에서 제거하였다. 에틸아세테이트 (125 ml)를 잔류하는 수성 농축액에 첨가하고, 2.0 M의 HCl (~98 ml)을 첨가하여 2-상 시스템을 0-5 ℃에서 pH 2까지 조절하였다. 유기상을 분리하고 진공하에 45 ℃에서 농축시켰다 (물은 공비제거함). 산물의 결정화를 45 ℃에서 개시하고 (시클로헥산 (102 ml)을 첨가한 후에), -5 ℃까지 냉각시킴으로써 완료하였다. 고상물을 여과에 의해 수집한 다음 50 ℃에서 건조시킨 후에, (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-아미노}-부티르산을 백색 분말로서 수득하였다.

용융점: 108-110 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.5％

[1] 이와 달리 피리딘과 발레로일클로라이드를 다르게 첨가할 수 있다: 1,2-디메톡시에탄 (126 g) 중의 (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸)-아미노)-부티르산 (25.5 g; 72.6 mmol)의 현탁액을 -10 ℃까지 냉각시키고, 발레로일클로라이드 (8.75 g; 72.6 mmol)를 15 분에 걸쳐서 첨가한 다음, 피리딘 (5.6 g)과 물 (1.5 g)의 혼합물 (7.16 g)을 61 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 30 분간 교반한 후에, 발레로일클로라이드 (5.3 g; 43.5 mmol)를 8 분에 걸쳐서 첨가한 다음, 피리딘 (3.4 g)과 물 (0.9 g)의 혼합물 (4.3 g)을 30 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 피리딘의 각 첨가 후에 pH를 샘플링 (물로의 가수분해)에 의해 조절하였다. 샘플의 pH는 항상 2.5 이하이어야 한다. 반응물을 25 분간 교반한 다음, 물 (25.6 g)을 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 다시 30 분간 교반한 다음, 23 ℃까지 30 분에 걸쳐서 가온하고, 다시 2 시간 동안 교반하였다. pH의 조절, 증류에 의한 유기 용매의 제거, 추가 마무리 처리 및 결정화를 상기 실시예 1 c)에 기술되어 있는 바와 같이 수행하였다.

실시예 2:

본 실시예는 하기의 반응식에 의해 도해될 수 있다:

a) (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 벤질에스테르의 제조

톨루엔 (40 ml) 중의 L-발린-벤질에스테르 토실레이트 (6.38 g, 16.8 mmol)를 수중의 (40 ml) 탄산나트륨 (2.36 g, 22.0 mmol) 용액으로 추출하였다. 유기상 (L-발린 벤질에스테르 유리 염기 함유)을 분리하고, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (4.13 g, 16.0 mmol) 및 트리-n-프로필-아민 (3.20 ml, 16.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다 (물은 공비제거함). 잔류 오일 (중간체 이민 함유)을 무수 에탄올 (40 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.68 g, 17.6 mmol)를 10 분 내에 0-5 ℃에서 나눠서 첨가하였다. 생성 용액을 30 분간 0-5 ℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 급냉시키고 2 M의 염산 (16 ml, 32 mmol)을 실온에서 첨가하여 pH 6-7까지 조절하였다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 진공하에 50 ℃에서 증류하고 잔류하는 수성 혼합물을 톨루엔 (60 ml)으로 추출하였다. 유기상을 진공하에 50 ℃에서 원래 용적의 대략 50％까지 증류에 의해 농축시켰다 (물과 에탄올은 공비제거함). (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르를 함유하는 생성 농축액 (35 ml)을 후속 아실화 단계를 위한 출발 물질로 그대로 사용하였다.

b) (S)-3- 메틸 -{2- 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 벤질에스테르의 제조

전 단계로부터의 톨루엔 (35 ml) 중의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르 (대략 7.0 g, 16.0 mmol)의 용액을 톨루엔 (35 ml)으로 희석하였다. 투명 용액을 무수 조건하에서 0-5 ℃까지 냉각시키고, N-에틸-디이소프로필아민 (6.1 ml, 35.2 mol) 및 발레로일클로라이드 (4.1 ml, 33.6 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 내에 50 ℃까지 가열하고 50 ℃에서 대략 1 시간 동안 휘저은 다음 (반응의 완료 후에), 메탄올 (10 ml)을 50 ℃에서 첨가하여 급냉시켰다. 투명 용액을 대략 30 분간 50 ℃에서 교반하고 최종적으로 실온까지 냉각시켰다. 물 (30 ml)을 첨가한 다음 생성되는 2-상 시스템을 2.0 M의 염산 (대략 11 ml, 22 mmol)을 첨가하여 pH 2까지 조절하였다. 유기상을 분리하고, 물 (30 ml)로 추출한 다음 증류에 의해 원래 용적의 대략 50％까지 진공하에 50 ℃에서 농축시켰다 (물과 메탄올은 공비제거함). 톨루엔 (40 ml) 중의 생성 농축액을 결정화를 개시하기 위해 40 ℃에서 시딩하고 이 온도에서 대략 1 시간 동안 휘저었다. 현탁액을 6-10시간 내에 0 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 고상물을 여과에 의해 분리하고, 찬 톨루엔 (30 ml)으로 세척한 다음 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 (S)-3-메틸-{2-펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르를 얻었다.

용융점 :115-116 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.8 ％

c) (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산의 제조

에틸아세테이트 (43 ml) 중의 (S)-3-메틸-{2-펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르 (10.6 g; 20.0 mmol)의 용액을 5％의 목탄 상의 젖은 팔라듐 (1.12 g; 50％의 물 함유) 촉매의 존재하에 4 bar/50 ℃에서 수소화시켰다. 반응의 완료 후에 (수소 소모의 중단) 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 45 ℃에서 농축시켰다 (물은 공비제거함). 산물의 결정화를 45 ℃에서 개시하고 (시클로헥산 (102 ml)의 첨가 후에), -5 ℃까지 냉각시킴으로써 완료하였다. 고상물을 여과에 의해 수집한 다음, 50 ℃에서 건조시킨 후에, (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산을 백색 분말 형태로서 얻었다.

용융점 : 108-110 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.5％

실시예 3:

a) (S)-3- 메틸 -2-(2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일- 메틸 )-아미노)-부티르산 tert-부틸에스테르의 제조

이소프로필아세테이트 5 ml 중의 L-발린 tert-부틸에스테르 히드로클로라이드 (419.4 mg; 2 mmol)의 현탁액에 수중의 (5 ml) 탄산나트륨 (265 mg; 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용해를 완료한 후에, 2 상을 즉시 분리하였다. 수성층을 이소프로필아세테이트 4 ml로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 물 5 ml로 세척하였다. 무색 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 증발시킨 다음 고 진공에서 건조시켜 무색 오일을 얻었다. 오일을 메탄올 4 ml에 용해시켰다. 2'-(1H-테트라졸-2-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (515 mg; 2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.278 ml; 2 mmol)을 첨가한 후에, 황색 용액을 5 분간 교반한 다음 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 에탄올 4 ml에 용해시킨 후에 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (78 mg; 2 mmol)를 이민이 사라질 때까지 (HPLC) 4회로 나눠서 교반하면서 첨가하였다. 엷은 황색 용액을 1.0 M의 HCl 용액 3.2 ml로 pH 11에서 pH 6으로 산성화시켰다. 에탄올의 증발에 의해 수중의 황색 오일의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 이소프로필아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 증발시킨 다음 고 진공에서 건조시켜 오일로서 (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸)-아미노)-부티르산 tert-부틸에스테르를 얻었다.

b) (S)-3- 메틸 -{2- 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 tert-부틸에스테르의 제조

(S)-3-메틸-2-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸)-아미노)-부티르산 tert-부틸에스테르 (8.5 g; ~16.0 mmol)를 톨루엔 (63 ml)에 용해시키고 N-에틸-디이소프로필아민 (6.1 ml; 35.2 mmol) 및 발레로일클로라이드 (4.1 ml; 33.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 투명 용액을 50 ℃까지 가열한 다음 이 온도에서 60 분간 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 메탄올 (10 ml)로 50 ℃에서 급냉시키고, 최종적으로 물을 실온에서 첨가하였다. 2-상 시스템을 2.0 M의 HCl (~5 ml)을 첨가하여 pH 2까지 조절하였다. 유기상을 분리하고 진공하에 50 ℃에서 농축시켰다 (잔류하는 물은 공비제거함). 실온까지 냉각시, 산물이 톨루엔으로부터 결정화되기 시작하였다. (S)-3-메틸-{2-펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 tert-부틸에스테르를 여과 및 진공하에 건조 후에 백색 분말로 얻었다.

용융점 : 153.4 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC) : ee ＞ 99.8％

실시예 4:

a) (S)-2-(2'-((2''- tert -부틸- 테트라졸 -5''-일)-비페닐-4- 일메틸 )-아미노)-3-메틸-부티르산의 제조

소다 용액 (1 mol/l; 1.0 ml, 1.0 mmol)을 L-발린 (117.15 mg; 1.0 mmol)에 첨가하였다. 용해의 완료 후에, 반응물을 증발시켰다. 백색 고상물에 2'-(1H-tert-부틸-테트라졸-2-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (306.4 mg, 1 mmol) 및 메탄올 4 ml를 첨가하였다. 용해의 완료 후에 반응물을 증발시키고 엷은 황색 오일을 고 진공에서 건조시켰다. 이민을 에탄올 4 ml에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시킨 다음 나트륨 보로히드라이드 (38 mg; 1.0 mmol)를 이민이 사라질 때까지 2회로 나눠서 교반하면서 첨가하였다. 엷은 황색 용액을 1 N의 HCl 용액 1.8 ml로 pH 6-7까지 산성화시켰다. 진공하에 증발시켜 백색 고상물을 수득하였다. 이소프로필아세테이트 10 ml 및 물 10 ml를 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2-((2'-(2''-tert-부틸-테트라졸-5''-일)-비페닐-4-일-메틸)-아미노)-3-메틸-부티르산을 생성하였다.

용융점 : 189.7 ℃

실시예 5:

a) (S)-2-{[2'-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4- 일메틸 ]-아미노}-3- 메틸부티르산 벤질 에스테르의 제조

L-발린-벤질 에스테르 토실레이트 (0.97 mmol, 368 mg)를 이소프로필아세테이트 (4 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수중의 (2 ml) 탄산나트륨 (1.21 mmol, 128 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 분간 휘젓고, 분리 깔때기에 옮겨 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 유리 염기를 생성하였다. 2'-(1H-벤질-테트라졸-2-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (0.88 mmol, 300 mg)를 1,2-디메톡시에탄 (4 ml)에 실온에서 용해시키고 생성 용액을 유리 염기 잔류물에 첨가하였다. 8 시간 후에 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에탄올 (4 ml)에 용해시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (1.1 mmol, 41.6 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 불투명 용액을 실온에서 2 시간 이상 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 물 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하고 수성상 pH를 1 N의 HCl을 첨가하여 1까지 조절하였다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (10 ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 생성하였다.

실시예 6:

a) (S)-2-{[2'-(2- tert -부틸-2H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4- 일메틸 ]-아미노}-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르의 제조

L-발린-t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.32 mmol, 278 mg)를 이소프로필아세테이트 (5 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수중의 (5 ml) 탄산나트륨 (1.65 mmol, 175 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 분간 휘젓고, 분리 깔때기에 옮긴 다음 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 유리 염기를 생성하였다.

2'-(1H-tert-부틸-테트라졸-2-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (1.2 mmol, 367.2 mg)를 실온에서 에탄올 (5 ml)에 용해시키고 생성 용액을 유리 염기 잔류물에 첨가하였다. 90 분 후에 나트륨 보로히드라이드 (1.5 mmol, 56.7 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 불투명 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 물 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하고 수성상 pH를 1 N의 HCl을 첨가하여 1까지 조절하였다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (10 ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 생성하였다.

실시예 7:

톨루엔 (90 ml) 중의 L-발린-벤질에스테르 토실레이트 (20.1 g, 53 mmol)를 수중의 (125 ml) 탄산나트륨 (7.3 g, 69 mmol) 용액으로 추출하였다. 유기상 (L-발린 벤질에스테르 유리 염기 함유)을 분리하고, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드 (12.5 g, 50 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민 (9.0 ml, 52 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 진공하에 50 ℃에서 완전히 증발시켰다 (물은 공비제거함). 잔류 오일 (중간체 이민 함유)을 메탄올 (160 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.84 g, 22 mmol)를 10 분 내에 0-5 ℃에서 나눠서 첨가하였다. 생성 용액을 30 분간 0-5 ℃에서 교반하였다. 변형을 완료한 후에, 반응 혼합물을 1.0 M의 염산 (대략 42 ml, 42 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하여 급냉시키고, pH 6-7까지 조정하였다. 메탄올을 진공하에 50 ℃에서 반응 혼합물로부터 증류시키고 잔류 수성 혼합물을 톨루엔 (180 ml)으로 추출하였다. 유기상을 진공하에 50℃에서 증류에 의해 원래 용적의 대략 50％까지 농축시켰다 (물 및 메탄올은 공비제거함). (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르를 함유하는 생성 농축액 (대략 80 g)을 후속 아실화 단계를 위한 출발 물질로서 그대로 사용하였다.

전 단계로부터의 톨루엔 중의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르 용액 (대략 80 g, 48-50 mmol)을 톨루엔 (85 ml)으로 희석하였다. 무수 조건하에서, N-에틸-디이소프로필아민 (24.0 ml, 140 mol) 및 발레로일클로라이드 (17.3 ml, 140 mmol)를 20 ℃ 내부 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 30 분간 휘젓고 (변형 완료 후에), 메탄올 (31 ml)을 20 ℃에서 첨가하여 급냉시켰다. 투명 용액을 30 분간 20 ℃에서 휘저은 다음, 물 (78 ml)을 첨가하고 생성되는 2-상 시스템을 2.0 M의 염산 (대략 10 ml, 20 mmol)을 첨가하여 pH 2까지 조절하였다. 유기상을 분리하고, 물 (78 ml)로 추출한 다음 진공하에 50 ℃에서 증류에 의해 원래 용적의 대략 50％까지 농축시켰다 (물 및 메탄올은 공비제거함). 톨루엔 (~94 g) 중의 생성 농축액을 40 ℃에서 시딩하여 결정화를 개시하고 이 온도에서 대략 1 시간 동안 휘저었다. 현탁액을 6-10 시간 내에 0 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 고상물을 여과에 의해 분리하고, 찬 톨루엔 (60 ml)으로 세척한 다음 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 (S)-3-메틸-{2-펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르를 얻었다.

용융점 : 115-116 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.8％

에틸아세테이트 (43 ml) 중의 (S)-3-메틸-{2-펜타노일-[2'-(1H-테트라졸--5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르 (10.6 g; 20.0 mmol)의 용액을 5％의 목탄 상의 젖은 팔라듐 (1.12 g, 50％의 물 함유) 촉매의 존재하에 4 bar/50 ℃에서 수소화시켰다. 반응의 완료 후에 (수소 소모의 중단), 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 45 ℃에서 농축시켰다 (물은 공비제거함). 산물의 결정화를 45 ℃에서 개시하고 (시클로헥산 (102 ml)의 첨가 후에), -5 ℃까지 냉각시킴으로써 완료하였다. 고상물을 여과에 의해 수집하고, 50 ℃에서 건조시킨 후에, (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산을 백색 분말로서 얻었다.

용융점 : 108-110 ℃

거울상 이성질체 과량 (HPLC에 의한) : ee ＞ 99.5％

실시예 8:

5-(2- 클로로페닐 )-2-( 테트라히드로피란 -2-일)-2H- 테트라졸 및 5-(2- 클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-테트라졸

메탄술폰산 (0.141 g; 1.44 mmol)을 톨루엔 (660 ml) 중의 5-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸 (88.46 g; 480.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 톨루엔 (60 ml) 중의 3,4-디히드로-2H-피란 (42.88 ml; 494 mmol)의 용액을 90 분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 90 분간 추가로 교반하였다. 생성 용액을 0.5 N의 수산화나트륨 수용액 (각각 96 ml)으로 2회, 물 (각각 96 ml)로 2회 세척하였다. 생성되는 혼탁한 유기상을 임펠러 교반기를 사용하여 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 약 95:5 비율의 (¹H-NMR에 따른) 5-(2-클로로페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸 (N2-이성질체)와 5-(2-클로로페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-테트라졸 (N1-이성질체)의 혼합물을 생성하였다.

N2-이성질체의 시그널과 오버랩핑되지 않는 특징적인 시그널.

실시예 9:

5-(2- 브로모페닐 )-2-( 테트라히드로피란 -2-일)-2H- 테트라졸 및 5-(2- 브로모페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-테트라졸

tert-부틸 메틸 에테르 (40 ml) 중의 5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸 (4.50 g; 20.0 mmol)의 현탁액을 45 ℃까지 가온하고 메탄술폰산 (0.058 g; 0.60 mmol)을 첨가하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (21 ml) 중의 3,4-디히드로-2H-피란 (1.90 ml; 21 mmol)의 용액을 생성 혼합물에 1 시간에 걸쳐서 45 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 6 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성 용액을 약 0℃ 까지 냉각시키고 수중의 (30 ml) 탄산수소나트륨 (2.4 g) 용액을 첨가하였다. 수성상을 분리하고 tert-부틸 메틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N의 KOH 용액 (각각 10 ml)으로 2회, 수중의 (10 ml) 10 중량％의 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 생성 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일로서 약 93:7 비율의 (¹H-NMR에 따른) 5-(2-브로모페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸 (N2-이성질체)와 5-(2-브로모페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-테트라졸 (N1-이성질체)의 혼합물을 생성하였다.

실시예 10:

5-(4'- 디에톡시메틸 -비페닐-2-일)-2-( 테트라히드로피란 -2-일)-2H- 테트라졸

무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 마그네슘 터닝 (5.11 g)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.106 ml; 1.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 12 ℃까지 냉각시키고 무수 테트라히드로푸란 (120 ml) 중의 1-브로모-4-(디에톡시메틸)벤젠 (53.6 g; 200 mmol)의 용액 6 ml를 첨가하였다. 반응이 개시된 후에 1-브로모-4-(디에톡시메틸)벤젠의 용액 나머지를 90 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 2.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 무수 테트라히드로푸란으로 전체 부피 250 ml까지 희석하여 약 0.78 M 농도의 상응하는 아릴마그네슘 브로마이드의 용액을 생성하였다. 무수 조건하에서, 상기 0.78 M의 아릴마그네슘 브로마이드 용액 (11.7 mmol) 15.0 ml를 약 0 ℃까지 냉각시키고 테트라히드로푸란 (23.4 ml; 11.7 mmol) 중의 0.5 M의 염화아연 용액을 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하여 상응하는 아릴아연 시약의 형성을 완료하였다. 또다른 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (9 ml) 중의 5-(2-브로모페닐)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸과 5-(2-브로모페닐)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-테트라졸 (2.78 g; 9.0 mmol)의 혼합물의 용액을 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.253 g; 0.36 mmol)에 무수 조건하에서 첨가하였다. 철저하게 교반된 생성 황색-오렌지색 현탁액에 아릴아연 시약의 상기 현탁액을 40 분에 걸쳐서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 추가로 교반하였다. 수중의 (15 ml) 탄산수소나트륨 (1.2 g) 용액 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 이어서 첨가하였다. 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트 (60 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수중의 탄산수소나트륨 (1.2 g) 용액 (각각 15 ml)으로 2회, 물 (각각 15 ml)로 2회 세척하고 진공에서 증발시켰다. 생성된 황색-오렌지색 오일을 적은 부피의 tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 여과기로 여과하며, 진공에서 증발시킨 다음 에틸 아세테이트와 헥산의 1:4 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주요 이성질체 (N2-이성질체) 5-(4'-디에톡시메틸-비페닐-2-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸을 무색 오일로서 생성하였다.

실시예 11:

2'-(2H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4- 카르브알데히드

5-(4'-디에톡시메틸-비페닐-2-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-테트라졸 (0.408 g: 1.00 mmol)에 94％의 에탄올 (2.5 ml) 및 2 N의 염산 수용액 (0.5 ml; 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 3 시간 동안 45 ℃까지 가열하였다. 물 (약 2 ml)의 첨가 후에 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 0 내지 5 ℃에서 30 분간 교반하였다. 생성 현탁액을 여과하고 고상물을 소량의 물로 세척한 다음 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 결정질 분말로서 2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-카르브알데히드를 생성하였다.

용융점 : 187.5-190.0 ℃

고 용해도 질량 스펙트럼 (ES+) : 실측치: m/z = 251.0928 [M+H]⁺; 계산치: m/z = 251.0927.

Claims

(i) 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염을 산의 존재 하에서 화학식 (IVb)의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 (IVa)>

(식 중, Hal은 할로겐임)
<화학식 (IVb)>

(식 중, R₆, R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆-알킬에서 선택되고, R₉는 C₁-C₆-알킬이거나, 또는
R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌을 형성하거나, 또는
R₆ 및 R₈이 함께 C₃-C₆-알킬렌을 형성함)
(ii) 생성된 화학식 (IVc)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 (IVd)의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 (IVc)>

<화학식 (IVd)>

(식 중, X는 할로겐이고, R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₇-알킬이거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌을 형성함)
(iii) 생성된 화학식 (IVe)의 화합물을 산으로 처리함으로써 보호기를 순차적으로 또는 단일 단계로 제거하는 단계, 및
<화학식 (IVe)>

(iv) 생성된 화학식 (IIa')의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 (IIa')의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 (IIa')>

.
제1항에 있어서, 단계 (i)이 0.0001 내지 0.1 당량의 브론스테드산의 존재 하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (ii)가 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용함으로써 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (iii)이 화학식 (IVe)의 화합물을 물, 또는 물과 적절한 유기 용매의 혼합물에 용해시킨 후 승온에서 산으로 처리함으로써 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IVd)의 화합물이
i) 화학식 (IVd')의 화합물을 그리냐르(Grignard) 조건 하에 마그네슘과 반응시킴으로써 화학식 (IVd'')의 화합물을 형성하고,
ii) 생성된 화학식 (IVd'')의 화합물을 Zn(X)₂로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
<화학식 (IVd')>

(식 중, X는 할로겐이고, R₅ 및 R'₅는 제1항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 (IVd'')>

(식 중, X는 할로겐이고, R₅ 및 R'₅는 제1항에서 정의한 바와 같음).
제5항에 있어서, 그리냐르 조건 하에서 마그네슘과 화학식 (IVd')의 화합물의 반응이 활성화제의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
화학식 (IVe)의 화합물
<화학식 (IVe)>

(식 중, R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₇-알킬이거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌을 형성하고;
R₆, R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₇-알킬이거나 R₆ 및 R₈이 함께 C₃-C₆-알킬렌을 형성하고;
R₉는 C₁-C₇-알킬이거나, R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌을 형성함).
제7항에 있어서,
R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₄-알킬이거나, 또는 함께 C₂-C₄-알킬렌을 형성하고;
R₆, R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄-알킬이고;
R₉는 C₁-C₄-알킬이거나, R₇ 및 R₉가 함께 C₂-C₅-알킬렌을 형성하는 화합물.
제7항 또는 제8항에 있어서,
R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₃-알킬이고;
R₆, R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소이고;
R₉는 C₁-C₄-알킬인 화합물.
제7항 또는 제8항에 있어서,
R₅ 및 R'₅는 서로 독립적으로 C₁-C₃-알킬이고;
R₆ 및 R₈은 수소이고;
R₇ 및 R₉는 함께 C₂-C₃-알킬렌을 형성하는 화합물.
제7항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물

.