NO20110856L - Fremgangsmate for fremstilling av valsartan - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Valsartan, en angiotensinreseptorblokkerer (ARB; også kalt angiotensin II-reseptorantagonist eller ATi-reseptorantagonist) eller salter derav, nye intermediater og fremgangsmåtetrinn.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en angiotensinreseptorblokkerer (ARB; også kalt angiotensin II-reseptorantagonist eller ATi-reseptorantagonist) og salter derav, nye intermediater og prosesstrinn. ARB-er kan for eksempel anvendes for behandling av hypertensjon og relaterte sykdommer og tilstander.

Klassen av ARB-er innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trinn, særlig foretrukket er de ikke-peptidiske. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er utvalgt fra gruppen som består av valsartan (konferer EP 443 983), losartan (konferer EP 253 310), candesartan (konferer 459 136), eprosartan (konferer EP 403 159), irbesartan (konferer EP 454 511), olmesartan (konferer EP 503 785) og tasosartan (konferer EP 539 086) eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Alle disse ARB-ene innbefatter følgende felles strukturelement:

Dannelsen av tetrazolringen er et kritisk trinn ved fremstilling av disse forbindelsene. Fremgangsmåtene for fremstilling av ARB-er som har dette strukturelle trekket, inkluderer dannelse av nevnte tetrazolring med utgangspunkt i de korresponderende cyanoderivatene som reagerer med HN3eller et passende alkalisk metallsalt derav, slik som natriumazid, eller med et organotinnazid, slik som tributyltinnazid, eller med et silylazid. Anvendelsen av azider for dannelsen av tetrazolringsystemet krever et sofistikert system for å kjøre reaksjonen på en sikker måte i løpet av en oppskalert fremstillingsprosess. Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å utvikle alternative fremgangsmåtevarianter som utelukker anvendelsen av azider i de siste trinnene ved fremstilling av de korresponderende ARB-er.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en syntese av forbindelser med formel (I) som (1) ikke krever et fremstillingstrinn hvor et azid anvendes, (2) resulterer i høye utbytter, (3) minimaliserer utslipp til miljøet, for eksempel ved i det vesentlige å unngå organotinnforbindelser, (4) er økonomisk attraktiv ved anvendelse av færre reaksjonstrinn i reaksjonssekvensen for fremstilling av forbindelser med formel (I), (5) unngår enantiomerisk rene målprodukter og produkter med høy krystalliser-barhet. I tillegg, idet tetrazolringsystemet dannes ved et tidligere trinn i reaksjonssekvensen, (6) risikoen for kontaminering av sluttproduktet (og senere intermediater) med spormengder av tinnforbindelser, er langt lavere. Normalt blir tetrazolringen dannet ved omsetning av et korresponderende cyanoderivat med en organotinnforbindelse slik som tributyltinnazid. Av økonomiske grunner må tungmetallet tinn og særlig organotinnforbindelser håndteres med spesiell forsiktighet. Videre er (7) et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte som kan utføres på storskala og kan således anvendes for en korresponderende fremstillingsprosess og å unngå for eksempel racemisering og således separasjon av eventuelle enantiomerer.

Det er overraskende blitt funnet at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse bemøter formålene nevnt ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)

eller et salt derav som innbefatter

(a) omsette en forbindelse med formel (Ila)

eller et salt derav, hvori Ri er hydrogen eller en tetrazolbeskyttende gruppe, med en forbindelse med formel

eller et salt derav, hvori R2representerer hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe, under betingelser for reduktiv aminering; og

(b) acylere en resulterende forbindelse med formel (lic)

eller et salt derav, med en forbindelse med formel (Ild)

hvori R3er en aktiverende gruppe; og

(c) hvis Ri og/eller R2er forskjellig fra hydrogen, fjerne de beskyttende gruppene i en resulterende forbindelse med formel (Ile)

eller et salt derav; og

(d) isolere en resulterende forbindelse med formel (I) eller et salt derav; og hvis ønskelig omdanne en resulterende fri syre med formel (I) til et salt derav eller omdanne et resulterende salt av en forbindelse med formel (I) til den frie syren med formel (I) eller omdanne et resulterende salt av en forbindelse med formel (I) til et forskjellig salt.

Reaksjonene beskrevet ovenfor og nedenfor i variantene utføres for eksempel under fravær eller hensiktsmessig under nærvær av et passende løsemiddel eller fortynnings-middel eller en blanding derav, og reaksjonen blir utført hvis hensiktsmessig med kjøling, ved romtemperatur eller oppvarming, for eksempel i et temperaturområde fra ca. -80 °C opp til kokepunktet til reaksjonsmediet, foretrukket fra ca. -10 °C til ca.

200 °C, og hvis nødvendig i en lukket beholder under trykk i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Forbindelser med formlene (Ila), (Ilb), (lic) og (Ile), hvori enten den ene eller begge av R1og R2er nitrogen, kan danne salter med baser, idet både den ubeskyttede tetrazolringen og den ubeskyttede karboksygruppen har sure egenskaper, mens forbindelser med formel (Ilb) og (lic) også kan danne salter med syrer.

En korresponderende tetrazolbeskyttende gruppe (Ri) er utvalgt fra de som er kjent i litteraturen. Særlig er Ri utvalgt fra gruppen som består av tert-Gt-Cy-alkyl, slik som tert-butyl; Ci-C2-alkyl som er mono-, di- eller trisubstituert med fenyl, slik som benzyl eller benzhydryl eller trityl, hvori fenylringen er usubstituert eller substituert én eller flere, for eksempel to eller tre, rester, for eksempel de utvalgt fra gruppen som består av tert-Ci-C7-alkyl, hydroksy, Ci-C7-alkoksy, Ca-Cg-alkanoyloksy, halogen, nitro, cyano og trifhiormetyl (CF3); pikolinyl; piperonyl; cumyl; allyl; cinnamoyl; fmorenyl; silyl, slik som tri-Ci-C4-alkylsilyl, for eksempel trimetylsilyl, trietylsilyl eller tert-butyl-dimetylsilyl, eller di-Ci-C4-alkylfenyl-silyl, for eksempel dimetylfenylsilyl; C1-C7-alkylsulfonyl; arylsulfonyl, slik som fenylsulfonyl, hvori fenylringen er usubstituert eller substituert med én eller flere, for eksempel to eller tre, rester, for eksempel de utvalgt fra gruppen som består av Ci-Cvalkyl, hydroksy, Ci-Cyalkoksy, C2-C8-alkanoyloksy, halogen, nitro, cyano og CF3; C2-Cg-alkanoyl, slik som acetyl eller valeroyl; og forestret karboksy, slik som Ci-C7-alkoksykarbonyl, for eksempel metoksy-, etoksy- eller tert-butyloksykarbonyl; og allyloksykarbonyl. Eksempler på foretrukne, beskyttende grupper som kan nevnes, er tert-butyl, benzyl, p-metoksy-benzyl, 2-fenyl-2-propyl, difenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)metyl, trityl, (p-metoksy-fenyl)difenylmetyl, difenyl(4-pyirdyl)metyl, benzyloksymetyl, metoksymetyl, etoksy-metyl, metyltiometyl, 2-tetrahydropyranyl, allyl, trimetylsilyl og trietylsilyl.

En korresponderende karboksybeskyttende gruppe (R2) er utvalgt fra de som er kjent i litteraturen. Særlig er R2utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7-alkyl, slik som metyl, etyl eller et tert-C4-C7-alkyl, særlig tert-butyl; Ci-C2-alkyl som er mono-, di eller trisubstituert med fenyl, slik som benzyl eller benzhydryl, hvori fenylringen er usubstituert eller substituert med én eller flere, for eksempel to eller tre, rester, for eksempel de som er utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7-alkyl, hydroksy, Ci-C7-alkoksy, C2-C8-alkanoyloksy, halogen, nitro, cyano og CF3; pikolinyl; piperonyl; allyl; cinnamyl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; metoksyetoksymetyl og benzyloksymetyl. Et foretrukket eksempel på beskyttende grupper som kan nevnes, er benzyl.

Den aktiverende gruppen R3er for eksempel en aktiverende gruppe som anvendes innen for feltet peptider, slik som halogen, slik som klor, fluor eller brom; Ci-C7-alkyltio, slik som metyltio, etyltio eller tert-butyltio; pyridyltio, slik som 2-pyridyltio; imidazolyl, slik som 1-imidazolyl; benztiazolyloksy slik som benztiazolyl-2-oksy-; benzotriazol-oksy slik som benzotriazolyl-l-oksy-; C2-Cg-alkanoyloksy, slik som butyroyloksy eller pivaloyloksy; eller 2,5-dioksopyrrolidinyl-l-oksy. Eksempler på en aktiverende gruppe som kan nevnes, er ???

Generelle begreper anvendt tidligere og i det følgende, har følgende betydninger med mindre annet er definert: Ci-C7-alkyl er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl eller en korresponderende pentyl-, heksyl- eller heptylrest. Ci-C4-alkyl, særlig metyl, etyl eller tert-butyl, er foretrukket.

C|-C7-alkoksy er for eksempel metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy, tert-butyloksy eller en koresponderende pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksyrest. Ci-C4-alkoksy er foretrukket. Særlig foretrukket er metoksy, etoksy og tert-butoksy.

C2-C8-alkanoyl i C2-Cg-alkanoyloksy er særlig acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl. C2-Cs-alkanoyl er foretrukket. Særlig foretrukket er acetyl eller pivaloyl.

Halogen er særlig klor, fluor eller brom, og i en bredere betydning inkluderes jod. Klor er foretrukket.

Trinn (a):

I reaksjonstrinn (a) blir den reduktive amineringen utført under nærvær av et reduksjonsmiddel. Et passende reduksjonsmiddel er et borhydrid som også kan være i en kompleksert form, eller hydrogen eller en hydrogendonor begge under nærvær av en hydrogeneringskatalysator. Videre er et reduksjonsmiddel foretrukket eller et silan.

Et passende borhydrid eller et kompleksert borhydrid er for eksempel et alkalimetall-borhydrid, slik som slik som natriumborhydrid eller litiumborhydrid; et jordalkalimetallborhydrid, slik som kalsiumborhydrid; et alkalimetallcyanoborhydrid, slik som natriumcyanoborhydrid eller litiumcyanoborhydrid, et alkalimetall-tri-(Ci-C7-alkoksy)-borhydrid, slik som narriumtrimetoksyetoksyborhydrid; et tetra-Ci-C7-alkylammonium-cyano)borhydrid, slik som tetrabutylammonium-borhydrid eller tetrabutylammonium-cyanoborhydrid.

En passende katalysator for den reduktive amineringen med hydrogen eller en hydrogendonor er for eksempel nikkel, slik som Raney-nikkel, og edle metaller og deres derivater, for eksempel oksider, slik som palladium, platina eller platinaoksid, som kan hvis ønskelig anvendes for å støtte materialene, for eksempel til karbon eller kalsium-karbonat, for eksempel platina på karbon. Hydrogeneringen med hydrogen eller en hydrogendonor kan foretrukket utføres ved et trykk mellom 1 og ca. 100 atmosfærer og ved romtemperatur mellom ca. -80 °C og 200 °C, særlig mellom romtemperatur og ca. 100 °C.

En foretrukket hydrogendonor er for eksempel et system som innbefatter 2-propanol og, hvis ønskelig, en base, eller mest foretrukket, maursyre eller et salt derav, for eksempel et alkalimetall, eller tri-Ci-C7-alkylammoniumsalt derav, for eksempel natrium- eller kaliumsaltet derav, hvis ønskelig, under nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin. Ytterligere hydrogendonorer innefatter andre alkoholer, slik som etanol, 2-metoksyetanol, benzylalkohol, benzhydrol, pentan-2-ol, 1,2-etandiol, 2,3-butandiol eller sykloheksandiol; hydrazin, sykloheksen, sykloheksadien, indan, tetralin, indolin, tetra-hydrokinolin, hydrokinon, hypofosfinsyre eller et passende salt derav, slik som natrium-saltet derav, narri umtetrahydroborat, sukker, askorbinsyre, limonen eller silaner. Hydrogendonoren kan også anvendes som løsemiddel, særlig 2-propanol eller maursyre.

Et passende selenid er for eksempel selenofenol som er usubstituert eller substituert.

Egnede substituenter innbefatter for eksempel én, to eller tre substituenter utvalgt fra for eksempel halo, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, nitro, cyano, hydroksyl, C2-Ci2-alkanoyl, Ci-Ci2-alkanoyloksy og karboksy. De silaner er foretrukket som er fullstendig løselige i reaksjonsmediet og som videre gir organisk løselige biprodukter. Særlig foretrukket er tri-Ci-C7-alkylsilaner, særlig trietylsilan og triiso-propylsilan. Foretrukket er kommersielt tilgjengelige selenider.

Et passende silan er for eksempel silan som er trisubstituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, særlig Ci-C7-alkyl, og C2-C3o-acyl, særlig C[-Cg-acyl. Foretrukket er kommersielt tilgjengelige silaner.

Den reduktive amineringen blir foretrukket utført under sure, nøytrale eller foretrukket under basiske betingelser. En passende base innbefatter for eksempel et alkalimetall-hydroksid eller karbonat, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller kaliumkarbonat. Videre kan en aminbase anvendes, for eksempel tri-Ct-C7-alkylamin, slik som trietylamin, tri-n-propylamin, tri-butylamin eller etyldiisopropylamin, et piperidin, slik som N-metylpiperidin, eller et morfolin, slik som N-metylmorfolin. Foretrukne baser inkluderer litiumhydroksid, natriumhydroksid, natriumhydrogenkarbonat, natrium karbonat, kaliumhydrogenkarbonat og kaliumkarbonat. Særlig foretrukket er natriumhydroksid, natriumkarbonat eller tri-n-propylamin.

Den reduktive amineringen utføres i et passende inert løsemiddel eller en blanding av løsemidler som inkluderer vann. Inerte løsemidler reagerer normalt ikke med de korresponderende utgangsmaterialene med formeler (Ila) og (Ilb). Hvis et alkalimetallbor-hydrid, slik som natriumborhydrid eller litiumborhydrid; et jordalkalimetallborhydrid, slik som kalsiumborhydrid; et alkalimetallcyanoborhydrid, slik som natriumcyanoborhydrid eller litiumcyanoborhydrid, anvendes som reduksjonsmiddel, er for eksempel et polart løsemiddel, for eksempel en alkohol, slik som metanol, etanol, isopropanol eller 2-metoksyetanol eller glyme, foretrukket. Hvis et alkalimetall-tri-(Ci-C7-alkoksy)-borhydrid, slik som natriumtrimetoksyetoksyborhydrid; et tetra-Ci-C7-alkylammonium-(cyano)borhydrid, slik som tetrabutylammoniumborhydrid eller tetrabutylammonium-cyanoborhydrid, anvendes som reduksjonsmiddel, er for eksempel hydrokarboner, slik som toluen, estere, slik som etylacetat eller isopropylacetat, etere, slik som tetrahydrofuran eller tert-butylmetyleter, foretrukket. Hvis hydrogen eller en hydrogendonor anvendes som reduksjonssystem, hver under nærvær av en hydrogeneringskatalysator, er et polart løsemiddel foretrukket. Den reduktive amineringen kan også utføres for eksempel i en blanding av et organisk løsemiddel og vann, både én- og tofaseløsninger. I et tofasesystem kan en faseovergangskatalysator, slik som tetrabutylammoniumhalid, for eksempel bromid eller benzyltrimetylammoniumhalid, for eksempel klorid, tilsettes.

Hvis Ri og R2begge representerer en beskyttende gruppe og hvis forbindelsen med

formel (Ilb) er en fri base, er tilstedeværelsen av en base ikke påkrevd. Hvis imidlertid Ri er hydrogen og R2er en beskyttende gruppe, kan ikke mer enn en molar ekvivalent av en base tilsettes. For å unngå racemisering blir reaksjonen foretrukket utført ved anvendelse av mindre enn en ekvimolar mengde av en base. Hvis Ri og R2hver er hydrogen blir ingen racemisering observert selv når reaksjonen utføres med like eller mer enn én ekvivalent av en base under milde betingelser, foretrukket ved temperaturer mellom-10 °C og 20 °C.

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte nye forbindelser med formel (Ila) som kan anvendes som intermediater for fremstilling av forbindelsen med formel (I).

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte nye forbindelser med formel (Ilb) som kan anvendes som intermediater for fremstilling av forbindelsen med formel (I).

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (Ila) og en forbindelse med formel (Ilb) resulterer i et forbigående dannet imin (Schiff-base) med formel (lic')

som kan, under visse reaksjonsbetingelser, isoleres og kan gjøres til gjenstand for reduksjon uten isolering.

Den reduktive amineringen er en totrinnsreaksjon, dannelsen av iminet med fjerning av vann, fulgt av reduksjonstrinnet. Fjerningen er en likevektsreaksjon som kan rettes mot dannelsen av et imin ved kontinuerlig eliminering av vann, for eksempel ved azeotropisk fjerning, videre kan en vannoppfanger anvendes for å fjerne eller inaktivere fritt vann som kan utføres ved en fysisk prosess slik som absorpsjon eller adsorpsjon eller ved en kjemisk reaksjon. En passende vannfanger inkluderer uten begrensning anhydrider av organiske syrer, aluminosilikater slik som molekylsikter, andre zeolitter, fint oppdelt silikagel, fint oppdelt alumina, anhydrider av uorganiske syrer, slik som fosforsyreanhydrid (P2O5), uorganiske sulfater slik som kalsiumsulfat, natriumsulfat og magnesiumsulfat, og andre uorganiske salter slik som kalsiumklorid.

Hvis trinn (a) utføres via først fremstilling og isolering av en forbindelse med formel (lic'), blir en forbindelse med formel (Ila) omsatt med en forbindelse av formel (Ilb), eventuelt under nærvær av en base, hvis Ri og/eller R2er hydrogen. Forbindelser med formel (lic<1>) kan deretter omdannes til korresponderende forbindelser med formel (lic) ved å redusere forbindelsene med formel (lic') med et korresponderende reduksjonsmiddel som nevnt ovenfor.

Intermediatiminet med formel (lic<1>) kan for eksempel isoleres ved fjerning av løse-midlet, for eksempel ved destillasjon, særlig ved azeotropisk fjerning av vann.

I en foretrukket variant blir den reduktive amineringen utført uten isolering av en forbindelse med formel (lic').

Den reduktive amineringen blir mest foretrukket utført uten fjerning av fritt vann, særlig hvis Ri og R2er hydrogen og med en base, slik som natriumhydroksid, et løsemiddel, slik som metanol, og et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid.

I lys av iminstrukturelementet innbefatter forbindelser med formel (lic') både den korresponderende E- og den korresponderende Z-isomeren derav. Foretrukket er E-isomeren.

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte forbindelser med formel (He') hvori Ri er hydrogen eller en tetrazolbeskyttende gruppe, og hvori R2er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe. Korresponderende forbindelser kan anvendes som intermediater for fremstilling av forbindelsen med formel (I). Foretrukket er forbindelser med formel (Ile<1>), hvori minst én av Ri og R2representerer hydrogen og begge Ri og R2representerer hydrogen.

Forbindelsene med formel (Ila) og (Ilb) er særlig kjente og kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel

eller et salt derav, som innbefatter

(i) omsette en forbindelse med formel

eller et salt derav, hvori Hal er halogen, med en forbindelse med formel

hvori R.6, R/7og Rg, uavhengig av hverandre, representerer hydrogen eller C1-C6-alkyl, slik som metyl eller etyl, og R9representerer Ci-C6-alkyl, eller R7og R9sammen danner C2-Cs-alkylen, slik som etylen, propylen, butylen, eller R6og Rg sammen danner C3-C6-alkylen, under nærvær av en syre; og

(ii) omsette en resulterende forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvori X representerer hvori X representerer halogen slik som jod, brom eller klor, og R5og R'5, uavhengig av hverandre representerer Ci-C7-alkyl, slik som metyl eller etyl, eller sammen danner C2-C4-alkylen, slik som etylen, propylen,

butylen eller 1,2-dimetyletylen eller 2,2-dimetylpropylen, under nærvær av en overgangsmetallkatalysator; og

(ii) fjerne sekvensielt eller i et enkelt trinn de beskyttende gruppene fra en resulterende forbindelse med formel

ved behandling med en syre, foretrukket under nærvær av vann,

(iv) en resulterende forbindelse med formel (Ila') eller et salt derav.

Reaksjonstrinnene (i)-(iv) beskrevet ovenfor i variantene, utføres for eksempel under fravær eller hensiktsmessig under nærvær av et passende løsemiddel eller fortynnings-middel eller en blanding derav og reaksjonen, hvis påkrevd, utføres med kjøling, ved romtemperatur eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde på fra -80 °C opp til kokepunktet for reaksjonsmediet, foretrukket fra ca. -10 °C til ca. 200 °C og, hvis nødvendig, i en lukket beholder under trykk i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Trinn (i) utføres for eksempel under nærvær av 0,0001 til 0,1 ekvivalenter, foretrukket 0,001 til 0,04 ekvivalenter av en Bronstedt-syre, slik som svovelsyre, saltsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, para-toluensulfonsyre, kamfer-10-sulfonsyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, 0,0'-dibenzoylvinsyre og lignende.

Reaksjonen blir utført i et løsemiddel som er tilstrekkelig stabilt under vannfrie, sure betingelser, for eksempel i etylacetat, isopropylacetat, et aromatisk løsemiddel, slik som toluen eller xylen, eller et eterløsemiddel, slik som tert-butylmetyleter, tetrahydrofuran, butyleter eller 1,2-dimetoksyetan, eller et nitril, slik som acetonitril. Et foretrukket løsemiddel er toluen. Reaksjonstemperaturen er mellom 15 °C og kokepunktet for reaksjonsmediet, foretrukket mellom 30 og 60 °C.

Trinn (ii) utføres for eksempel ved anvendelse av en passende overgangsmetallkatalysator, som for eksempel korresponderer til vanlig anvendte platina- eller palladiumkatalysatorer, slik som diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II).

Trinn (iii) utføres for eksempel ved å løse opp en resulterende forbindelse med formel (IVe) i vann eller en blanding av vann og et passende organisk løsemiddel og etter-følgende behandling med en syre ved hevet temperatur. Krystallisering av produktet utføres ved destillering av alt eller deler av det organiske løsemidlet, tilsette vann, av-kjøle blandingen eller en kombinasjon av disse tiltakene. Passende organiske løsemidler er etere, slik som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, butyleter, nitriler, slik som acetonitril, alkoholer, slik som metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isopropylacetat, toluen, xylen, eddiksyre eller maursyre. Foretrukne løsemidler er metanol og etanol. Egnede syrer er Bronsted-syrer, slik som svovelsyre, saltsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, paratoluensulfonsyre, benzosyre, eddiksyre og maursyre. Foretrukne syrer er svovelsyre og saltsyre. Mengden syre som anvendes, er mellom 0,05 og 6,0 ekvivalenter med hensyn til utgangsmaterialet, foretrukket mellom 0,1 og 1,5 ekvivalenter.

Isoleringstrinnet (iv) utføres i henhold til vanlige isoleringsfremgangsmåter, slik som ved krystallisering av den resulterende forbindelsen med formel (Ila') fra reaksjonsblandingen, hvis ønskelig eller nødvendig etter opparbeiding, særlig for ekstraksjon, eller ved kromatografi av reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (IVd) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel

hvori X er halogen, for eksempel brom, med magnesium under Grignard-betingelser, særlig under vannfrie betingelser, særlig under nærvær av en aktivator slik som 1,2-dibrometan, for å danne en forbindelse med formel

som deretter behandles med Zn(X)2, X er halogen, særlig klor.

Som nevnt i begynnelsen av foreliggende beskrivelse innbefatter de fleste angiotensin II-reseptorantagonistene tetrazolringen som strukturelt trekk. I fremgangsmåte-sekvensene for fremstilling av slike forbindelser er anvendelse av en beskyttende gruppe for tetrazolringen påkrevd.

For eksempel blir trifenylmetylgruppen anvendt for beskyttelse av tetrazolringen overfor organometalliske reagenser. Trifenylmetylgruppen spaltes senere av under sure betingelser. En ulempe med trifenylmetylgruppen er hensynet til den høye molekyl-vekten. Den 2-fenyl-2-propyltetrazolbeskyttende gruppen anvendes for å muliggjøre metallisering før eventuell ytterligere omdanning. Fjerning av denne beskyttende gruppen krever korrosive og toksiske reagenser, slik som bortrifluorideterat, eller et overgangsmetallkatalysert avbeskyttelsestrinn, som anses som en ulempe.

Beskyttelsen av en tetrazolring overfor organometalliske reagenser ved anvendelse av en 2-metyl-2-propylgruppe, er en annen variant. For fjerning av denne gruppen krever sterkt sure reaksjons betingelser som ikke er kompatible med sensitive funksjonelle grupper i forbindelsen eller produktet.

Alternativt blir den 2-cyanoetyltetrazolbeskyttende gruppen anvendt. Den lave stabili-teten til denne beskyttende gruppen overfor de fleste organometalliske reagenser, og dannelsen av svært toksiske biprodukter ved avbeskyttelsen, anses som en ulempe.

Tetrazolringene kan også beskyttes med en (fenylmetyl)oksymetylgruppe. Imidlertid er én type av de to isomerene som dannes, ikke stabile overfor organometalliske reagenser, selv ved lave temperaturer.

Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en syntese av forbindelsen med formel (II a') eller salter derav ved anvendelse av beskyttende grupper som (1) ikke har ulempene beskrevet ovenfor, (2) er enkle å introdusere med høyt utbytte, (3) har lav vekt, (4) er stabile under nærvær av organometalliske reagenser, slik som arylsink og arylmagnesiumforbindelser, (5) er enkle å fjerne i høye utbytter under sure betingelser, som er kompatible med sensitive, funksjonelle grupper, slik som en formylgruppe.

Det er overraskende blitt funnet at fremgangsmåten beskrevet i det følgende bemøter disse formålene. For eksempel vil det ikke forventes av fagmannen at forbindelse med formel (IV c) kan anvendes for koblingen med en forbindelse med formel (IV d), idet korresponderende beskyttende grupper av tetrazolringen til forbindelser med formel (IV

d) ikke anses stabile i en slik metallorganisk koblingsreaksjon. Fagmannen vil forvente at de korresponderende, beskyttende gruppene av tetrazolene med formel (IV d) vil

splittes av. Videre vil fagmannen forvente at de korresponderende, beskyttende gruppene av tetrazolene med formel (IV e), vil splittes av svært lett under milde betingelser som angitt ovenfor.

Følgelig er en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse forbindelser med formlene (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (IV d'), (IV d") og (IV e), særlig forbindelser med formel (IV e).

En foretrukket utførelsesform av dette aspektet ifølge oppfinnelsen angår en forbindelse med formel

hvori R.5og R<?>5, uavhengig av hverandre, representerer Ci-C7-alkyl, slik som metyl eller etyl, eller sammen danner C2-C4-alkylen, slik som etylen, propylen, butylen eller 1,2-dimetyletylen eller 2,2-dimetylpropylen, eller hvori R6, R7og R» uavhengig av hverandre, representerer hydrogen eller Ci-C7-alkyl, slik som metyl eller etyl, og R9representerererer Ci-C7-alkyl, eller R7og R9sammen danner C2-Cs-alkylen, slik som etylen, propylen, butylen, eller R6og R8sammen danner C3-C6-alkylen.

Foretrukne forbindelser med formel (IV e) er de forbindelsene, hvori R5og R5, uavhengig av hverandre, representerer C[-C4-alkyl, slik som metyl eller etyl, eller sammen danner C2-C4-alkylen, slik som etylen, propylen, butylen eller 1,2-dimetyletylen eller 2,2-dimetylpropylen, eller hvori R^, R7og Rg, uavhengig av hverandre, representerer hydrogen eller Ci-C4-alkyl, slik som metyl eller etyl, og R9representerererer C1-C4-alkyl, eller R7og R9sammen danner C2-Cs-alkylen, slik som etylen, propylen, butylen.

Enda mer foretrukne forbindelser med formel (IV e) er forbindelser hvori R5og R'5uavhengig av hverandre, representerer Ci-C3-alkyl, slik som metyl, etyl eller propyl, eller hvori R6, R7og Rg representerer hydrogen og R9representerererer Ci-C4-alkyl.

Mest foretrukne forbindelser med formel (IV e) er forbindelser hvori R5og R'5, uavhengig av hverandre, representerer Ci-C3-alkyl, slik som metyl, etyl eller propyl, og hvori Réog Rg representerer hydrogen, og R7og R9sammen danner C2-C3-alkylen, slik som etylen eller propylen.

Særlig foretrukket er forbindelser med formel (IV e) som er særlig beskrevet i arbeids-eksemplene.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan reaksjonstrinn (a) kombineres med dannelsen av en forbindelse med formel (II a) med vanlig oksidasjon av et korresponderende hydroksymetylderivat med formel

med vanlig reduksjon av et korresponderende derivat av karboksylsyren med formel hvori R4representerer for eksempel hydroksy, Ci-C7-alkoksy eller halogen, slik som klor; eller med vanlig hydrolyse av et acetal med formel

hvori R5og R5, uavhengig av hverandre, representerer Ci-C7-alkyl, slik som metyl eller etyl, eller sammen danner C2-C4-alkylen, slik som etylen, propylen eller butylen eller 1,2-dimetyletylen.

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte reaksjonstrinn (a), særlig reduksjonstrinnet reduktiv aminering. Hvis reaksjonen for eksempel utføres med et borhydrid og under basiske betingelser i et polart løsemiddel, eventuelt under nærvær av vann, foretrukket i en lavere (særlig vannfri) alkanol, slik som metanol, etanol, isopropanol eller glyme, kan den resulterende forbindelse med formel (II c) eller (II c'), respektivt, overraskende oppnås i tilnærmet enantiomerisk ren form. Det er forventet at under basiske betingelser at normalt i det minste delvis racemisering vil finne sted. til forskjell fra dette kan overraskende for eksempel et enantiomer overskudd (ee) av en forbindelse med formel (II c) eller (II c'), respektivt, på < 95 %, foretrukket < 98 % og mest foretrukket < 99 % oppnås.

Trinn (a) blir foretrukket utført under milde betingelser, særlig i et temperaturområde på fra ca. -10 °C til ca. romtemperatur, foretrukket i et området fra ca. -5 °C til +5 °C.

Trinn (b):

I reaksjonstrinn (b) blir acyleringen utført for eksempel under fravær eller nærvær av en passende base.

Passende baser er for eksempel alkalimetallhydroksider eller karbonater, morfolin eller piperidinaminer, usubstituerte eller substituerte pyridiner, aniliner, naftalenaminer, tri-Ci-C7-alkylaminer, basiske heterosykler eller tetra-Ci-C7-alkylammoniumhydroksider. Eksempler som kan nevnes, inkluderer natriumhydroksid, kaliumkarbonat, trietylamin, tripropylamin, tributylamin eller etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperidin, dimetylanilin eller dimetylaminonaftalen, et lutidin, et kollidin eller benzyl-trimetylammoniumhydroksid. En foretrukket base er et tri-Ci-C4-alkylamin, slik som etyldiisopropylamin eller pyridin.

Acyleringen utføres i et passende inert løsemiddel eller i en blanding av løsemidler. Fagmannen er fullt i stand til å velge ut et passende løsemiddel eller løsemiddelsystem. For eksempel blir et aromatisk hydrokarbon slik som toluen, en ester, slik som etylacetat eller en blanding av etylacetat og vann, et halogenert hydrokarbon, slik som metylenklorid, et nitril, slik som acetonitril av proprionitril, en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, 1,2-dimetoksyetan, amid slik som dimetylformamid, eller et hydrokarbon, slik som toluen, anvendt som løsemiddel.

I løpet av acyleringen av en forbindelse med formel (II c), hvis R2er hydrogen, kan karboksylgruppen også acyleres ved dannelse av et blandet anhydrid. Dette intermediatet er svært tilbøyelig for racemisering, særlig under basiske betingelser. Race-miseringen kan imidlertid unngås ved først å tilsette forbindelse med formel (Ild), særlig halidet, til forbindelsen med formel (lic) i et egnet inert løsemiddel (for eksempel dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller acetonitril), og deretter sakte tilsette en under-støkiometrisk mengde av basen, særlig pyridin, i relasjon til forbindelsen med formel (Ild). Små mengder vann i reaksjonsblandingen, foretrukket to ekvivalenter, kan ytterligere undertrykke racemisering.

Reaksjonen kan også utføres ved simultant eller alternativt å tilsette en forbindelse med formel (II d) og en base, slik som pyridin, som holder reaksjonsblandingen sur hele tiden.

Oppfinnelsen angår på same måte en forbindelse med formel (II c), hvori Ri er hydrogen eller en tetrazolbeskyttende gruppe og R2er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe, ekskludert en forbindelse med formel (II c), hvori R| er etyl og R2er trityl; som kan anvendes for eksempel som intermediat for fremstilling av forbindelsen med formel (I).

Oppfinnelsen angår på samme måte reaksjonstrinn (b). Den resulterende forbindelsen med formel (II e) kan oppnås i tilnærmet enantiomer ren form. For eksempel kan et enantiomert overskudd (ee) av en forbindelse med formel (II c) eller (II c'), respektivt på

< 95 %, foretrukket < 98 % og mest foretrukket < 99 %, oppnås.

Hvis R2representerer en beskyttende gruppe og Ri er hydrogen eller en beskyttende gruppe, blir for eksempel to ekvivalenter av både en forbindelse med formel (II d), for eksempel det korresponderende halidet derav, og en base, for eksempel etyldiisopropylamin eller tri-n-propylamin tilsatt til en korresponderende forbindelse med formel (II c) løst i et passende løsemiddel, for eksempel toluen. Overraskende blir ingen racemisering observert.

Normalt, i korresponderende forbindelser med formel (II c), hvori R2er hydrogen eller en beskyttende gruppe, vil man forvente i det minste delvis racemisering, særlig under nærvær av base eller syre og ved hevet temperatur. Imidlertid blir ingen racemisering observert under betingelsene anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Normalt, i korresponderende forbindelser med formel (II c), hvori R2er hydrogen, vil man forvente en racemisering. Imidlertid, under nærvær av en base, blir racemisering observert.

Hvis Ri er hydrogen og R2er en beskyttende gruppe, kan tetrazolringen også acyleres. Når imidlertid reaksjonen stoppes med for eksempel vann eller en alkohol slik som metanol, kan den korresponderende forbindelsen oppnås hvori Ri er hydrogen.

Forbindelser med formel (II d) er kjente eller kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter.

Trinn (c):

Fjerning av de beskyttende gruppene, både den tetrazol- og karboksybeskyttende gruppen, kan utføres i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter.

For eksempel kan en benzylester omdannes til den korresponderende syren, særlig ved hydrogenering under nærvær av en passende hydrogeneringskatalysator. En passende katalysator innbefatter for eksempel nikkel, slik som Raney-nikkel, og edelmetaller eller deres derivater, for eksempel oksider, slik som palladium eller platinaoksid, som hvis ønskelig kan anvendes for å støtte materialene, for eksempel til karbon eller kalsium-karbonat. Hydrogeneringen kan foretrukket utføres ved et trykk mellom 1 og ca.

100 atm. og ved romtemperatur mellom ca. -80 °C og ca. 200 °C, særlig mellom romtemperatur og ca. 100 °C.

Fjerning av en trityl- eller tert-butylgruppe, respektivt, kan oppnås ved behandling av de korresponderende, beskyttende forbindelsene med en syre; særlig under milde betingelser.

Trinn (d).

Isoleringstrinnet (d) av en forbindelse med formel (I) kan utføres i henhold til vanlige isoleringsfremgangsmåter, slik som ved krystallisering av den resulterende forbindelse med formel (I) fra reaksjonsblandingen, hvis ønskelig eller nødvendig for opparbeiding, særlig ved ekstraksjon, eller ved kromatografi av reaksjonsblandingen.

Omdanning av en syre med formel (I) til et salt utføres på en i og for seg kjente måte. Således blir for eksempel et salt med en base av forbindelser med formel (I) oppnådd ved behandling av syreformen med en base. Saltene med en base kan på den annen siden omdannes til syren (fri forbindelse) på vanlig måte, og saltene med en base kan for eksempel omdannes ved behandling med et passende syrereagens.

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte nye forbindelser som er beskrevet i arbeidseksempeldelen.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen beskrevet ovenfor, men er imidlertid ikke tiltenkt å begrense omfanget på noen måte

Arbeidseksempler:

Eksempel 1

a) Fremstilling av 3-metyl-2{[l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-met-(E/Z)-yliden]amino}-smørsyre

Vandig natriumhydroksidløsning 30 % (4,2 ml; 31,5 mmol) tilsettes til en rørt suspensjon av L-Valin (2,43 g; 20,8 mmol) og 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (5 g; 19,6 mmol) i vann (20 ml) ved romtemperatur til pH 11 nås. Den resulterende løsningen røres ved romtemperatur i 15 min. Den klare løsningen fordampes ved 60 °C i vakuum og gjenværende vann blir azeotropisk fjernet med 10 ml 1-butanol.

'H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8 = 8,21 (CH=N, s), 7,67 (C6H5-CH, d), 7,40-7,60 (4 C6H5-CH, m), 7,18 (C6H5-CH, d), 3,42 (CH, d), 2,31 (CH, m), 0,98 (CH3, d), 0,82 (CH3,

d).

bl) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-smørsyre

Vandig natriumhydroksidløsning 2,0 M (ca. 100 ml; 200 mmol) tilsettes til en rørt suspensjon av L-Valin (11,8 g; 100 mmol) og 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (25,1 g; 100 mmol) i vann (100 ml) ved romtemperatur til pH 11 nås. Den resulterende klare løsningen fordampes ved 60 °C i vakuum og resten av vannet blir azeotropisk fjernet med 1-butanol. Residuet (imin som et fast skum) løses i absolutt etanol (300 ml) og natriumborhydrid (3,78 g; 100 mmol) tilsettes i porsjoner til løsningen ved 0-5 °C. Reaksjonsblandingen røres i 30 min ved 0-5 °C, og når reaksjonen er fullstendig (HPLC) blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann (100 ml) og saltsyre 2,0 M

(80 ml; 160 mmol). Det organiske løsemidlet (etanol) strippes av fra den klare løsningen (pH 7) ved 50 °C i vakuum. Resten av det vandige konsentratet justeres til pH 2 ved sakte tilsetting av saltsyre 2,0 M (ca. 70 ml; 140 mmol) ved 40 °C. I løpet av tilsettingen presipiterer det ønskede produktet. Det samles opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Det urene produktet suspenderes i metanol ved 50 °C, og slurryen avkjøles til romtemperatur. (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smørsyre samles opp ved filtrering og tørkes deretter i vakuum.

b2) Alternativt kan (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smørsyre fremstilles for eksempel som følger: Vandig natriumhydroksidløsning 10 M (ca. 41 ml; 410 mmol) tilsettes til en rørt suspensjon av L-Valin (24,8 g; 210 mmol) og 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (50 g; 200 mmol) i vann (200 ml) ved romtemperatur til pH 11 nås. Den resulterende klare løsningen fordampes ved 60 °C i vakuum, og resten av vannet blir azeotropisk fjernet med 1-butanol. Residuet (imin som et fast skum) løses i metanol (600 ml), og natriumborhydrid (3,13 g; 80 mmol) tilsettes i porsjoner til løsningen ved 0-5 °C. Reaksjonsblandingen røres i 30 min ved 0-5 °C, og når reaksjonen er fullstendig (HPLC), blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann (300 ml) og saltsyre 2,0 M

(160 ml; 320 mmol). Det organiske løsemidlet (metanol) stroppes av fra den klare løsningen (pH 7) ved 50 °C i vakuum. Resten av det vandige konsentratet justeres til pH 2 ved sakte tilsetting av saltsyre 2,0 M (ca. 90 ml) ved 40 °C. I løpet av tilsettingen presipiterer det ønskede produktet. Det blir samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum. Det urene produktet suspenderes i metanol ved 50 °C, og røres i noen få min. Deretter blir slurryen avkjølt til romtemperatur. (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smørsyre samles opp ved filtrering og tørkes deretter i vakuum.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,9 %.

b3) Alternativt kan (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smørsyre fremstilles for eksempel som følger: Natriumhydroksid (1,71 g; 41,89 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en rørt suspensjon av L-Valin (2,48 g; 21 mmol) i 15 ml metanol. Blandingen røres ved romtemperatur i

30 min. Deretter blir 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (5 g; 20 mmol) tilsatt. Blandingen blir en klar løsning etter få min. Blandingen blir deretter avkjølt til -5 °C og natriumborhydrid (0,315 g; 8 mmol) tilsettes i porsjoner til løsningen. Temperaturen

holdes ved mellom 0 og 5 °C i løpet av tilsettingen. Den resulterende blandingen røres i 2 timer ved 0 °C, og når reaksjonen vurderes ferdig med HPLC blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann (10 ml) og saltsyre 37 % (5,3 g) til pH er mellom 2-2,5. Ytterligere opparbeiding og krystallisering gjøres i henhold til eksempel 1 b2).

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,9 %.

b4) Alternativt kan (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smørsyre fremstilles for eksempel som følger:

I en 50 ml stålautoklav blir 3-metyl-2{[l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-met-(E/Z)yliden]-amino)-smørsyre (1,5 g; 3,2 mmol) og 5 % Pt/C (7,5 mg, 5 % vekt/vekt) tilsatt under argon. Deretter blir 15 ml metanol tilsatt og autoklaven forseglet og over-strømmet med argon og hydrogen. Trykket settes til 5 bar og reaksjonen røres ved romtemperatur. Reaksjonen anses fullstendig ved HPLC-overvåking. Deretter blir autoklaven overstrømmet med argon og katalysatoren filtrert fra. Ytterligere opparbeiding og krystallisering gjøres tilsvarende eksempel 1 b2). b5) Alternativt kan (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)- amino)-smørsyre for eksempel fremstilles som følger: 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (0,79 g; 3,2 mmol) og L-Valin (0,4 g; 3,4 mmol) suspenderes i 15 ml metanol, deretter blir natriumhydroksid tilsatt (0,27 g; 6,72 mmol) og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur til en klar løsning oppnås. 5 % Pt/C (15,8 mg; 2 vekt/vekt%) tilsettes. Autoklaven forsegles og overstrømmes med argon og hydrogen. Trykket settes til 5 bar og reaksjonsblandingen røres ved 60 °C. Reaksjonen anses fullstendig ved HPLC-overvåking. Deretter blir autoklaven over-strømmet med argon og katalysatoren filtreres fira. Ytterligere opparbeiding og krystallisering gjøres tilsvarende eksempel 1 b2).

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,9 %.

c) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amino}-smørsyre

En suspensjon av (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-smørsyre (17,6 g; 50,0 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (116 g) avkjøles til -5 °C, og valeroylklorid (9,9 ml; 80 mmol) tilsettes, fulgt av sakte tilsetting av pyridin (6,0 ml; 75 mmol) fortynnet med 1,2-dimetoksyetan (60 ml). [1] Etter fullstendig reaksjon blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av metanol (18 ml). Til slutt blir vann (50 ml) tilsatt ved romtemperatur, og etter røring i 1 time blir blandingen justert til pH 7,5 ved tilsetting av vandig natriumkarbonatløsning 10 % (—116 ml, 120 mmol) ved 0 °C. De organiske løsemidlene strippes fra ved 50 °C i vakuum. Etylacetat (125 ml) tilsettes til det gjenværende, vandige konsentratet, og tofasesystemet justeres til pH 2 ved 0-5 °C ved tilsetting av 2,0 M HC1 (~98 ml). Den organiske fasen separeres og konsentreres ved 45 °C i vakuum (vann blir azeotropisk fjernet). Krystalliseringen av produktet initieres ved 45 °C og, etter tilsetting av sykloheksan (102 ml), gjøres fullstendig ved avkjøling til -5 °C. Faststoffet samles opp ved filtrering, og etter tørking ved 50 °C blir (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amino}-smørsyre oppnådd som et hvitt pulver. Smeltepunkt: 108-110 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,5 %.

[1] Alternativt kan pyridin og valeroylklorid tilsettes alternativt: En suspensjon av (S)-3-metyl-2-((2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-smørsyre (25,5 g;

72,6 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (126 g) avkjøles til -10 °C og valeroylklorid (8,75 g; 72,6 mmol) tilsettes i løpet av 15 min, fulgt av sakte tilsetting av en blanding (7,16 g) av pyridin (5,6 g) og vann (1,5 g) i løpet av 61 min. Etter røring i 30 min blir valeroylklorid (5,3 g; 43,5 mmol) tilsatt i løpet av 8 min, fulgt av sakte tilsetting i løpet av 30 min av en blanding (4,3 g) av pyridin (3,4 g) og vann (0,9 g). Etter hver tilsetting av

pyridin blir pH kontrollert ved prøvetaking (hydrolysert med vann). pH til prøvene bør alltid være under 2,5. Reaksjonsblandingen røres i 25 min og deretter blir vann (25,6 g) tilsatt i løpet av 30 min. Blandingen røres i ytterligere 30 min og varmes deretter til 23 °C i løpet av 30 min og røres i ytterligere 2 timer. Justering av pH, fjerning av de organiske løsemidlene ved destillasjon, ytterligere opparbeiding og krystallisering gjøres som beskrevet i eksempel 1 c) ovenfor.

Eksempel 2

Dette eksemplet kan illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjema.

a) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smørsyrebenzylester

L-Valinbenzylestertosylat (6,38 g, 16,8 mmol) i toluen (40 ml) ekstraheres i en løsning av natriumkarbonat (2,36 g, 22,0 mmol) og vann (40 ml). Den organiske fasen (som inneholder L-valinbenzylesterfri base blir separert, og 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (4,13 g, 16,0 mmol) og tri-n-propylamin (3,20 ml, 16,8 mmol) tilsettes ved romtemperatur. Den resulterende løsningen fordampes ved 50 °C i vakuum (vann fjernes azeotropisk). Residuet i form av olje (som inneholder intermediatet imin) løses i absolutt etanol (40 ml) og natriumborhydrid (0,68 g, 17,6 mmol) tilsettes i porsjoner i løpet av 10 min ved 0-5 °C. Den resulterende løsningen blir rørt i 30 min ved 0-5 °C. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonen stoppet med vann (10 ml) og justert til pH 6-7 ved tilsetting av saltsyre 2 M (16 ml, 32 mmol) ved romtemperatur. Etanol destilleres fra reaksjonsblandingen ved 50 °C i vakuum og residuet i form av en vandig blanding ekstraheres med toluen (60 ml). Den organiske fasen konsentreres ved 50 °C i vakuum til ca. 50 % av opprinnelig volum ved destillering (vann og etanol blir azeotropisk fjernet). Det resulterende konsentratet (35 ml) som inneholder (S)-3-metyl-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyrebenzylester anwendes som det er som utgangsmtaerial i etterfølgende acyleringsttrinn.

b) Fremstilling av (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyre-benzylester

Løsningen av (S)-3-metyl-2- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smør-syrebenzylester (ca. 7,0 g, 16,0 mmol) i toluen (35 ml) fra foregående trinn, fortynnes med toluen (35 ml). Den klare løsningen avkjøles til 0-5 °C under vannfrie betingelser, og N-etyldiisopropylamin (6,1 ml, 35,2 mol) og valeroylklorid (4,1 ml, 33,6 mmol) tilsettes ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen varmes til 50 °C i løpet av 30 min og røres ved 50 °C i ca. 1 time og, etter fullstendig reaksjon, stoppes reaksjonen ved tilsetting av metanol (10 ml) ved 50 °C. Den klare løsningen røres i ca. 30 min ved 50 °C og avkjøles deretter til romtemperatur. Vann (30 ml) tilsettes og det resulterende tofasesystemet justeres til pH 2 ved tilsetting av saltsyre 2,0 M (ca. 11 ml, 22 mmol). Den organiske fasen separeres, ekstraheres med vann (30 ml) og konsentreres ved 50 °C i vakuum til ca. 50 % av det opprinnelige volumet ved destillasjon (vann og metanol fjernes azeotropisk). Det resulterende konsentratet i toluen (40 ml) sås ved 40 °C for å starte krystalliseringen og røres ved denne temperaturen i ca. 1 time. Suspensjonen blir gradvis avkjølt til 0 °C i løpet av 6-10 timer. Faststoffet blir separert ved filtrering, vasket med kald toluen (30 ml) og tørket i vakuum ved 50 °C for å gi (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smørsyrebenzylester.

Smeltepunkt: 115-116 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,8 %.

c) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyre

En løsning av (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}smørsyrebenzylester (10,6 g; 20,0 mmol) i etylacetat (43 ml) hydrogeneres ved 4 bar/50 °C under nærvær av vått palladium på kullkatalysator 5 % (1,12 g, som inneholder 50 vann). Etter fullstendig reaksjon (hydrogenkonsumpsjon stopper opp) blir katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert ved 45 °C i vakuum (vann blir azeotropisk fjernet). Krystallisering av produktet initieres ved 45 °C og, etter tilsetting av sykloheksan (102 ml), blir fullstendig ved avkjøling til -5 °C. Faststoffet samles opp ved filtrering og etter tørking ved 50 °C blir (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smøresyre oppnådd som et hvitt pulver.

Smeltepunkt: 108-110 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,5 %.

Eksempel 3

a) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-((2,-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-smersyre-tert-butylester

Til en suspensjon av L-valin-tert-butylesterhydroklorid (419,4 mg; 2 mmol) i 5 ml isopropylacetat blir det tilsatt natriumkarbonat (265 mg; 2,5 mmol) i 5 ml vann. Etter fullstendig oppløsning blir de to fasene separert umiddelbart. Det vandige sjiktet vaskes én gang med 4 ml isopropylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med 5 ml vann. Den fargeløse, organiske fraksjonen tørkes over natriumsulfat, filtreres, fordampes i vakuum og tørkes i høyvakuum for å gi en fargeløs olje. Oljen løses i 4 ml metanol. Etter tilsetting av 2'-(lH-tetrazol-2-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (515 mg; 2 mmol) og trietylamin (0,278 ml; 2 mmol) blir den gule løsningen rørt i 5 min før fordamping i vakuum for å gi en gul olje. Etter oppløsning i 4 ml etanol blir løsningen avkjølt til 0 °C. Natriumborhydrid (78 mg; 2 mmol) tilsettes i 4 porsjoner med røring til iminet forsvinner (HPLC). Den svakt gule løsningen surgjøres fra pH 11 til pH 6 med 3,2 ml av en 1,0 M HCl-løsning. Fordamping av etanolen gir en blanding av en gul olje i vann. Blandingen ekstraheres med isopropylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene tørkes over natriumsulfat, filtreres, fordampes i vakuum og tørkes i høyvakuum for å gi (S)-3-metyl-2-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-smørsyre-tert-butylester som en olje. b) Fremstilling av (S)-3-metyI-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyre-tert-butylester

(S)-3 -metyl-2-((2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-smørsyre-tert-butyl-ester (8,5 g;~16,0 mmol) løses i toluen (63 ml) og N-etyldiisopropylamin (6,1 ml; 35,2 mmol) og valeroylklorid (4,1 ml; 33,6 mmol) tilsettes ved romtemperatur. Den klare løsningen varmes til 50 °C og røres ved denne temperaturen i 60 min. Etter fullstendig reaksjon blir reaksjonen stoppet med metanol (10 ml) ved 50 °C, og til slutt blir vann tilsatt ved romtemperatur. Tofasesystemet justeres til pH 2 ved tilsetting av 2,0 M HC1 (~5 ml). Den organiske fasen separeres og konsentreres ved 50 °C i vakuum (gjenværende vann fjernes azeotropisk). Etter avkjøling til romtemperatur starter produktet å krystallisere fra toluen. (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2<*->(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smørsyre-tert-butyl ester oppnås som et hvitt pulver etter filtrering og tørking i vakuum.

Smeltepunkt: 153,4 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,8 %.

Eksempel 4

a) Fremstilling av (S)-2-((2'-(2"-tert-butyltetrazol-5"-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-amino)-3-metylsmørsyre

En sodaløsning (1 mol/l; 1,0 ml, 1,0 mmol) tilsettes til L-valin (117,15 mg; 1,0 mmol). Etter fullstendig oppløsning blir reaksjonsblandingen fordampet. Til det hvite faststoffet blir det tilsatt 2'-(lH-tertbutyltetrazol-2-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (306,4 mg, 1 mmol) og 4 ml metanol. Etter fullstendig oppløsning blir reaksjonsblandingen fordampet og den svakt gule oljen tørkes under høyvakuum. Iminet løses i 4 ml etanol og avkjøles til 0 °C før natriumborhydrid (38 mg; 1,0 mmol) tilsettes i 2 porsjoner med røring til iminet forsvinner. Den svakt gule løsningen surgjøres med 1,8 ml av en 1 N HC1-løsning til pH 6-7. Fordamping i vakuum gir et hvitt faststoff. 10 ml isopropylacetat og 10 ml vann tilsettes. Det hvite presipitatet filtreres, vaskes med vann og tørkes som gir 2-((2'-(2"-tert-butyltetrazol-5"-yl)-bifenyl-4-yl-metyl)-amino)-3-metylsmørsyre. Smeltepunkt: 189,7 °C.

Eksempel 5

Fremstilling av (S)-2-{[2'-(2-benzyl-2H-tetrazoI-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amino}-3-metyl-smørsyrebenzylester

L-Valin-benzylestertosylat (0,97 mmol, 368 mg) suspenderes i isopropylacetat (4 ml). Til denne suspensjonen tilsettes en løsning av natriumkarbonat (1,21 mmol, 128 mg) i vann (2 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen røres i 2 min, overføres til en skilletrakt og fasene separeres. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum som gir den frie basen som en fargeløs olje. 2'-(lH-benzyltetrazol-2 yl)-bifenyl-4-karbaldehydet (0,88 mmol, 300 mg) løses i 1,2-dimetoksyetan (4 ml) ved romtemperatur og den resulterende løsningen tilsettes til det frie baseresiduet. Etter 8 timer blir løsemidlet fjernet i vakuum og residuet løst i etanol (4 ml). Natriumborhydrid (1,1 mmol, 41,6 mg) tilsettes til reaksjonsblandingen. Den resulterende opake løsningen røres ved romtemperatur i mer enn 2 timer og deretter blir den konsentrert i vakuum for å fjerne etanol. Vann (20 ml) og diklormetan (20 ml) tilsettes og den vandige fasens pH justeres til 1 ved tilsetting av 1 N HC1. Fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres igjen med diklormetan (10 ml). De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann (10 ml), tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Eksempel 6

a) Fremstilling av (S)-2-{[2'-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl] - amino}-3-metylsmørsyre-tert-butylester

L-valin-t-butyltesterhydroklorid (1,32 mmol, 278 mg) suspenderes i isopropylacetat

(5 ml). Til denne suspensjonen tilsettes en løsning av natriumkarbonat (1,65 mmol,

175 mg) i vann (5 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen røres i 2 min, overføres til en skilletrakt og fasene separeres. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi den frie basen som en fargeløs olje.

2'-(lH-tert.-butyltetrazol-2-yl)-bifenyl-4-karbaldehydet (1,2 mmol, 367,2 mg) løses i etanol (5 ml) ved romtemperatur og den resulterende løsningen tilsettes til det frie baseresiduet. Etter 90 min blir natriumborhydrid (1,5 mmol, 56,7 mg) tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende opake løsningen røres ved romtemperatur i 2 timer og konsentreres deretter i vakuum for å fjerne etanolen. Vann (20 ml) og diklormetan (20 ml) tilsettes og den vandige fasens pH justeres til 1 ved tilsetting av 1 N HC1. Fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres igjen med diklormetan (10 ml). De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann (10 ml), tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 = 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41-7,68 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 13 Hz), 4,08 (1H, d, J = 13 Hz), 3,56 (1H, d, J = 2 Hz), 2,27 (1H, m), 1,12 (3H, d, J = 7 Hz) og 1,06 (3H, d, J = 7 Hz).

Eksempel 7

a) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyll-amino}-smørsyrebenzylester

L-Valin-benzylestertosylat (20,1 g, 53 mmol) i toluen (90 ml) ekstraheres med en løsning av natriumkarbonat (7,3 g, 69 mmol) i vann (125 ml). Den organiske fasen (inneholder L-valinbenzylesterfri base) separeres og 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd (12,5 g, 50 mmol) og N-etyldiisopropylamin (9,0 ml, 52 mmol) tilsettes ved romtemperatur. Den resulterende løsningen blir fullstendig fordampet ved 50 °C i vakuum (vann fjernes azeotropisk). Residuet i form av olje (som inneholder intermediatiminet) løses i metanol (160 ml), og natriumborhydrid (0,84 g, 22 mmol) tilsettes i porsjoner i løpet av 10 min ved 0-5 °C. Den resulterende løsningen røres i 30 min ved 0-5 °C. Etter fullstendig omdanning blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av 1,0 M saltsyre (ca. 42 ml, 42 mmol) ved 0-5 °C og pH justeres til 6-7. Metanol destilleres fra reaksjonsblandingen ved 50 °C i vakuum og residuet i form av en vandig blanding, ekstraheres med toluen (180 ml). Den organiske fasen konsentreres ved 50 °C i vakuum til ca. 50 % av opprinnelig volum ved destillering (vann og metanol blir fjernet azeotropisk). Det resulterende konsentratet (ca. 80 g) som inneholder (S)-3-metyl-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyrebenzylester, anvendes som utgangsmateriale i etterfølgende acyleringstrinn.

b) Fremstilling av (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]amino}-smørsyrebenzylester

Løsningen av (S)-3-metyl-2-{[2'-(l H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smørsyrebenzylester i toluen (ca. 80 g, 48-50 mmol) fra tidligere foregående trinn, fortynnes med toluen (85 ml). Under vannfrie betingelser blir N-etyldiisopropylamin (24,0 ml, 140 mol) og valeroylklorid (17,3 ml, 140 mmol) sakte tilsatt ved 20 °C intern temperatur. Reaksjonsblandingen røres i ca. 30 min og, etter fullstendig omdanning, blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av metanol (31 ml) ved 20 °C. Den klare løsningen røres i 30 min ved 20 °C, og deretter blir vann (78 ml) tilsatt og det resulterende tofasesystemet justeres til pH 2 ved tilsetting av 2,0 M saltsyre (ca. 10 ml, 20 mmol). Den organiske fasen separeres, ekstraheres med vann (78 ml) og konsentreres ved 50 °C i vakuum til ca. 50 % av opprinnelig volum ved destillering (vann og metanol fjernes azeotropisk). Det resulterende konsentratet i toluen (~94 g) sås ved 40 °C for å initiere krystallisering og blandingen røres ved denne temperaturen i ca. 1 time. Suspensjonen blir gradvis avkjølt til 0 °C i løpet av 6-10 timer. Faststoffet separeres ved filtrering, vaskes med kald toluen (60 ml) og tørkes i vakuum ved 50 °C som gir (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}-smørsyrebenzylester.

Smeltepunkt: 115-116 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,8 %.

c) Fremstilling av (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyljaminoj-smørsyre

En løsning av (S)-3-metyl-{2-pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}smørsyrebenzylester (10,6 g; 20,0 mmol) i etylacetat (43 ml) hydrogeneres ved 4 bar/50 °C under nærvær av våt palladium på kullkatalysator 5 % (1,12 g, som inneholder 50 % vann). Etter fullstendig reaksjon (hydrogenforbruk stopper opp) blir katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert ved 45 °C i vakuum (vann fjernes azeotropisk). Krystallisering av produktet initieres ved 45 °C og, etter tilsetting av sykloheksan (102 ml), blir fullstendig ved avkjøling til -5 °C. Faststoffet samles opp ved filtrering og etter tørking ved 50 °C blir (S)-3-metyl-2-{pentanoyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-metyl]-amino}smøresyre oppnådd som et hvitt pulver.

Smeltepunkt: 108-110 °C.

Enantiomert overskudd (med HPLC): ee > 99,5 %.

Eksempel 8

5-(2-klorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol og 5-(2-klorfenyl)-l-(tetra-hydropyran-2-yl)-lH-tetrazol

Metansulfonsyre (0,141 g; 1,44 mmol) tilsettes til en suspensjon av 5-(2-klorfenyl)-lH-tetrazol (88,46 g; 480,0 mmol) i toluen (660 ml). Den resulterende blandingen varmes til 50 °C og en løsning av 3,4-dihydro-2H-pyran (42,88 ml; 494 mmol) i toluen (60 ml) tilsettes i løpet av 90 min. Blandingen blir ytterligere rørt ved 50 °C i 90 min. Den resulterende løsningen vaskes to ganger med 0,5 N vandige natriumhydroksidløsning

(96 ml hver) og to ganger med vann (96 ml hver). Den resulterende, turbide, organiske fasen konsentreres i vakuum ved anvendelse av en propellrører for å gi en blanding av 5-(2-klorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol (N2-isomer) og 5-(2-klorfenyl)-l-

(tetrahydropyran-2-yl)-lH-tetrazol (N 1-isomer) i et forhold på ca. 95:5 (i henhold til !H-NMR) som en gul væske.

'H-NMR av N2-isomer (400 MHz, CDC13): 1,72-1,84 (m, 3 H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 6,12-6,14 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H).

'H-NMR av Nl-isomer (400 MHz, CDC13): 5,44-5,47 (m, 1H). Karakteristisk signal som ikke overlapper med signalene til N2-isomeren.

Eksempel 9

5-(2-bromfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol og 5-(2-bromfenyl)-l-(tetra-hydropyran-2-yl)-lH-tetrazol

En suspensjon av 5-(2-bromfenyl)-lH-tetrazol (4,50 g; 20,0 mmol) i tert-butylmetyleter (40 ml) varmes til 45 °C og metansulfonsyre (0,058 g; 0,60 mmol) tilsettes. En løsning av 3,4-dihydro-2H-pyran (1,90 ml; 21 mmol) i tert-butylmetyleter (21 ml) tilsettes til den resulterende blandingen i løpet av 1 time ved 45 °C. Blandingen blir ytterligere rørt i 6 timer ved 45 °C. Den resulterende løsningen avkjøles til ca. 0 °C og en løsning av natriumhydrogenkarbonat (2,4 g) i vann (30 ml) tilsettes. Den vandige fasen separeres og ekstraheres med tert-butylmetyleter (10 ml). De kombinerte, organiske fasene vaskes to ganger med en 1 N KOH-løsning (10 ml hver) og én gang med en løsning av 10 vekt% natriumklorid i vann (10 ml). Den resulterende, organiske fasen tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum for å gi en blanding av 5-(2-bromfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol (N2-isomer) og 5-(2-bromfenyl)-l-(tetrahydropyran-2-yl)-lH-tetrazol (Nl-isomer) i et forhold på ca. 93:7 (i henhold til 1 H-NMR) som en orange olje.

'H-NMR av N2-isomer [(400 MHz, CDC13): 1,72-1,85 (m, 3 H), 2,18-2,26 (m, 2 H), 2,45-2,54 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 6,12-6,15 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H).

Eksempel 10

5-(4'-dietoksymetylbifenyl-2-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol

Til en suspensjon av magnesiumspon (5,11 g) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) blir det tilsatt 1,2-dibrometan (0,106 ml; 1,2 mmol). Suspensjonen avkjøles til 12 °C og 6 ml av en løsning av l-brom-4-(dietoksymetyl)benzen (53,6 g; 200 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (120 ml) tilsettes. Etter start av reaksjonen blir resten av løsningen av l-brom-4-(dietoksymetyl)benzen tilsatt i løpet av 90 min. Den resulterende blandingen blir ytterligere rørt ved 20 til 25 °C i 2,5 timer. Blandingen blir fortynnet med vannfri tetrahydrofuran til et totalvolum på 250 ml som gir en løsning av det korresponderende aryl-magnesiumbromidet i ca. 0,78 M konsentrasjon. Under vannfrie betingelser blir 15,0 ml av den ovenfor angitte 0,78 M arylmagnesiumbromidløsningen (11,7 mmol) avkjølt til ca. 0 °C og en 0,5 M sinkkloridløsning i tetrahydrofuran (23,4 ml; 11,7 mmol) tilsettes i løpet av 15 min. Den resulterende suspensjonen røres ved romtemperatur i 30 min for å oppnå fullstendig dannelse av det korresponderende arylsinkreagenset. I en annen kolbe blir en løsning av en blanding av 5-(2-bromfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol og 5-(2-bromfenyl)-l-(tetrahydropyran-2-yl)-lH-tetrazol (2,78 g; 9,0 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) tilsatt til diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,253 g; 0,36 mmol) under vannfrie betingelser. Til den kraftig rørte resulterende gulorange suspensjonen blir det ved romtemperatur tilsatt suspensjonen ovenfor av arylsinkreagenset i løpet av 40 min. Blandingen blir ytterligere rørt ved romtemperatur i 17 timer. En løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,2 g) i vann (15 ml) og etylacetat (20 ml) blir deretter tilsatt. Den vandige fasen blir separert og ekstrahert med etylacetat (60 ml). De kombinerte, organiske fasene blir vasket to ganger med en løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,2 g) i vann (15 ml hver) og to ganger med vann (15 ml hver) og fordampet i vakuum. Den resulterende gulorange oljen blir løst i et lite volum tert-butylmetyleter, filtrert over filtreringshjelpemiddel, fordampet i vakuum og renset med kolonne-kromatografi på silikagel eluert med en 1:4-blanding av etylacetat og heksan som gir hovedisomeren (N2-isomer) 5-(4'-dietoksymetylbifenyl-2-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol som en fargeløs olje.

'H-NMR av N2-isomer (400 MHz, CDC13): 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,61-1,66 (m, 3H), 1,88-2,03 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H), 3,50-3,71 (m, 6H), 5,49 (s, 1H), 5,97-5,99 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 1H).

Massespektrum (ES+): m/z = 409 [M+H]<+>.

Eksempel 11

2'-(2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-karbaldehyd

Til 5-(4'-dietoksymetylbifenyl-2-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-2H-tetrazol (0,408 g; 1,00 mmol) blir det tilsatt 94 % etanol (2,5 ml) og en 2 N vandig løsning av saltsyre (0,5 ml; 1,0 mmol). Den resulterende løsningen varmes til 45 °C i 3 timer. Etter tilsetting av vann (ca. 2 ml) blir blandingen avkjølt til romtemperatur og deretter rørt ved 0 til 5 °C i 30 min. Den resulterende suspensjonen filtreres og faststoffene vaskes med en liten mengde vann og tørkes i vakuum ved 40 °C som gir 2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-karbaldehyd som et hvitt, krystallinsk pulver.

Smeltepunkt: 187,5-190,0 °C.

Høyoppløselig massespektrum (ES+):

funnet: m/z = 251,0928 [M+H]<+>;

beregnet: m/z = 251,0927.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

eller et salt derav, omfattende(ii) omsetning, i nærvær av en syre, av en forbindelse av formel

eller et salt derav, hvori Hal er halogen, med en forbindelse av formel

hvori

R.6 , R.7 og Rg uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen eller Ci -Cg-alkyl, R9 erCi -C6 -alkyl, eller R7 og R9 danner sammen C2 -Cs-alkylen, eller Re og Rg danner sammen Ca-Cs-alkylen; og (ii) omsetning, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, av en resulterende forbindelse av formelen

med en forbindelse av formelen

hvori X er halogen; R5 og R'5 er uavhengig av hverandre Ci -C7 -alkyl eller danner sammen C2 -C4 -alkylen; og (iii) fjerning, trinnvis eller et enkelt trinn, av de beskyttende gruppene fra en resulterende forbindelse av formelen

ved behandling med en syre (iv) isolering av en resulterende forbindelse av formel (Ila') eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn (i) utføres i nærvær av en Bronstedt-syre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor trinn (ii) utføres ved å anvende en platina-eller palladiumkatalysator.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, hvor trinn (iii) utføres ved å oppløse forbindelsen av formel (IV e) i vann eller en blanding av vann og et egnet organisk oppløsningsmiddel og etterfølgende behandling med en syre ved forhøyet temperatur.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, hvor forbindelsen av formel (IVd) fremstilles vedi) omsetning av en forbindelse med formelen

hvori X er halogen, med magnesium under Grignard-betingelser, for å danne en forbindelse av formelen

ii) ved behandling av den resulterende forbindelsen av formel (IVd") med Zn(X)2 hvor X er halogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor omsetningen av forbindelsen med formel (IVd") med magnesium under Grignard-betingelser utføres i nærvær av en aktivtor.

7. Forbindelse av formelen

hvori

R.5 og R'5 uavhengig av hverandre er C|-C7 -alkyl, eller at de sammen danner C2 -C4 -alkylen; Ré , R7 og Rg er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci -C7 -alkyl eller R^ og Rg danner sammen C3 -C6 -alkylen; R9 er Ci -C7 -alkyl eller R7 og R9 danner sammen C2 -Cs-alkylen.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor

R.5 og R'5 uavhengig av hverandre er Ci -Gr alkyl eller at de sammen danner C2 -C4 -alkylen; R6 , R7 og R8 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci -C4 -alkyl; og R9 er Ci -C4 -alkyl eller R7 og R9 danner sammen C2 -Cs-alkylen.

9. Forbindelse ifølge krav 7 eller 8, hvor R5 og R'5 uavhengig av hverandre er Ci -C3 -alkyl eller R6 , R7 og Ri er uavhengig av hverandre hydrogen og R9 er Ci-C4 -alkyl.

10. Forbindelse ifølge ett hvilket som helst av krav 7 eller 8, hvor R5 og R'5 uavhengig av hverandre er Ci -C3 -alkyl; R6 og R8 er hydrogen; og R7 og R9 danner sammen C2 -C3 -alkylen.

11. Forbindelse ifølge krav 7, som har formelen