PT1546122E

PT1546122E - Processo para o fabrico de valsartan

Info

Publication number: PT1546122E
Application number: PT03750599T
Authority: PT
Inventors: Hans Hirt; Gottfried Sedelmeier; Donatienne Denni-Dischert; Dan Neville; Anita Schnyder; Nadine Derrien; Daniel Kaufmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2008-02-14
Also published as: US20090111995A1; NO20110856L; PE20091387A1; NO20051970L; KR20050057529A; RU2348619C2; CN1688556A; DE60317690T2; US20100249429A1; TWI329106B; US20060069268A1; EP1546122A1; JP2010254709A; IL167426A; NZ538927A; JP2006502178A; TW200413337A; MY138618A; CN101153027B; JP4787498B2

Description

ΕΡ1546122 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA O FABRICO DE VALSARTAN" A presente invenção relaciona-se com um processo para o fabrico de Valsartan, um bloqueador do receptor da angiotensina (BRA; também designado por antagonista do receptor da angiotensina II ou antagonista do receptor ATi), e dos seus sais, bem como com novos intermediários e passos do processo. Os BRA's podem ser utilizados, por exemplo, para o tratamento da hipertensão e de doenças e estados com ela relacionados. A classe de BRAs inclui compostos com diferentes caracteristicas estruturais, sendo essencialmente preferidos os não peptidicos. Por exemplo, podemos citar os compostos seleccionados do grupo constituído por valsartan (cf. EP 443983 ), losartan (cf. EP25331 0 ), candesartan (cf. 459136 ), eprosartan (cf. EP 403159 ), irbesartan (cf. EP454511 ), olmesartan (cf. EP 503785 ), e tasosartan (cf. EP539086 ) , ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Todos estes BRAs compreendem o seguinte elemento estrutural comum: ΕΡ1546122 2 1......

A formação do anel de tetrazole é um passo crucial no fabrico destes compostos. Os métodos de fabrico de BRAs com esta caracteristica estrutural incluem a formação do referido anel de tetrazole partindo dos derivados de ciano correspondentes que reagem com HN3 ou com um seu sal de metal alcalino adequado, tal como azida de sódio, ou com uma azida de organoestanho tal como azida de tributilestanho, ou com uma azida de sililo. A utilização de azidas para a formação do sistema em anel de tetrazole requer um sistema sofisticado para conduzir a reacção de uma maneira segura durante um processo de produção refinado. Nessa perspectiva, um dos objectivos é desenvolver variantes alternativas do processo que excluam a utilização de azidas nos últimos passos da produção dos BRAs correspondentes. 0 objectivo da presente invenção é o de proporcionar uma síntese dos compostos de fórmula (I) que (1) não requeira um passo do processo em que seja utilizada uma azida, (2) tenha como resultado um rendimento elevado, (3) minimize a poluição ambiental, e.g. evitando essencialmente os compostos de organoestanho, (4) seja economicamente 3 ΕΡ1546122 atractiva ao utilizar menos passos de reacção na sequência reaccional para o fabrico de compostos de fórmula (I), (5) permita obter produtos alvo enantiomericamente puros e altamente cristalizáveis. Adicionalmente, e visto que o sistema de anel de tetrazole é formado numa fase inicial da sequência reaccional, (6) em que o risco de contaminação do produto final (e dos subsequentes intermediários) com quantidades vestigiais de componentes de estanho seja muito menor. Normalmente, o anel de tetrazole é formado através da reacção de um derivado de ciano correspondente com um composto de organoestanho tal como azida de tributilestanho. Por razões ecológicas, os compostos de metais pesados como o estanho e particularmente o organoestanho devem ser manuseados com precauções especiais. Além disso, (7) um outro objectivo da presente invenção é o de proporcionar um processo passível de ser executado a uma escala maior e, assim, ser utilizado para um processo de produção correspondente, evitando e.g. a racemização e portanto a separação de quaisquer enantiómeros.

Constatou-se, surpreendentemente, que o processo de acordo com a presente invenção satisfaz os objectivos acima mencionados. A presente invenção relaciona-se com um processo para o fabrico de um composto de fórmula (I) 4 ΕΡ1546122

ou um seu sal, compreendendo (a) a reacção de um composto de fórmula (II a)

ou um seu sal, em que Ri é hidrogénio ou um grupo pro-tector de tetrazole, com um composto de fórmula

ou um seu sal, em que R2 representa hidrogénio ou um grupo protector carboxi, sob as condições de uma aminação redutiva; e (b) a acilação de um composto resultante de fórmula (II c) 5 ΕΡ1546122

em que R3 é um grupo activador; e, (c) se Ri e/ou R2 forem diferentes de hidrogénio, a remoção do(s) grupo(s) protector(es) num composto resultante de fórmula (lie)

ou um seu sal; e (d) o isolamento de um composto resultante de fórmula (I) ou um seu sal; e, se desejado, a conversão de um ácido livre resultante de fórmula (I) num seu sal, ou a conversão de um sal resultante de um composto de fórmula 6 ΕΡ1546122 (I) no ácido livre de fórmula (I), ou a conversão de um sal resultante de um composto de fórmula (I) num sal diferente.

As reacções descritas acima e abaixo nas variantes são levadas a cabo, por exemplo, na ausência ou, habitualmente, na presença de um solvente ou diluente adequado, ou de uma mistura destes, sendo que a reacção é conduzida, conforme necessário, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo a uma temperatura na ordem de cerca de -80°C até ao ponto de ebulição do meio de reacção, preferencialmente de cerca de -10°C até cerca de +200°C, e, se necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condições anidras.

Os compostos de fórmulas (II a), (II b), (II c) e (II e) , em que qualquer um ou ambos de Ri e R2 são hidrogénio, podem formar sais com bases, dado que tanto o anel de tetrazole desprotegido como o grupo carboxi desprotegido possuem propriedades acidicas, enquanto os compostos de fórmulas (II b) e (IIc) podem igualmente formar sais com ácidos. É seleccionado um grupo protector de tetrazole correspondente (Ri) de entre os conhecidos no dominio da técnica. Em especial, Ri é seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7_alquilo, tal como tert-butilo; Ci -C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, tal 7 ΕΡ1546122 como benzilo ou benzidrilo ou tritilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos, como por exemplo os seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3) ; picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo tal como tri-Ci-C4_alquil-sililo, por exemplo, trimetil-sililo, trietil-sililo ou tert-butil-dimetil-sililo, ou di-Ci-C4-alquil-fenil-sililo, por exemplo, dimetil-fenil-sililo; C7-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo tal como fenilsulfonilo em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos como por exemplo os seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8_alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-Cs-alcanoílo tal como acetilo ou valeroílo; e carboxi esterificado tal como Ci-C7-alcoxi-carbonilo, por exemplo, metoxi-, etoxi- ou tert-butiloxi-carbonilo; e aliloxicarbonilo. Exemplos de grupos protectores preferidos que podem ser mencionados são tert-butilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 2-fenil-2-propilo, difenilmetilo, di (p-metoxifenil)metilo, tritilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil(4-piridil)metilo, benziloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metiltiometilo, 2-tetra-hidropiranilo, alilo, trimetilsililo e trietilsililo. É seleccionado um grupo protector carboxi correspondente (R2) de entre os conhecidos no domínio da técnica. Em especial, R2 é seleccionado do grupo consti- ΕΡ1546122 tuído por Ci-C7-alquilo tal como metilo, etilo ou um tert-C4-C7-alquilo, especialmente tert-butilo; Ci-C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, tal como benzi-lo ou benzidrilo, em que o anel de fenilo é não-substituido ou substituído com um ou mais, e.g. dois ou três, residuos como por exemplo os seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; picolinilo; piperonilo; alilo; cinamilo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidropiranilo; metoxietoxi-metilo, e benziloximetilo. Um exemplo preferido de grupos protectores que poderá ser mencionado é o benzilo. O grupo activador R3 é, por exemplo, um grupo activador que tem vindo a ser utilizado no domínio dos peptídeos, tal como halogéneo, como por exemplo cloro, flúor ou bromo; Ci-C7-alquiltio tal como metil-tio, etil-tio ou tert-butil-tio; piridil-tio tal como 2-piridil-tio; imidazolilo tal como 1-imidazolil; benzotiazolil-oxi tal como benzotiazolil-2-oxi-; benzotriazol-oxi tal como ben-zotriazolil-l-oxi-:C2_C8_alcanoiloxi, tal como butiroiloxi ou pivaloiloxi; ou 2,5-dioxo-pirrolidinil-l-oxi.

Os termos gerais empregues acima e abaixo no presente documento têm os seguintes significados, salvo em caso de indicação expressa em contrário:

Ci-C7-Alquilo é por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo ou um resíduo de pentilo, hexilo ou heptilo corres- 9 ΕΡ1546122 pondente. É preferido o Ci-C4-alquilo, especialmente meti-lo, etilo ou tert-butilo.

Ci-C7-Alcoxi é por exemplo metoxi, etoxi, n-pro-piloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-buti-loxi, tert-butiloxi ou um resíduo de pentiloxi, hexiloxi, ou heptiloxi correspondente. É preferido o Ci-C4-alcoxi. Especialmente preferidos são o metoxi, o etoxi e o tert-butoxi. C2-Cs-Alcanoílo em C2-C8alcanoil-oxi é em particular acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo ou piva-loílo. É preferido o C2-C5 Alcanoílo. Especialmente preferido é o acetilo ou pivaloílo.

Halogéneo é em particular cloro, flúor ou bromo, e numa acepção mais ampla inclui iodo. 0 cloro é o preferido .

Passo (a):

No Passo (a) da reacção, a aminação redutiva é levada a cabo na presença de um agente redutor. Um agente redutor adequado é um boro-hidreto, 0 qual poderá também apresentar-se sob a forma de um complexo, ou um hidrogénio ou doador de hidrogénio, ambos na presença de um catalisador de hidrogenação. Além disso, um agente redutor é um selenito ou um silano adequado. 10 ΕΡ1546122

Um boro-hidreto ou um complexo de boro-hidreto adequado é, por exemplo, um boro-hidreto de um metal alcalino tal como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de lítio; um boro-hidreto de um metal alcalino-terroso tal como boro-hidreto de cálcio; um cianoboro-hidreto de metal alcalino, tal como cianoboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de litio, um tri- (Ci-C7-alcoxi) -boro-hidreto de um metal alcalino tal como trimetoxi-etoxi-boro-hidreto de sódio; um (ciano)boro-hidreto de tetra-Ci-C7-alquilamónio tal como boro-hidreto de tetrabutilamónio ou cianoboro-hidreto de tetrabutilamónio.

Um catalisador adequado para uma aminação redutiva com hidrogénio ou um doador de hidrogénio é, por exemplo, o níquel, tal como níquel de Raney, e os metais nobres ou seus derivados, por exemplo óxidos, tais como paládio, platina ou óxido de platina, os quais podem ser aplicados, se desejado, para suportar materiais, por exemplo em carbono ou carbonato de cálcio, por exemplo, platina sobre carbono. A hidrogenação com hidrogénio ou com um doador de hidrogénio poderá ser preferencialmente levada a cabo com pressões atmosféricas entre 1 e cerca de 100, e a uma temperatura ambiente de cerca de -80° até cerca de 200°C, em particular entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C.

Um doador de hidrogénio preferido é, por exemplo, um sistema compreendendo 2-propanol e, se desejado, uma base ou, mais preferencialmente, ácido fórmico ou um seu ΕΡ1546122 sal, e.g. um metal alcalino, ou um sal de tri-Ci-C7-alquil-amónio deste, por exemplo, o sal de sódio ou o sal de potássio, se desejado, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina. Outros doadores de hidrogénio compreendem outros álcoois tais como etanol, 2-meto-xietanol, álcool benzilico, benzidrol, pentan-2-ol, 1,2-etanodiol, 2,3-butanodiol ou ciclo-hexanodiol, hidrazina, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, indano, tetralina, indolina, tetra-hidroquinolina, hidroquinona, ácido hipofosfinico ou um seu sal adequado tal como o sal de sódio, tetra-hidroborato de sódio, açúcares, ácido ascórbico, limoneno, ou silanos. 0 doador de hidrogénio pode também ser utilizado como solvente, especialmente 2-propanol ou ácido fórmico.

Um selenito adequado é, por exemplo, selenofenol que é substituído ou não substituído. Os substituintes adequados compreendem por exemplo, um, dois ou três substituintes seleccionados e.g. de halogéneo, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, nitro, ciano, hidroxilo, C2-Ci2_alcanoílo, Ci-Ci2-alcanoiloxi, e carboxi. São preferidos os silanos que sejam completamente solúveis no meio de reacção e que podem além disso produzir subprodutos orgânicos solúveis. Especialmente preferidos são os tri-Ci-C7-alquil-silanos, em especial trietilsilano e triisopropil-silano. São preferidos os selenitos disponíveis no mercado.

Um silano adequado é, por exemplo, o silano que é 12 ΕΡ1546122 trisubstituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por Ci-Ci2-alquilo, em especial Ci-C7-alquilo, e C2-C3o-acilo, especialmente Ci-Cs-acilo. São preferidos os silanos disponíveis no mercado. A aminação redutiva é preferencialmente levada a cabo sob condições acídicas, neutras ou preferencialmente básicas. Uma base adequada compreende, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de potássio. Além disso, pode ser utilizada uma base de amina, por exemplo, tri-Ci-C7-alquilamina, tal como trietilamina, tri-n-propilamina, tri-butilamina ou etil-diisopropilamina, uma piperidina, tal como N-metilpiperidina, ou uma morfo-lina, tal como N-metil-morfolina. As bases preferidas incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e carbonato de potássio. Especialmente preferidos são o hidróxido de sódio, o carbonato de sódio ou a tri-n-propilamina. A aminação redutiva é levada a cabo num solvente inerte adequado ou numa mistura de solventes incluindo água. Os solventes inertes não reagem, tipicamente, com os materiais iniciais correspondentes de fórmulas (II a) e (II b) . Se um boro-hidreto de metal alcalino tal como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de lítio; um boro-hidreto de metal alcalino-terroso tal como boro-hidreto de cálcio; um cianoboro-hidreto de metal alcalino, tal como cianoboro- 13 ΕΡ1546122 hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de litio, for utilizado como agente redutor, é preferido, por exemplo, um solvente polar, como por exemplo um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol ou 2-metoxietanol, ou éter dimetilico de etilenoglicol. Se um tri-(Ci-C7-alcoxi)-boro-hidreto de um metal alcalino tal como trimetoxi-etoxi-boro-hidreto de sódio; um (ciano)boro-hidreto de tetra-Ci-C7-alquilamónio tal como boro-hidreto de tetrabutilamónio ou cianoboro-hidreto de tetrabutilamónio, for utilizado como agente redutor, são preferidos por exemplo hidrocarbonetos, tais como tolueno, ésteres tais como acetato de etilo ou acetato de isopropilo, éteres tais como tetra-hidrofurano ou éter tert-butilmetilico. Se for utilizado hidrogénio ou um doador de hidrogénio como sistema redutor, cada um na presença de um catalisador de hidrogenação, é preferido um solvente polar. A aminação redutiva também pode ser realizada e.g. numa mistura de um solvente orgânico com água, quer mono- quer bifásica. Num sistema bifásico, pode ser adicionado um catalisador de transferência de fase tal como um haleto de tetrabutilamónio, e.g. brometo, ou haleto de benziltrimetilamónio, e.g. cloreto.

Se Ri e R2 representarem ambos um grupo protector e se o composto de fórmula (Ilb) for uma base livre, não é necessária a presença de uma base. Se, no entanto, Ri representar hidrogénio e R2 um grupo protector, não deverá ser adicionado mais do que um equivalente molar de uma base. De modo a evitar a racemização, a reacção é preferencialmente levada a cabo utilizando menos que uma quantidade 14 ΕΡ1546122 equimolar de uma base. Se cada um de Ri e R2 representar hidrogénio, não se observa qualquer racemização mesmo se a reacção for levada a cabo com igual ou mais de um equivalente de base sob condições moderadas, preferencialmente a temperaturas situadas entre os -10°C e os 20°C. A reacção de um composto de fórmula (II a) com um composto de fórmula (II b) resulta numa imina formada intermediariamente (base de Schiff) de fórmula (II c')

que pode, sob determinadas condições reaccionais, ser isolada, ou que pode ser sujeita a redução sem isolamento. A aminação redutiva é uma reacção de dois passos: a formação de uma imina removendo-se a água, seguida do passo de redução. A remoção é uma reacção de equilíbrio, a qual poderá ser dirigida para a formação de uma imina pela eliminação contínua da água, por exemplo, através de remoção azeotrópica. Além disso, pode ser utilizado um depurador de água para remover ou desactivar a água livre, o que poderá ser efectuado através de um processo físico 15 ΕΡ1546122 tal como absorção ou adsorçâo, ou de uma reacçâo química. Um depurador de água adequado inclui, mas não se limita a, anidridos de ácido orgânico, silicatos de alumínio tais como peneiras moleculares, outros zeólitos, gel de sílica finamente dividido, alumínia finamente dividida, anidridos de ácidos inorgânicos tais como anidrido fosfórico (P2O5), sulfatos inorgânicos tais como sulfato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de magnésio, e outros sais inorgânicos tais como cloreto de cálcio.

Se o Passo (a) é executado primeiramente através do fabrico e isolamento de um composto de fórmula (II c'), faz-se reagir um composto de fórmula (II a) com um composto de fórmula (II b) , talvez na presença de uma base, e se Ri e/ou R2 forem hidrogénio. Os compostos de fórmula (II c') podem então ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (II c) reduzindo-se os compostos de fórmula (II c') com um agente redutor correspondente tal como mencionado acima. A imina intermediária de fórmula (II c') pode, por exemplo, ser isolada por remoção do solvente, e.g. por destilação, em especial por remoção azeotrópica da água.

Numa variante preferida, a aminação redutiva é levada a cabo sem o isolamento de um composto de fórmula (II c') . A aminação redutiva é mais preferencialmente 16 ΕΡ1546122 levada a cabo sem a remoção da água livre, especialmente se Ri e R2 são hidrogénio e com uma base tal como hidróxido de sódio, um solvente tal como metanol e um reagente redutor tal como boro-hidreto de sódio.

Considerando o elemento estrutural de imina, os compostos de fórmula (II c') compreendem quer o seu isómero E correspondente quer o seu isómero Z correspondente. 0 isómero E é o preferido. A presente invenção relaciona-se igualmente com compostos de fórmula (II c') em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole constituído por tert-C4-C7-alquilo; C1-C2 -alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído por fenilo, em que 0 anel de fenilo é não-substituído ou substituído por um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluo-rometilo (CF3) ; picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonil; aril-sulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído por um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C0-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alcanoílo; e carboxi esterificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector carboxi seleccionado do grupo constituído por Ci-C7-alquilo tal como metilo, etilo ou um tert-C4-C7-alquilo, especialmente tert-butilo; C1-C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, tal como benzilo ou benzidrilo, em que o anel de fenilo é não- 17 ΕΡ1546122 substituído ou substituído por um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos e.g. os seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; picolinilo; piperonilo; alilo; cinamilo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidropiranilo; metoxietoxi-metilo, e benziloximetilo. Podem ser utilizados compostos correspondentes como intermediários para o fabrico do composto de fórmula (I). São preferidos os compostos de fórmula (II c'), em que pelo menos um de Ri e R2 representa hidrogénio ou ambos de Ri e R2 representam hidrogénio .

Os compostos de formulas (II a) e (II b) são parcialmente conhecidos e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos per se. 0 Passo (a) da reacção pode ser combinado com a formação de um composto de fórmula (II a) , com a oxidação convencional de um derivado de hidroximetilo correspondente de fórmula

com redução convencional de um derivado correspondente do ácido carboxílico de fórmula 18 ΕΡ1546122

em que R4 representa, por exemplo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi ou halogéneo tal como cloro; ou com a hidrólise convencional de um acetato de fórmula

em que R5 e R5', independentemente um do outro, representam Ci-C7-alquilo, tal como metilo ou etilo, ou em conjunto formam um C2-C4-alquileno, tal como etileno, propileno ou butileno ou 1,2-dimetiletileno.

Desse modo, a presente invenção relaciona-se igualmente com o Passo (a) da reacção, especialmente o passo de redução relativo à aminação redutiva. Se a reacção for levada a cabo, por exemplo, com um boro-hidreto e sob condições básicas num solvente polar, opcionalmente, na presença de água, preferencialmente num alcanol inferior 19 ΕΡ1546122 (especialmente anidro) tal como metanol, etanol, isopro-panol ou éter dimetílico de etilenoglicol, o composto resultante de fórmula (II c) ou (II c'), respectivamente, poderá surpreendentemente ser obtido numa forma, essencialmente, enantiomericamente pura. Espera-se que, sob condições básicas, ocorra normalmente uma racemização pelo menos parcial. Em contraste com isto, surpreendentemente, poderá ser atingido, por exemplo, um excesso enantiomérico (ee) de um composto de fórmula (II c) ou (II c'), respectivamente, de > 95%, preferencialmente > 98% e mais preferencialmente h 99%. 0 passo (a) é preferencialmente levado a cabo sob condições moderadas, especialmente a uma temperatura na ordem dos cerca de -10°C até cerca da temperatura ambiente, preferencialmente na ordem dos cerca de -5°C a +5°C.

Passo (b):

No Passo (b) da reacção, a acilação é levada a cabo, por exemplo, na ausência ou na presença de uma base adequada.

As bases adequadas são, por exemplo, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos, aminas de morfolina ou piperidina, piridinas substituídas ou não substituídas, anilinas, aminas de naftaleno, tri-Ci-C7-alquilaminas, heterociclos básicos ou hidróxidos de tetra-Ci-C7_ alquilamónio. Os exemplos que podem ser citados incluem 20 ΕΡ1546122 hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, tri-propil-amina, tri-butil-amina ou etildiisopropilamina, N-metil-morfolina ou N-metil-piperidina, dimetilanilina ou dimetilamino-naftaleno, uma lutidina, uma colidina, ou hidróxido de benziltrimetilamónio. Uma base preferida é uma tri-Ci-C4-alquilamina tal como etil-diisopropil-amina ou piridina. A acilação é levada a cabo num solvente inerte adequado ou numa mistura de solventes. O técnico especializado nesta matéria está perfeitamente habilitado a seleccionar um solvente ou sistema de solventes adequado. Por exemplo, utiliza-se como solvente um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, um éster tal como acetato de etilo ou uma mistura de acetato de etilo e água, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, um nitrilo tal como acetonitrilo ou proprionitrilo, um éter tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, amida tal como dimetilformamida, ou um hidrocarboneto, tal como tolueno.

Durante a acilação de um composto de fórmula (II c) , se R2 for hidrogénio, o grupo carboxilo poderá igualmente ser acilado formando um anidrido misto. Este intermediário é altamente propenso à racemização, principalmente sob condições básicas. No entanto, a racemização pode ser evitada adicionando-se em primeiro lugar o composto de fórmula (II d), especialmente o haleto, ao composto de fórmula (IIc) num solvente inerte adequado 21 ΕΡ1546122 (e.g. dimetoxietano, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo), adicionando-se lentamente, em seguida, uma quantidade subestequiométrica da base, especialmente piridina, em relação ao composto de fórmula (II d). Pequenas quantidades de água na mistura reaccional, preferencialmente dois equivalentes, poderão ainda suprimir a racemização. A reacção pode ser também levada a cabo pela adição simultânea ou alternativa de um composto de fórmula (II d) e de uma base, tal como piridina, mantendo a mistura reaccional sempre acidica. A invenção relaciona-se ainda com um composto de fórmula (II c) , em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7-alquilo; Ci-C2-alquilo que é mono- ou di-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3); picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alcanoílo; e carboxi este-rificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi seleccionado do grupo constituído por Ci-C7-alqui- 22 ΕΡ1546122 lo; Ci-C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-Cs-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; picolinilo; piperonilo; alilo; cinamilo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidropiranilo; metoxietoxi-metilo, e benziloximetilo; que pode ser utilizado e.g. como intermediário para o fabrico do composto de fórmula (I). A invenção relaciona-se do mesmo modo com o Passo (b) da reacção, i.e. um processo para o fabrico de um composto de fórmula

em que

Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7-alquilo; Ci-C2-alquilo que é mono- ou di-substituído com fenilo, em que o anel fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3) ; picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; 23 ΕΡ1546122 sililo; Ci-C7_alquilsulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-Cs-alca-noílo; e carboxi esterificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector carboxi, compreendendo a acilação de um composto de fórmula (II c)

ou um seu sal, com um composto de fórmula (II d) em que R3 é um grupo activador. 0 composto resultante de fórmula (II e) pode ser obtido numa forma, essencialmente, enantiomericamente pura. Por exemplo, pode ser obtido um excesso enantiomérico (ee) de um composto de fórmula (II c) ou (II c'), respecti-vamente, de t 95%, preferencialmente de ^ 98% e mais preferencialmente ^ 99%. 24 ΕΡ1546122

Se R2 representa um grupo protector e Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7-alquilo; Ci-C2-alquilo que é mono- ou di-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogé-neo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3) ; picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alcanoílo; e carboxi esterificado, por exemplo, dois equivalentes quer de um composto de fórmula (II d), e.g. o seu haleto correspondente, quer de uma base, e.g. etil-diisopropil-amina ou tri-n-propilamina, são adicionados a um composto correspondente de fórmula (II c) dissolvido num solvente adequado, e.g. tolueno. Surpreendentemente, não se observa qualquer racemização.

Normalmente, nos compostos correspondentes de fórmula (II c) , em que R2 é hidrogénio ou um grupo protector, esperar-se-ia pelo menos uma racemização parcial, sobretudo na presença de uma base ou de um ácido e a uma temperatura elevada. No entanto, não se observa qualquer racemização sob as condições aplicadas de acordo com a presente invenção. 25 ΕΡ1546122

Normalmente, em compostos correspondentes de fórmula (II c) , em que R2 é hidrogénio, esperar-se-ia a ocorrência de uma racemização. No entanto, na presença de uma base, não se observa qualquer racemização.

Se Ri é hidrogénio e R2 um grupo protector, o anel de tetrazole pode ser igualmente acilado. Todavia, quando a mistura reaccional é temperada, por exemplo, com água ou um álcool tal como metanol, pode ser obtido o composto correspondente em que Ri é hidrogénio.

Os compostos de fórmula (II d) são conhecidos ou podem ser fabricados de acordo com métodos conhecidos per se.

Passo (c): A remoção dos grupos protectores, tanto o grupo protector de tetrazole como de carboxi, pode ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos per se no domínio desta técnica.

Por exemplo, um éster benzílico pode ser convertido no ácido correspondente, especialmente por hidroge-nação, na presença de um catalisador de hidrogenação adequado. Um catalisador adequado compreende, por exemplo, níquel, tal como níquel de Raney, e metais nobres ou seus derivados, por exemplo óxidos, tais como óxido de paládio 26 ΕΡ1546122 ou platina, os quais podem ser aplicados, se desejado, para suportar os materiais, por exemplo carbonato de cálcio ou carbono. A hidrogenação pode ser preferencialmente levada a cabo a pressões entre 1 e cerca de 100 atm, e à temperatura ambiente entre cerca de -80° e cerca de 200°C, em particular entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C. A remoção de um grupo tritilo ou tert-butilo, respectivamente, pode ser efectuada tratando-se os compostos protegidos correspondentes com um ácido, especialmente sob condições moderadas.

Passo (d): 0 Passo (d) de isolamento de um composto de fórmula (I) é realizado de acordo com os métodos de isolamento convencionais, como seja por cristalização do composto resultante de fórmula (I) a partir da mistura reaccional - se desejado ou necessário após a mistura, especialmente por extracção - ou por cromatografia da mistura reaccional. A conversão de um ácido de fórmula (I) num sal é efectuada de uma maneira conhecida per se. Assim, por exemplo, um sal com uma base de compostos da fórmula (I) é obtido por tratamento da forma ácida com uma base. Os sais com uma base podem, por outro lado, ser convertidos no ácido (composto livre) de uma maneira habitual, e os sais com uma base podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com um agente ácido adequado. 27 ΕΡ1546122 A presente invenção relaciona-se também com os novos compostos conforme descritos na parte dos Exemplos Práticos de realização.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção acima descrita; contudo, estes não se destinam a limitar de forma alguma o âmbito da invenção.

Exemplos Práticos:

Exemplo 1: a) Preparação de ácido 3-metil-2{[1-[21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-met-(E/Z)-ilideno]-aminoj-butirico

Adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 30% (4,2 mL; 31,5 mmol) a uma suspensão agitada de L-Valina (2,43 g; 20,8 mmol) e 2' — (1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeído (5 g; 19,6 mmol), em água (20 mL) à temperatura ambiente, até se atingir um pH de 11. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução translúcida é evaporada a 60°C em vácuo, e a água remanescente é removida azeotropicamente com 10 mL 28 ΕΡ1546122 de 1-butanol. NMR (CD3OD, 300MHz): 5= 8,21 (CH=N, s), 7,67 (C6H5-CH, d), 7,40-7, 60 (4C6H5-CH, m) , 7,18 (C6H5-CH, d), 3,42 (CH, d), 2,31 (CH, m) , 0,98 (CH 3, d) , 0,82 (CH3 , d) . bl) Preparação de ácido (S)-3-Metil-2-((21 -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico

Adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio 2,0 M (aproximadamente 100 mL; 200 mmol) a uma suspensão agitada de L-Valina (11,8 g; 100 mmol) e 2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeído (25,1 g; 100 mmol) em água (100 mL) à temperatura ambiente, até atingir um pH de 11. A solução translúcida resultante é evaporada a 60°C em vácuo, e a água remanescente é removida azeotropicamente com 1-butanol. O residuo (imina como uma espuma sólida) é dissolvido em etanol absoluto (300 mL), e adiciona-se boro-hidreto de sódio (3,78 g; 100 mmol) em porções à solução a 0-5°C. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a 0-5°C, e, se a reacção estiver concluída (HPLC) , temperada por adição de água (100 mL) e ácido clorídrico 2,0 M (80 mL; 160 mmol). O solvente orgânico (etanol) é extraído da 29 ΕΡ1546122 solução translúcida (pH 7) a 50°C em vácuo. 0 concentrado aquoso remanescente é ajustado para um pH de 2 por meio da adição lenta de ácido clorídrico 2,0 M (aproximadamente 70 mL; 140 mmol) a 40°C. Durante a adição precipita-se o produto desejado. Este é recolhido por filtração, lavado com água e seco a vácuo. O produto em bruto é suspenso em metanol a 50°C, e a pasta é arrefecida até à temperatura ambiente. O ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico é recolhido por filtração e depois seco a vácuo. B2) Alternativamente, o ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico pode ser preparado e.g. como se segue:

Adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio aquoso 10 M (aproximadamente 41 mL; 410 mmol) a uma suspensão agitada de L-Valina (24,8 g; 210 mmol) e 2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeído (50 g; 200 mmol) em água (200 mL) à temperatura ambiente, até se atingir um pH de 11. A solução translúcida resultante é evaporada a 60°C a vácuo, e a água remanescente é removida azeotropicamente com 1-butanol. O resíduo (imina como uma espuma sólida) é dissolvido em metanol (600 mL), e adiciona-se boro-hidreto de sódio (3,13 g; 80 mmol) em porções à solução a 0-5°C. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a 0-5°C e, se a reacção estiver concluída (HPLC), temperada por adição de água (300 mL) e ácido clorídrico 2,0 M (160 mL; 320 mmol). O solvente orgânico (metanol) é extraído da solução 30 ΕΡ1546122 translúcida (pH 7) a 50°C em vácuo. O concentrado aquoso remanescente é ajustado para um pH de 2 por meio da adição lenta de ácido clorídrico 2,0 M (aproximadamente 90 mL) a 40°C. Durante a adição, precipita-se o produto desejado. Este é recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo. O produto em bruto é suspenso em metanol a 50 °C e agitado durante alguns minutos. Em seguida, a pasta é arrefecida até à temperatura ambiente. O ácido (S)-3-metil-2-( (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico é recolhido por filtração e depois seco em vácuo. Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,9 % b3) Alternativamente, o ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico pode ser preparado e.g. como se segue:

Adiciona-se hidróxido de sódio (l,71g; 41,89 mmol) em porções a uma suspensão agitada de L-Valina (2,48 g; 21 mmol) em 15 mL de metanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, adiciona-se 2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeído (5 g; 20 mmol). A mistura torna-se numa solução translúcida após alguns minutos. A mistura é então arrefecida até aos -5°C e adiciona-se boro-hidreto de sódio (0,315 g; 8 mmol) em porções à solução. A temperatura é mantida entre 0-5°C durante a adição. A mistura resultante é agitada durante 2 horas a 0°C - a conclusão da reacção é seguida de HPLC - e depois temperada por adição de água (10 mL) e ácido clorídrico a 37% (5,3 g) até que o pH se situe entre 2 e 31 ΕΡ1546122 2.5. 0 tratamento final e a cristalização são efectuados de acordo com o exemplo 1 b2).

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,9% b4) Alternativamente, o ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butirico pode ser preparado e.g. como se segue:

Num autoclave de aço de 50 mL, introduz-se ácido 3-metil-2{[1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-met-(E/Z)-ilideno]-amino}-butírico (1,5 g; 3,2 mmol) e 5% Pt/C (7,5 mg, 5% p/p) sob árgon. Em seguida, adiciona-se 15 mL de metanol e o autoclave é vedado e vaporizado com árgon e hidrogénio. A pressão é regulada para 5 bars e a reacçâo é agitada à temperatura ambiente. A conclusão da reacção é monitorizada por HPLC. Em seguida, o autoclave é vaporizado com árgon e o catalisador é filtrado. O tratamento final e a cristalização são efectuados de forma semelhante à do exemplo 1 b2). b5) Alternativamente, o ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butirico pode ser preparado e.g. como se segue:

Suspende-se 2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-car-baldeído (0,79 g; 3,2 mmol) e L-Valina (0,4 g; 3,4 mmol) em 15 mL de metanol. Em seguida, adiciona-se hidróxido de sódio (0,27 g; 6,72 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente até se obter uma solução 32 ΕΡ1546122 translúcida. Adiciona-se 5% Pt/C (15,8 mg; 2 p/p-%). O autoclave é selado e vaporizado com árgon e hidrogénio. A pressão é regulada para 5 bars e a reacção é agitada a 60°C. A conclusão da reacção é monitorizada por HPLC. Em seguida, o autoclave é vaporizado com árgon e o catalisador é filtrado. 0 tratamento final e a cristalização são efectuados de forma semelhante à do exemplo 1 b2).

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,9 %. c) Preparação de ácido (S)-3-Metil-2-{Pentanoil-[2(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico

Uma suspensão de ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico (17,6 g; 50,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (116 g) é arrefecida até aos -5°C, e adiciona-se cloreto de valeroilo (9,9 mL; 80 mmol), seguido da adição lenta de piridina (6,0 mL; 75 mmol) diluída com 1,2-dimetoxietano (60 mL) . [1] Após a conclusão da reacção, a mistura reaccional é temperada com metanol (18 mL). Por fim, adiciona-se água (50 mL) à temperatura ambiente e, após agitação durante 1 h, a mistura é ajustada para um pH de 7.5 por adição de uma 33 ΕΡ1546122

solução de carbonato de sódio aquoso a 10% (- 116 mL, 120 mmol) a 0°C. Os solventes orgânicos são extraídos a 50°C em vácuo. Adiciona-se acetato de etilo (125 mL) ao concentrado aquoso remanescente e o sistema de duas fases é ajustado para um pH de 2 a 0-5°C por adição de HC1 2,0 M (~ 98 mL). A fase orgânica é separada e concentrada a 45°C em vácuo (a água é removida azeotropicamente). A cristalização do produto é iniciada a 45°C e - após a adição de ciclo-hexano (102 mL) - concluída com arrefecimento até aos -5°C. O sólido é recolhido por filtração e, após a secagem a 50°C, obtém-se ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-aminoj-butírico como um pó branco. Ponto de fusão: 108-110°C

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,5 % [1] Em alternativa, a piridina e o cloreto de valeroílo podem ser adicionados alternadamente: Uma suspensão de ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico (25,5 g; 72,6 mmol) em 1,2-dimetoxietano (126 g) é arrefecida até aos -10°C e adiciona-se cloreto de valeroílo (8,75 g; 72,6 mmol) durante 15 min., seguido da adição lenta de uma mistura (7,16 g) de piridina (5,6 g) e água (1,5 g) durante 61 min. Após agitação durante 30 min., adiciona-se cloreto de valeroílo (5,3 g; 43,5 mmol) ao longo de 8 min., seguindo-se a adição lenta de uma mistura (4,3 g) de piridina (3,4 g) e água (0,9 g) durante 30 minutos. Após cada adição de piridina, o pH é controlado por amostragem (hidrolisado com água). O pH das amostras deverá estar sempre abaixo de 2.5. A reacção é agitada durante 25 min. e depois adiciona-se água (25,6 g) 34 ΕΡ1546122 ao longo de 30 min. A mistura é agitada por mais 30 min., depois aquecida até aos 23°C durante 30 min. e agitada novamente por 2 horas. O ajuste do pH, a remoção dos solventes orgânicos por destilação, o tratamento final e a cristalização são efectuados conforme descrito no exemplo 1 c) acima.

Exemplo 2:

Este exemplo pode ser ilustrado pelo seguinte esquema reaccional:

a) Preparação de éster benzilico de ácido (S)-3-Metil-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butirico O tosilato de éster benzilico de L-Valina (6,38 g, 16,8 mmol) em tolueno (40 mL) é extraido com uma solução de carbonato de sódio (2,36 g, 22,0 mmol) em água (40 mL). 35 ΕΡ1546122 A fase orgânica (contém uma base livre de éster benzilico de L-valina) é separada e adiciona-se 2' — (1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeído (4,13 g, 16,0 mmol) e tri-n-propil-amina (3,20 mL, 16,8 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante é evaporada a 50°C em vácuo (a água é removida azeotropicamente). O óleo residual (contendo a imina intermediária) é dissolvida em etanol absoluto (40 mL), e boro-hidreto de sódio (0,68 g, 17,6 mmol) em porções durante um período de 10 minutos (mín.) a 0-5°C. A solução resultante é agitada durante 30 min a 0-5°C. Após a conclusão da reacção, a mistura reaccional é temperada com água (10 mL) e ajustada para um pH de 6-7 por meio da adição de ácido clorídrico 2 M (16 mL, 32 mmol) à temperatura ambiente. O etanol é destilado a partir da mistura reaccional a 50°C em vácuo e a mistura aquosa residual é extraída com tolueno (60 mL) . A fase orgânica é concentrada, a 50°C e em vácuo, para aproximadamente 50 % do volume original por destilação (a água e o etanol são removidos azeotropicamente). O concentrado resultante (35 mL) contendo éster benzilico de ácido (S)-3-metil-2-{ [2 '-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico é utilizado conforme está, como material inicial para o passo de acilação seguinte. b) Preparação de éster benzilico de ácido (S)-3-Metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil-amino}-butírico A solução de éster benzilico de ácido (S)—3— metil-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}- 36 ΕΡ1546122 butírico (aproximadamente 7,0 g , 16,0 mmol) em tolueno (35 mL) do passo anterior é diluída com tolueno (35 mL) . A solução translúcida é arrefecida até aos 0-5°C sob condições anidras e adiciona-se N-etil-diisopropilamina (6,1 mL, 35,2 mol) e cloreto de valeroílo (4,1 mL, 33,6 mmol) a esta temperatura. A mistura reaccional é aquecida até aos 50°C em 30 min e agitada a 50°C durante aproximadamente lhe- após a reacção estar concluída -temperada por meio da adição de metanol (10 mL) a 50°C. A solução translúcida é agitada durante aproximadamente 30 min a 50°C e por fim arrefecida até à temperatura ambiente. Adiciona-se água (30 mL) e o sistema de duas fases resultante é ajustado para um pH de 2 por meio da adição de ácido clorídrico 2,0 M (aproximadamente 11 mL, 22 mmol). A fase orgânica é separada, extraída com água (30 mL) e concentrada a 50°C em vácuo para aproximadamente 50 % do volume original por destilação (a água e o metanol são removidos azeotropicamente). O concentrado resultante em tolueno (40 mL) é semeado a 40°C de modo a iniciar a cristalização e é agitado a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora (h). A suspensão é gradualmente arrefecida até aos 0°C no período de 6-10 h. O sólido é separado por filtração, lavado com tolueno frio (30 mL) e seco em vácuo a 50°C para dar éster benzílico de ácido (S)-3-metil-(2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino)-butírico.

Ponto de fusão: 115-116°C

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,8 % 37 ΕΡ1546122 c) Preparação de ácido (S)-3-Metil-2-{pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico

Uma solução de éster benzílico de ácido (S)— 3— Metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico (10,6 g; 20,0 mmol) em acetato de etilo (43 mL) é hidrogenada a 4 bars /50°C na presença de um catalisador de paládio sobre carvão húmido a 5% (1,12 g, contendo 50 % de água). Após a conclusão da reacção (cessação do consumo de hidrogénio) o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado a 45°C em vácuo (a água é removida azeotropicamente). A cristalização do produto é iniciada a 45°C e - após a adição de ciclo-hexano (102 mL) - concluída com arrefecimento até aos -5°C. O sólido é recolhido por filtração e, após a secagem a 50°C, obtém-se ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(1H— tetrazol)-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminoj-butírico como um pó branco.

Ponto de fusão: 108-110°C.

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,5 %

Exemplo 3: a) Preparação de éster tert-butílico de ácido (S)-3-Metil-2-( (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico 38 ΕΡ1546122

A uma suspensão de hidrocloreto de éster tert-butílico de L-valina (419,4 mg; 2 mmol), em 5 mL de acetato de isopropilo, adiciona-se carbonato de sódio (265 mg; 2,5 mmol) em 5 mL de água. Após a dissolução completa, as duas fases são imediatamente separadas. A camada aquosa é lavada uma vez com 4 mL de acetato de isopropilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 5 mL de água. 0 orgânico incolor é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, evaporado em vácuo e seco em alto vácuo para dar um óleo incolor. 0 óleo é dissolvido em 4 mL de metanol. Após a adição do 2 ' -(lH-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldeído (515 mg; 2 mmol) e da trietilamina (0,278 mL; 2 mmol), a solução amarela é agitada durante 5 minutos antes da evaporação a vácuo para dar um óleo amarelo. Após a dissolução em 4 mL de etanol, a solução é arrefecida até aos 0°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (78 mg; 2 mmol) em 4 porções com agitação até a imina desaparecer (HPLC). A solução ligeiramente amarela é acidificada de um pH de 11 para um pH de 6 com 3,2 mL de uma solução de HC1 1,0 Μ. A evaporação do etanol proporciona uma mistura de um óleo amarelo em água. Esta mistura é extraída com acetato de isopropilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre 39 ΕΡ1546122 sulfato de sódio, filtradas, evaporadas em vácuo e secas em alto vácuo para dar éster tert-butilico de ácido (S)—3— metil-2- ( (2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)- butirico como um óleo. b) Preparação de éster tert-butilico de ácido (S)-3-Metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil] -amino}-butirico

Dissolve-se o éster tert-butilico do ácido (S)-3-metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butirico (8,5 g; -16,0 mmol) em tolueno (63 mL) e N-etil-diisopropilamina (6,1 mL; 35,2 mmol) e adiciona-se cloreto de valeroílo (4,1 mL; 33,6 mmol) à temperatura ambiente. A solução translúcida é aquecida até aos 50°C e agitada a esta temperatura durante 60 min. Após a reacção ter sido concluída, a mistura reaccional é temperada com metanol (10 mL) a 50 °C, e por fim, adiciona-se água à temperatura ambiente. O sistema de duas fases é ajustado para um pH de 2 por meio da adição de HC1 2.0 M (- 5 mL). A fase orgânica é separada e concentrada a 50°C em vácuo (a água remanescente é removida azeotropicamente). Aquando do arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto começa a cristã- 40 ΕΡ1546122 lizar a partir do tolueno. Obtém-se éster tert-butílico de ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-(ΙΗ-tetrazol)-5-il)-bi-fenil-4-il-metil]-aminoj-butírico como um pó branco após a filtração e a secagem a vácuo.

Ponto de fusão: 153,4°C

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,8 %

Exemplo 4: a) Preparação de ácido (S)-2-((2'-(2"-tert-Butil-tetrazol-5"-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-3-metil-butírico

Adiciona-se uma solução de soda (1 mol/L; 1,0 mL, 1,0 mmol) a L-valina (117,15 mg; 1,0 mmol). Após a dissolução completa, a reacção é evaporada. Ao sólido branco adiciona-se 2'- (lH-tert-butil-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldeído (306,4 mg, 1 mmol) e 4 mL de metanol. Após a dissolução completa, a reacção é evaporada e o óleo ligeiramente amarelo é seco em alto vácuo. A imina é dissolvida em 4 mL de etanol e arrefecida até aos 0°C antes de se adicionar o boro-hidreto de sódio (38 mg; 1,0 mmol) em 2 porções com agitação até a imina desaparecer. A 41 ΕΡ1546122 solução ligeiramente amarela é acidificada com 1,8 mL de uma solução de HC1 IN para um pH de 6-7. A evaporação a vácuo proporciona um sólido branco. Adiciona-se 10 mL de acetato de isopropilo e 10 mL de água. O precipitado branco é filtrado, lavado com água e seco para resultar em ácido 2-((2'-(2''-tert-butil-tetrazol-5''—il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-3-metil-butírico.

Ponto de fusão: 189,7°C

Exemplo 5: a) Preparação de éster benzilico de ácido (S)—2—{[2'— (2 — Benzil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-3-metil-butirico

O tosilato de éster benzilico de L-Valina (0,97 mmol, 368 mg) é suspenso em acetato de isopropilo (4 mL). A esta suspensão adiciona-se uma solução de carbonato de sódio (1,21 mmol, 128 mg) em água (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada durante 2 minutos, transferida para um funil separador e as fases são separadas. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar a base livre como um óleo incolor. Dissolve-se o 2'-(lH-benzil- 42 ΕΡ1546122 tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldeído (0,88 mmol, 300 mg) em 1,2 dimetoxietano (4 mL) à temperatura ambiente e a solução resultante é adicionada ao resíduo de base livre. Após decorridas 8 horas, o solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em etanol (4 mL) . Adiciona-se boro-hidreto de sódio (1,1 mmol, 41,6 mg) à mistura reaccional. A solução opaca resultante é agitada à temperatura ambiente durante mais de 2 horas e depois concentrada em vácuo para remover o etanol. Adiciona-se água (20 mL) e diclorometano (20 mL) e o pH da fase aquosa é ajustado para 1 por meio da adição de HC1 1 N. As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraída com diclorometano (10 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (10 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor.

Exemplo 6: a) Preparação de éster tert-butílico de ácido (S)—2 —{[21 — (2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-3-metil-butírico

43 ΕΡ1546122 0 hidrocloreto de éster tert-butílico de L-Valina (1,32 mmol, 278 mg) é suspenso em acetato de isopropilo (5 mL) . A esta suspensão adicionou-se uma solução de carbonato de sódio (1,65 mmol, 175 mg) em água (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada durante 2 minutos, transferida para um funil separador e as fases são separadas. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar a base livre como um óleo incolor. 0 2'-(lH-tert-butil-tetrazol-2-il)-bifenil-4- carbaldeído (1,2 mmol, 367,2 mg) é dissolvido em etanol (5 mL) à temperatura ambiente e a solução resultante é adicionada ao resíduo de base livre. Após 90 minutos, adiciona-se boro-hidreto de sódio (1,5 mmol, 56,7 mg) à mistura reaccional. A solução opaca resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada em vácuo para remover o etanol. Adiciona-se água (20 mL) e diclorometano (20 mL) e o pH da fase aquosa é ajustado para 1 com a adição de HC1 IN. As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraída com diclorometano (10 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (10 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ=7,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,41-7,68 (3H, m) , 7,44 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 4,08 (1H, d, J=13Hz), 3,56 (1H, d, J=2Hz) , 2,27 (1H, m) , 1,12 (3H, d, J=7Hz) e 1,06 (3H, d, J=7Hz). 44 ΕΡ1546122

Exemplo 7: a) Preparação de éster benzílico de ácido (S)-3-Metil-2-{[2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-aminoj-butírico 0 tosilato de éster benzílico de L-Valina (20,1 g, 53 mmol) em tolueno (90 mL) é extraído com uma solução de carbonato de sódio (7,3 g, 69 mmol) em água (125 mL). A fase orgânica (contém uma base livre de éster benzílico de L-valina) é separada e adiciona-se 2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-carbaldeído (12,5 g, 50 mmol) e N-etil-diisopro-pilamina (9,0 mL, 52 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante é completamente evaporada a 50°C em vácuo (a água é removida azeotropicamente). O óleo residual (contendo a imina intermediária) é dissolvido em metanol (160 mL), e adiciona-se boro-hidreto de sódio (0,84 g, 22 mmol) em porções durante 10 min a 0-5°C. A solução resultante é agitada durante 30 min a 0-5°C. Após a conclusão da transformação, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de ácido clorídrico 1,0 M (aproximadamente 42 mL, 42 mmol) a 0-5°C e ajustada para um pH de 6-7. O metanol é destilado a partir da mistura reaccional a 50°C em vácuo e a mistura aquosa residual é extraída com tolueno (180 mL). A fase orgânica é concentrada a 50°C em vácuo até aproximadamente 50% do volume original por destilação (a água e o metanol são removidos azeotropicamente). O concentrado resultante (aproximadamente 80 g) contendo éster benzílico de ácido (S)-3-metil-2-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico é utilizado conforme está, como material inicial para o passo de acilação seguinte. 45 ΕΡ1546122 b) Preparação de éster benzílico de ácido (S)-3-Metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil] -amino}-butírico A solução de éster benzílico de ácido (S)-3-metil-2-{ [2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico em tolueno (aproximadamente 80 g , 48-50 mmol) do passo anterior é diluída com tolueno (85 mL). Sob condições anidras, adiciona-se lentamente N-etil-diisopropilamina (24,0 mL, 140 mol) e cloreto de valeroílo (17,3 mL, 140 mmol) a uma temperatura interna de 20°C. A mistura reac-cional é agitada durante aproximadamente 30 min e - após a conclusão da transformação - temperada por meio da adição de metanol (31 mL) a 20°C. A solução translúcida é agitada durante 30 min a 20°C, em seguida adiciona-se água (78 mL) e o sistema de duas fases resultante é ajustado para um pH de 2 por meio da adição de ácido clorídrico 2,0 M (aproximadamente 10 mL, 20 mmol) . A fase orgânica é separada, extraída com água (78 mL) e concentrada a 50°C em vácuo, até aproximadamente 50% do volume original, por destilação (a água e o metanol são removidos azeotropi-camente). O concentrado resultante em tolueno (- 94 g) é semeado a 40°C de modo a iniciar a cristalização e agitado a esta temperatura durante aproximadamente 1 h. A suspensão é gradualmente arrefecida até aos 0°C no período de 6-10 h. O sólido é separado por filtração, lavado com tolueno frio (60 mL) e seco em vácuo a 50°C para dar éster benzílico de ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bi-fenil-4-il-metil]-amino}-butírico. 46 ΕΡ1546122

Ponto de fusão: 115-116°C.

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,8 %. c) Preparação de ácido (S)-3-Metil-2-{pentanoil-[21 -(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico

Uma solução de éster benzílico de ácido (S)—3— Metil-{2-pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico (10,6 g; 20,0 mmol) em acetato de etilo (43 mL) é hidrogenada a 4 bars /50°C na presença de um catalisador de paládio sobre carvão húmido a 5% (1,12 g, contendo 50 % de água) . Após concluída a reacção (cessação do consumo de hidrogénio) o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado a 45°C em vácuo (a água é removida azeotropicamente). A cristalização do produto é iniciada a 45°C e - após a adição de ciclo-hexano (102 mL) - concluída por arrefecimento até aos -5°C. O sólido é recolhido por filtração, e após secagem a 50°C, obtém-se o ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico como um pó branco.

Ponto de fusão: 108-110°C.

Excesso enantiomérico (por HPLC): ee > 99,5 %

Lisboa, 31 de Janeiro de 2008

Claims

ΕΡ1546122 1 REIVINDICAÇÕES 1. fórmula (I) Processo para o fabrico do composto de

ou um seu sal, compreendendo (a) a reacção de um composto de fórmula (II a)

ou um seu sal, em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazol, com um composto de fórmula

2 ΕΡ1546122 ou um seu sal, em que R2 representa hidrogénio ou um grupo protector carboxi, sob as condições de uma ami-nação redutiva; e (b) a acilação de um composto resultante de fórmula (II c)

ou um seu sal, com um composto de fórmula (II d)

(íld) m em que R3 é um grupo activador; e, (c) se Ri e/ou R2 forem diferentes de hidrogénio, a remoção do(s) grupo(s) protector (es) num composto resultante de fórmula (lie)

3 ΕΡ1546122 ou um seu sal; e (d) o isolamento de um composto resultante de fórmula (I) ou um seu sal; e, se desejado, a conversão de um ácido livre resultante de fórmula (I) num seu sal, ou a conversão de um sal resultante de um composto de fórmula (I) no ácido livre de fórmula (I), ou a conversão de um sal resultante de um composto de fórmula (I) num sal diferente.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que nos compostos de fórmulas (II a), (II b) , (II c), e (II e) Ri representa hidrogénio e R2 representa hidrogénio, e em que nos compostos de fórmula (II d) R3 representa halogéneo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a aminação redutiva é levada a cabo na presença de um agente redutor tal como um boro-hidreto, o qual poderá apresentar-se sob a forma de um complexo, ou um hidrogénio ou um doador de hidrogénio, ambos na presença de um catalisador de hidrogenação.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o passo (a) é realizado primeiramente pela formação de uma imina de fórmula 4 ΕΡ1546122 HjO

por condensação de compostos de fórmulas (II a) e (II b) e por remoção de água, seguida da redução de um composto de fórmula (IIc') na presença de um agente redutor.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o passo (b) é executado primeiramente pela adição de um composto de fórmula (II d) a um composto de fórmula (II c), seguindo-se a adição lenta de uma quantidade subestequiométrica de uma base em relação ao composto de fórmula (II d).
6. Processo para o fabrico de um composto de fórmula

em que Ri representa hidrogénio ou um grupo protector de 5 ΕΡ1546122 tetrazole e R2 representa hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II a)

ou um seu sal, em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole, com um composto de fórmula

ou um seu sal, em que R2 representa hidrogénio ou um grupo protector carboxi, sob as condições de uma aminação redu-tiva.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II a)

6 ΕΡ1546122 ou um seu sal, em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole, com um composto de fórmula

ou um seu sal, em que R2 representa hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, ao mesmo tempo que se elimina a água e se procede à redução de um composto resultante de fórmula (II C') 5

na presença de um agente redutor.
8. Composto de fórmula

(Ho) 7 ΕΡ1546122 em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7-alquilo; Ci -C2-alquilo que é mono- ou di-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3) ; pico-linilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2~C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alca-noílo; e carboxi esterificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi seleccionado do grupo constituído por Ci-C7-alquilo; C1-C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; picolinilo; piperonilo; alilo; cinamilo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidropiranilo; metoxietoxi-metilo, e benziloximetilo.
9. Composto de fórmula ΕΡ1546122

em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituído por tert-C4-C7-alquilo; Ci -C2-alquilo que é mono- ou di-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3); picoli-nilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alcanoílo; e carboxi esterificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi seleccionado do grupo constituído por Ci-C7-alquilo; C1-C2-alquilo que é mono-, di- ou tri-substituído com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; picolinilo; piperonilo; 9 ΕΡ1546122 alilo; cinamilo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidropiranilo; metoxietoxi-metilo, e benziloximetilo.
10. Processo para o fabrico de um composto de fórmula

(itei quiral m em que Ri é hidrogénio ou um grupo protector de tetrazole seleccionado do grupo constituido por tert-C4-C7-alquilo; Ci -C2-alquilo que é mono- ou di-substituido com fenilo, em que o anel de fenilo é não-substituido ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por tert-Ci-C7_alquilo, hidroxi, Ci-C7alcoxi, C2-C8_alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e trifluorometilo (CF3); pico-linilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo; Ci-C7-alquil-sulfonilo; arilsulfonilo em que o anel de fenilo, quando arilo é fenilo, é não-substituido ou substituído com um ou mais resíduos seleccionados do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, C2-C8-alcanoil-oxi, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; C2-C8-alcanoílo; e carboxi esterificado, e R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, Compreendendo a acilação de um composto resultante de fórmula (II c) 10 ΕΡ1546122

ou um seu sal, com um composto de fórmula (II d) em que R3 é um grupo activador.
11. Composto de fórmula (IIc) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado do grupo constituído por: ácido (S)-3-Metil-2-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico, éster benzílico de ácido (S)-3-Metil-2-((2'-(1H— tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico, éster tert-butílico de ácido (S)-3-Metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico, ácido (S)—2—((2' — (2"-tert-Butil-tetrazol-5"-il)-bife-nil-4-ilmetil)-amino)-3-metil-butírico, éster benzílico de ácido (S)-2-{[2'-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-3-metil-butírico, 11 ΕΡ1546122 éster tert-butílico de ácido S)-2-{[2'-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-3-metil-butírico.
12. Composto de fórmula (11c') de acordo com a reivindicação 9, que é ácido 3-metil-2{[1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-met-(E/Z)-ilideno]-amino}-butirico. Lisboa, 31 de Janeiro de 2008 1 ΕΡ1546122 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP443S83A - EP 4 54511 A * EP 2533?δ A * EP 503785 A * EP 459136 A * EP53SG8SA * EP 40.315-5 A