JPH11507625A

JPH11507625A - ビフェニル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11507625A
Application number: JP9501516A
Authority: JP
Inventors: ジゲール，ピエール; イエラ，シルビオ; ベルナッシェ，ミシェル; バレッカ，ジュゼッペ; カスタルディ，グラツィアーノ; カンナータ，ヴィンチェンツォ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-07-06
Also published as: WO1996040684A1; CZ390097A3; EA199800035A1; AU6090296A; DE69628175D1; CN1192214A; HUP9900871A3; US5977372A; EA000622B1; EP0846117A1; CN1073110C; BR9609403A; HUP9900871A2; NZ310164A; IL122220A; EP0846117B1; CA2223783A1; AU718553B2; IL122220A0; ATE240325T1

Abstract

(57)【要約】パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、式（II）またはその塩［式中、Ｒ₁〜Ｒ₅、ｍ、ｎおよびｐは、各々、下記する基、Ｒ₆はクロロ、ブロモまたはヨードを意味する］で示される化合物またはその塩を式（III）［式中、Ｘは保護基、Ｒ₇はＺnＣl、ＺnＢrまたはＳn（Ｃ_1-6アルキル）₃のような亜鉛または錫基を意味する］で示される化合物と反応させることによる式（I）で示される化合物［式中、Ｘは保護基、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6パーフルオロアルキル、Ｒ₅は水素または、ｎが１のとき、Ｒ₅はＲ₃と一緒になって二重結合を形成する。ｍは１、２または３、ｎは０または１、ｐは０、１または２を意味する］またはその塩の製造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ビフェニル誘導体の製造方法本発明は、とりわけ、医薬物質生成物である５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−８−［（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］ −４−イル］メチル］ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの前駆体である、中間体、８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８− ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの改良製造方法に関する。該医薬物質生成物は、アンギオテンシンII拮抗剤で、特に、抗高血圧剤として有用で、米国特許５,１４９,６９９号（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション）に開示されている。本明細書では、以下の略号を使用する。略号フルネームａｃａｃアセトニルアセトンｄｂａジベンジリデンアセトンＤＩＢＡＬジイソブチルアルミニウムハイドライドＤＭＥジメトキシエタンＤＰＰＢビス（１,４−ジフェニルホスフィノ）ブタンｄｐｐｅジフェニルホスフィノエタンＤＰＰＰ１,３−（ジフェニルホスフィノ）プロパンＯＡｃアセトキシＯｉＰｒイソプロポキシ trityl トリフェニルメチル発明の背景 E．Negishi、A．O．KingおよびN．Okukado（J．Org．Chem.，42，1821(1977) ）は、触媒量のＮiまたはＰd触媒の存在下、アリールおよびベンジル亜鉛誘導体と臭化またはヨウ化アリールとの交差カップリングが、ホモカップリングしたビアリールの量が５％以下の、非対称ビアリールおよびジアリールメタンについての一般的、かつ非常に化学的および位置選択的な合成経路を提供することを開示した。J．W．Tilley、J．W．Clader、S．Zawoiski、M．Wirkus、R．A．LeMahieu 、M．O'Donnell、H．CrowleyおよびA．F．Welton（J．Med．Chem.，32，1814(19 89)）は、１８１６頁の式IIおよび１８１８頁の第２欄、実験の部においてNegis hiの例を示している。その第２の例では、２−ブロモ−３',４'−ジメトキシ− １,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが製造されている。この例では、３,４−ジメトキシフェニル亜鉛反応体を、ブチルリチウムを３,４−ジメトキシブロモベンゼンと反応させ、ついで塩化亜鉛と金属交換反応させて製造している。交差カップリング触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドである。A．S．Bell、D．A．RobertsおよびK．S．Ruddock（Synteh sis，843(1987)）は、塩化ピリジニル亜鉛と、ハロキノリノンとのパラジウム触媒交差カップリングによる６−ピリジニル−２（１Ｈ）−キノリノン類の直接合成を報告している。この塩化ピリジニル亜鉛試薬は、ハロゲン化ピリジニルリチウムまたはピリジニルマグネシウムと、塩化亜鉛を金属交換反応させて得られる。上記の文献は、アリール亜鉛誘導体の製造と、それらをハロゲン化アリールとパラジウム触媒交差カップリングさせてビフェニル化合物を得ることを記載している。しかしながら、これらの文献のいずれも、交差カップリング反応におけるアリールテトラゾール類の使用や、ビフェニルテトラゾール類の製造を記載するものではない。米国特許５,０３９,８１４号（メルク・アンド・カンパニー）は、 [Ｒ₁は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、Ｒ₂は水素またはtrityl] の構造の、オルト−リチオ化したアリールテトラゾール類の製造を開示している。このオルト−リチオ化テトラゾールは、親電子物質またはハロゲン化金属Ｍ( Ｌ)_n（Ｍは、Ｚn、Ｍg、Ｃu、Ｂ、ＡlまたはＣd）で処理され、金属交換化合物を与える。ついで、後者を触媒（パラジウムまたはニッケル）の存在下でハロゲン化アリールで処理して、［Ｒ₁は水素、ｔ−ブチル、フェノキシ、Ｒ₂は水素またはtityyl、Ｒ₃はアルキル、ＣＨ₂ＯＨ］の構造のビフェニル化合物を得る。これとは異なり、本明細書に開示の方法は、該オルト−リチオ化反応体Ａを使用し、ついで、塩化亜鉛と金属交換するよりも、例えば、１−（ｔ−ブチル）− ３−（２−ブロモフェニル）テトラゾールとのグリニャール反応を利用して、臭化ｔ−ブチルフェニルテトラゾール−２−マグネシウム・グリニャール試薬を製造するものである。したがって、本明細書に記載の方法は、自燃性のブチルリチウムの使用を避けるものである。米国特許５,１４９,６９９号（アメリカン・ホーム・プロダクツ。コーポレイション）の実施例３の工程３、４および５は、つぎの式：による主題の中間体｛２,４−ジメチル−５,６,８−トリヒドロ−８−［［２'− （１−tert−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１−ジフェニル］ −４−イル］メチル］−７Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる｝の製造を開示している。上記の式から明らかなごとく、２−ｔ− ブチル−５−ブロモフェニル−２Ｈ−テトラゾール（以下、「ｔ−ブチルブロモテトラゾール」と称する）（１）を、マグネシウムと反応させて対応するグリニャール試薬を製造し、ついで、さらに反応させホウ素含有酸（２）を得る。これらの工程全体の収率は４８％である。ホウ素含有酸（２）と８−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（以下、「ブロモベンジルラクタム」と称する）（３）とのパラジウム触媒交差カップリングにより、主題の中間体が６６％の収率で得られる。本発明の方法は、驚くべきことに、より良好な収率を与え、ホウ素含有酸（２）の単離を必要としない。欧州特許ＥＰ０５５０３１３Ａ１（シンテラボ）は、以下の順序によるビフェニル生成物（５）の製造を記載している。［Ｒは水素またはＯＭe、Ｒ₁はｔ−ブチル、trityl］臭化アリール（４）を有機亜鉛に変え、それを交差カップリング反応に使用して、６０〜８０％の範囲の収率でビフェニル生成物（５）を得る。本明細書に記載の方法では、該アリールテトラゾールからグリニャール試薬を調製する。これは、テトラゾールを含有しないハロゲン化アリールを十分に機能的にすることができるので、有利である。以下に示すＥＰ０４９７１５０Ａ１（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション）の式IXは、５−（２−Ｍ−フェニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１０８）と３−［４−（Ｒ⁴⁰−フェニル）メチル］キナゾリノン（１０９）のパラジウムまたはニッケル触媒カップリングを示している。式中、Ｍは−ＭgＢr、−Ｓn（炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル）、Ｌiまたは−Ｚn複合体から選択され、Ｒ⁴⁰はＩ、ＢrまたはＯＳＯ₂ＣＦ₃ から選択される。この反応の唯一の具体的な説明が実施例９０にある。そこでは、Ｍが、−ＭgＢr、Ｒ⁴⁰が臭素であり、すなわち、該テトラゾール反応体が、５ −（２−ブロモフェニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールであり、キナゾリノン反応体が、３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２− ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンである。式IX（ＥＰ０４９７１５０Ａ１）発明の詳細な説明本発明によれば、式II：［式中、Ｒ₁〜Ｒ₅、ｍ、ｎおよびｐは以下に記載するとおり、Ｒ₆は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを意味する。］で示される化合物またはその塩と、式III：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₇は、亜鉛または錫基（ＺnＣl、ＺnＢr、Ｓn（Ｃ_1-6アルキル）₃のような）を意味する。］で示される化合物またはその塩と、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下で反応させる式Ｉ：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して、水素、Ｃ_1- ₆ アルキルまたはＣ_1-6パーフルオロアルキル、Ｒ₅は水素または、ｎが１のとき、Ｒ₅はＲ₃と共に二重結合を形成してもよい。ｍは１、２または３、ｎは０または１、ｐは０、１または２を意味する。］で示される化合物またはその塩の製造方法が提供される。本明細書で使用する「保護基」なる語は、反応（グリニャール形成、金属交換および／またはカップリング）を実施する間、その位置に留まるが、その後、例えば、酸または塩基加水分解によるような、容易に除去できる基を意味する。保護基の通常の例としては、ｔ−ブチル、Ｃ_1-4アルコキシメチル、メチルチオメチル、フェニルＣ_1-4アルコキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニルおよびピペラニルが挙げられる。保護基のさらなる例は、 Greene & WutzによるProtecting Groups in Organic Synthesis，2nd ed．(John Wiley & Sons，Inc.，1991 発行(ISBN 0-471-62301-6))に記載されており、本明細書に参考として取り入れる。好ましいＸは、Ｃ_1-6アルキル基またはフェニルもしくはベンジル基であり、いずれの場合も、所望により、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、チオ（Ｃ_1-6）アルキルまたはフェニル置換基から選ばれる１つ以上の基で置換さていてもよく、あるいは所望により、フェニル環がＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシル）またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）から選ばれる１つ以上の基で置換さていてもよいベンジルオキシメチル基である。好ましいＸは、所望により、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノまたはチオ（Ｃ_1-6 ）アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である。好ましいＸは、ｔ−ブチルのような、分岐アルキル基である。好ましくは、この方法において、ｍは１、ｎは０、Ｒ₁およびＲ₂は、各々、メチル、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素である。好ましくは、Ｒ₆はブロモである。好ましくは、Ｒ₈はＭgＢrである。好ましくは、Ｒ₉はブロモである。好ましくは、パラジウムまたはニッケル触媒は、パラジウムまたはニッケル塩、還元剤およびリガンドあるいはパラジウムまたはニッケル塩および還元剤／リガンド両方の機能を有する種あるいはパラジウムまたはニッケル複合体およびリガンドから生じさせる。好ましくは、触媒は、Ｐd（ＯＡc）₂またはＰdＣl₂（ＰＰh₃）₂ＮiＣl₂（ｄｐｐｅ）、ＮiＣl₂（ＰＰh₃）、Ｎi（ａｃａｃ）₂またはＰd₂（ｄｂａ）₃およびＰＰh₃、Ｐ（ｏ−トリル）₃、Ｐ（ｔ−ブチル）₃、Ｐ（２−フリル）₃、Ｐ（ＯiＰ r）₃、ＣuＩ、ＣuＢr、ＡsＰh₃、Ｎ₂Ｈ₄およびジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）１,３−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）またはビス（１,４−ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）からなる群から選ばれる１つ以上の還元剤／リガンドから生じさせる。適当には、触媒は、式IIおよびIIIの化合物の反応を行う反応容器中、in situ で生じさせる。好ましくは、化合物IIおよびIIIの化合物の反応は、実質的に水と非混和性の、適当には炭化水素溶媒、好ましくは、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶媒である溶媒種の存在下で行う。好ましくは、化合物IIおよびIIIの反応は、実質的に水と非混和性の溶媒種およびエーテルの形の溶媒種を含む溶媒種の混合物の存在下で行う。好ましくは、実質的に水と非混和性の溶媒種の、エーテル形態の溶媒種に対する比率は、５：１〜１：５である。エーテルの形の溶媒種は、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。好ましくは、式IIIの化合物は、式IV：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₈はＭgＢrまたはＭgＩを意味する。］で示される化合物またはその塩と、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化トリ（Ｃ_1-6アルキル）錫または臭化トリ（Ｃ_1-6アルキル）錫から選択される金属交換試薬との金属交換によって製造される。好ましくは、金属交換試薬として、塩化亜鉛が使用される。好ましくは、式IVの化合物と金属交換試薬との反応は、炭化水素、好ましくはトルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶媒のような実質的に水と非混和性の溶媒種の存在下で行われる。典型的には、実質的に水と非混和性の溶媒は低極性を有し、実質的に無極性であってもよい。好ましくは、式IVの化合物と金属交換試薬との反応は、実質的に水と非混和性の溶媒種と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテルの形の溶媒種を含む溶媒種の混合物の存在下に実施する。好ましくは、実質的に水と非混和性の溶媒種の、エーテルの形の溶媒種に対する容量比は、５：１〜１：５、好ましくは５：１〜１：１である。好ましくは、式IVの化合物の反応と、パラジウムまたはニッケル触媒のin sit u発生は同じ反応容器内で同時に行われる。好ましくは、式II、IIIおよびIVの化合物の反応およびパラジウムまたはニッケル触媒のin situ発生は、同じ反応容器内で同時に行われる。好ましくは、式IVの化合物は、式V：［式中、Ｘは保護基およびＲ₉はＢrまたはＩを意味する。］で示される化合物またはその塩と、マグネシウムを反応させて製造される。好ましくは、式Vの化合物とマグネシウムとの反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテルまたは１,４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦのようなエーテル形の溶媒の存在下で行う。適当には、式Vの化合物とマグネシウムの反応間に存在させたエーテル形溶媒の、少なくとも一部を、式Vの化合物と金属交換試薬との反応の間保持し、また、適当には、式Vの化合物とマグネシウムの反応間に存在させたエーテル形溶媒の、少なくとも一部を式IIおよびIIIの化合物の反応の間保持する。適当には、この方法は、さらに、式Ｉの化合物を脱保護し、式VI：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6パーフルオロアルキル、Ｒ₅は水素または、ｎが１のとき、Ｒ₅はＲ₃と一緒になって二重結合を形成してもよい。ｍは１、２または３、ｎは０または１、ｐは０、１または２を意味する］で示される化合物またはその塩を得る工程を含む。本発明の好ましい形においては、８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（または、該tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在するこのような化合物）またはその塩の製造方法を提供する。該方法は、（Ａ）２−tert−ブチル−５−（２−ブロモまたはヨードフェニル）−２Ｈ− テトラゾールをマグネシウムと反応させてブロモまたはヨード［２−［２−（te rt−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−マグネシウムグリニャール試薬を生じさせ、（Ｂ）該グリニャール試薬と、塩化亜鉛、臭化亜鉛または塩化トリブチル錫との金属交換を行い、（Ｃ）金属交換生成物を、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下で８−［（４−ブロモ−、ヨード−またはトリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル） −メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］−ピリミジン−７（６Ｈ）−オンと反応させて該生成物を得ること（この方法全体を通して、tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在してもよい）を特徴とする。好ましくは、２−tert−ブチル−５−（２−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを工程Ａで使用する。好ましくは、塩化亜鉛を金属交換試薬として工程Ｃで使用する。好ましくは、８−［（４−ブロモフェニル）−メチル］−５,８−ジヒドロ− ２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］−ピリミジン−７（６Ｈ）−オンをクロロまたはブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛と工程Ｃで反応させる。好ましくは、２−tert−ブチル−５− （２−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾールとマグネシウムを反応させてグリニャール試薬を調製する。好ましくは、パラジウム触媒を工程Ｃで使用する。好ましくは、パラジウム触媒は、ＰdＣl₂、Ｐd（ＯＡc）₂、Ｐd₂（ｄｂａ）₃ またはＰdＣl₂（ＰＰh₃）₂と、ＰＰh₃、Ｐ（ｏ−トリル）₃、Ｐ（２−フリル）₃ 、Ｐ（ｔ−ブチル）₃、Ｐ（ＯiＰr）₃、ＣuＩ、ＣuＢr、ＡsＰh₃、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢおよびＤＩＢＡＬからなる群から選択される添加剤から生じさせる。好ましくは、パラジウム触媒は、クロロまたはブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛を入れた反応容器中で生じさせる。好ましくは、工程ＢおよびＣの反応およびパラジウムまたはニッケル触媒の発生は、同じ反応容器内で行う。本発明のさらなる好ましい具体例においては、８−［２'−（２（１）−tert −ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］ −２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン −７−オン（または、該tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在するこのような化合物）またはその塩の製造方法を提供する。該方法は、（Ｂ）ブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−マグネシウムグリニャール試薬該グリニャール試薬と、塩化亜鉛との金属交換を行い、（Ｃ）金属交換生成物を、パラジウム触媒の存在下で８−［（４−ブロモフェニル）−メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］ −ピリミジン−７（６Ｈ）−オンと反応させて該生成物を得ること（この方法全体を通して、tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在してもよい）を特徴とする。好ましくは、この方法は、さらに、生成物を脱保護して、８−［２'−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたはその塩を得る工程を含む。さらなる態様において、本発明は、式VII：［式中、Ｒ₁₀はＣ_1-6アルキル基、Ｒ₁₁はＺnＣlまたはＺnＢrのような亜鉛基部分を意味する］で示される化合物またはその塩を提供する。好ましくは、Ｒ₁₀は、tert−ブチルのような分枝鎖アルキルである。本発明の中間体、８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８− ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの、好ましい製造方法を、つぎの反応式に示す。ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）をマグネシウムと反応させて対応するグリニャール試薬（１ａ）を製造し、これを塩化亜鉛で処理して有機亜鉛（２）を得る。後者を単離せずに、触媒量のパラジウムまたはニッケル触媒の存在下ブロモベンジルラクタム（３）で処理して所望の中間体（４）を得る。公知の方法により脱保護し（例えば、酸触媒加水分解、例えば、２Ｎ塩酸を使用）、必要により、さらに結晶化して所望の医薬物質生成物（５）を得る。脱保護の適当な手段はEllingboeらの米国特許５,１４９,６９９（例えば、実施例３、工程６参照、参照として本明細書に組み込む）およびJ.W．Ellingboe et al.，J．Med．Chem. ，1994，37，542-550に記載されている。例えば、保護化合物を、トルエン中、約１０モル過剰のメタンスルホン酸を混合し、約１８時間加熱還流させることができる。ついで、混合物を濃縮し、水および１ＮＫＯＨを加えてpＨ８の溶液を得る。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して未反応の出発物質を除去し、水相を１ＮＫＯＨでpＨ５の酸性にすることができる。その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、要すれば、トリチュレートして（例えば、アセトン／エーテル）、脱保護生成物を固体として得る。特に好ましくは、８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８− ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたはその塩の製造方法である。該方法は、（Ａ）２−tert−ブチル−５−（２−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾールをマグネシウムと反応させてブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−マグネシウムグリニャール試薬を生じさせ、（Ｂ）該グリニャール試薬と、塩化亜鉛との金属交換を行い、ブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛を得、ついで（Ｃ）クロロ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛を、パラジウム触媒の存在下で８−［（４−ブロモフェニル） −メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］−ピリミジン−７（６Ｈ）−オンと反応させて８−［２'−（２（１）−tert−ブチル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４ −ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたはその塩を得ることを特徴とする。上記の反応において、ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）［または式IIIの他の化合物］は、ブロモベンジルラクタム（３）［または式IIの他の化合物］の１〜２：１、好ましくは１．１〜１．４：１、最も好ましくは１．２〜１．３：１の過剰モルで調製、使用されることが好ましい。金属交換試薬は、好ましくは、ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）［または式IIIの他の化合物］の量に対して、モル比１〜３：１、好ましくは１．５〜３：１、最も好ましくは２〜２．５：１で使用する。パラジウムまたはニッケル触媒は、好ましくは、ブロモベンジルラクタム（３）［または式IIの他の化合物］に対して、モル比０．００５〜０．０５：１、好ましくは０．０１〜０．０３：１、最も好ましくは０．０１５〜０．０３０：１で使用する。工程Ａで（または、より一般的には、式Vの化合物の反応において）使用する溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテルまたはジオキサンのようなエーテルであり、これは、工程ＢおよびＣで（または、より一般的には、式II、IIIおよびIVの化合物の反応において）使用できる。工程Ａで（または、より一般的には、式Vの化合物の反応において）使用する好ましい溶媒はＴＨＦである。好ましくは、さらなる溶媒（主溶媒に加えて）を工程Ｂに（または、より一般的には、式IVの化合物の反応において）添加する。このさらなる溶媒は、好ましくは水非混和性溶媒である。好ましくは、さらなる溶媒は、主溶媒に対する容量比０．１〜５：１、好ましくは０．３〜４：１、最も好ましくは１〜２：１で存在する。該さらなる容量は、好ましくは炭化水素であり、より好ましくは、芳香族炭化水素溶媒が望ましい。トルエンまたはキシレンのような置換フェニルまたはベンジル溶媒が特に好ましい。好ましくは、金属交換工程Ｂ（または、より一般的には、式IVの化合物の反応）においては、温度は、溶媒と金属交換試薬との反応を防ぐため低く、かつ、試薬が溶液中に残ることを保証するに十分な程度に高く保つ。適当な温度範囲は、３０〜５０℃、好ましくは、３０〜４０℃である。交差カップリング工程Ｃの好ましい温度は５０〜７０℃、より好ましくは約６０〜６５℃である。工程ＢおよびＣ（または、より一般的には、式II、IIIおよびIVの化合物の反応）は、好ましくは、工程Ｂの金属交換生成物（または、より一般的には、式II Iの化合物）を単離せずに、１つの反応容器で行う。好ましくは、触媒の発生も、工程ＢおよびＣ（または、より一般的には、式II、IIIおよびIVの化合物の反応）に使用した同じ反応容器内で行う。好ましくは、パラジウムまたはニッケル触媒において、パラジウムまたはニッケルは、０酸化状態である。パラジウムまたはニッケル触媒は、予め生成させた状態でも、in situで生じさせてもよい。工程Ｃ用の適当な予め生成させたパラジウムまたはニッケル触媒にはＰd₂ｄｂａ₃、Ｎi（ＰＰh₃）₄およびＰd−（ＰＰ h₃）₄が包含される。別法として、触媒は、Ｐd（ＯＡc）₂、ＰdＣl₂、ＰdＣl₂（ＰＰh₃）₂、ＮiＣl₂（ｄｐｐｅ）、ＮiＣl₂（ＰＰh₃）₂、Ｎi（ａｃａｃ）₂またはＰd₂ｄｂａ₃を、添加剤として、ＰＰh₃、Ｐ（ｏ−トリル）₃、Ｐ（ｔ−ブチル）₃、Ｐ（２−フリル）₃、Ｐ（ＯiＰr）₃、ＣuＩ、ＣuＢr、ＡsＰh₃ 、ＤＩＢＡＬ、ｄｐｐｐまたはｄｐｐｂのような１種以上のリガンド／還元剤と混合してin situで生じさせることができる。［ａｃａｃ：アセトニルアセトン；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド；ｄｐｐｐ：１,３−（ジフェニルホスフィノ）プロパン；およびｄｐｐｂ：ビス（１,４−ジフェニルホスフィノ）ブタン］つぎの実施例により本発明の実施をさらに説明する。実施例１８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル-５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製（ｉ）有機亜鉛の調製：クロロ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）６４０ｇをＴＨＦ１０８０ｇに溶解した。このｔ−ブチルブロモテトラゾール溶液の１０％を、ＴＨＦ１０８０ｇ中マグネシウム７５．６ｇ（１．３７当量）の撹拌懸濁液に４０℃にて添加した。１, ２−ジブロモエタン１０．９ｇを添加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。残りのｔ−ブチルブロモテトラゾール溶液を５時間に亙り、一定の速度でこのマグネシウム懸濁液に添加し、この間、１時間毎に１,２−ジブロモエタン１０．９ｇを１０回加えた。ついで反応混合物を４０℃にて２０時間撹拌した。得られたグリニャール試薬に、温度を２５〜３５℃に維持しながら、ＴＨＦ２０２０ｇ中、塩化亜鉛４２４ｇ（１．３７当量）を加えた。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。（ｉｉ）触媒の調製：２５％ＤＩＢＡＬトルエン溶液５４．１ｇを、ＴＨＦ６２０ｇ中ビス塩化（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）３０．６ｇの懸濁液に３０℃にて添加した。得られた黒色溶液を３０℃にて１時間撹拌した。（ｉｉｉ）交差カップリング：８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンブロモベンジルラクタム（３）６０３．４ｇ（（１）の０．７７当量）を有機亜鉛懸濁液に添加し、ついで触媒溶液を加えた。得られた懸濁反応混合液を６４ ℃で２０時間加熱した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、これに、温度を０〜１０℃に維持しながら、ＨＣl ２．１リットルおよびトルエン１２１４ｇを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を分離させた。有機層を１ＮＨＣl ３５０ｍｌで洗浄した。層を分離させ、温度を０〜１０℃に維持しながら、濃水酸化アンモニウム７６５ｇをこれに加えた。得られた層を分離し、トルエン１８２１ｇを有機層に加え、ついで２ＮＨＣl ２．１リットルを加えた。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌した。得られた層を分離し、有機層を２ＮＨＣl ０．７リットルで３回洗浄した。２ＮＨＣl層の全てを合わせ、トルエン３０３ｇを加えた。層を分離させ、水性層にトルエン２４２８ｇを加え、ついで、温度を０〜１０℃に維持しながら、濃水酸化アンモニウム２．８リットルを有機層に加えた。層を分離させ、水性層をトルエン６０７ｇで洗浄した。２つの有機層を合し、水３５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状に濃縮し、収量６３７ｇ、収率７８％の粗生成物を得た。実施例２８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製（ｉ）有機亜鉛の調製：クロロ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）４０ｇをＴＨＦ３５．６ｇに溶解した。この溶液の１０％を、ＴＨＦ３５．６ｇ中マグネシウム４．８ｇの撹拌懸濁液に５０℃にて添加した。１,２−ジブロモエタン２．４ｇを添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。残りのブチルブロモテトラゾール溶液を４時間に亙り、一定の速度でこのマグネシウム懸濁液に添加し、５０℃でさらに５時間撹拌した。得られたグリニャール試薬の半分を、ＴＨＦ４３ｇ中、塩化亜鉛１０．２ｇの溶液を入れたフラスコに移し、全溶液を３５℃で１．５時間撹拌した。（ｉｉ）触媒の調製：２５％ＤＩＢＡＬトルエン溶液２．５ｍｌを、ＴＨＦ２ｌｇ中トリフェニルホスフィン０．４７６ｇおよびビス塩化（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）１．２７ｇの懸濁液に３０℃にて添加し、２５℃にて１．５時間撹拌した。（ｉｉｉ）交差カップリング：８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンブロモベンジルラクタム（３）２０．９ｇを有機亜鉛懸濁液に添加し、ついで触媒溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で２．５時間加熱し、ついで、０〜５℃に冷却した。１３％水性酢酸６０ｍｌおよびトルエン２８ｇを加えた。得られた混合物を撹拌し、層を分離させた。有機層にトルエン３４．７ｇおよび１３％水性酢酸１０ｍｌを加え、混合物を撹拌した。層を分離させ、有機層を１３％水性酢酸１０ｍｌで洗浄した。層を再び分離させ、濃水酸化アンモニウム３６ｍｌを加えた。層を撹拌し、再び分離させた。有機層にトルエン１７ｇおよび２ＮＨＣl ６０ｍｌを加えた。得られた混合物を１０℃で３０分間撹拌した。得られた層を分離し、有機層を２ＮＨＣl ２０ｍｌで２回洗浄した。２ＮＨＣl層を合わせ、トルエン９ｇで洗浄した。層を分離させ、水性層にトルエン６９．４ｇを加え、ついで、温度を０〜１０℃に維持しながら、ＮＨ₄ＯＨ３０ｍｌを加えた。層を分離させ、水性層をトルエン１７ｇで洗浄した。２つの有機層を合し、水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。イソプロパノール１０ｇを加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。ヘプタン１７．８ｇを加え、得られた混合物を２５℃に冷却し、２５℃で１６時間、ついで０ ℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、結晶を２／１ヘプタン／イソプロパノール混合液１５ｍｌで２回洗浄し、結晶生成物１９．９ｇを得た。（３）に基づく収率７０％。実施例３８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製（ｉ）グリニャール試薬の調製：ブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ −テトラゾール−５−イル］フェニル］マグネシウムｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）６００ｇをＴＨＦ６４０ｇに溶解した。このｔ−ブチルブロモテトラゾール溶液の１０％を、ＴＨＦ３２０ｇ中マグネシウム７２．６ｇの撹拌懸濁液に５０℃にて添加した。１,２−ジブロモエタン３．２７ｇをこの溶液に添加し、ついで、５０℃で３０分間撹拌した。残りのｔ− ブチルブロモテトラゾール溶液を６時間に亙り、一定の速度でこのマグネシウム懸濁液に添加し、５０℃でさらに２時間撹拌した。１,２−ジブロモエタン３．２７ｇをさらにこの溶液に加え、５０℃でさらに５時間撹拌し、２５℃に冷却した。（ｉｉ）触媒の調製：トリフェニルホスフィン３８．６１ｇをＴＨＦ２９１ｇに溶解した。酢酸パラジウム１１．０１ｇをこの溶液に加え、得られた懸濁液を６０℃で３時間加熱し、ついで２５℃で冷却した。（ｉｉｉ）有機亜鉛の調製（in situ）および交差カップリング：８−［２'− （２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３ −ｄ］ピリミジン−７−オン塩化亜鉛（２）５６５．２ｇおよびブロモベンジルラクタム（３）５６７．３ｇをＴＨＦ１６４０ｇに溶解した。触媒を加え、得られた混合物を６０℃で加熱した。ついで、温度を６０℃に維持しながら、８時間に亙ってグリニャール試薬をこの混合物に加えた。添加が完了したら、反応混合物を６０℃でさらに４時間維持し、ついで、２５℃に冷却した。冷却した反応混合物を１０％水性酢酸１８００ｇおよびトルエン５２０ｇに注いだ。層を分離し、有機層にトルエン１０４０ｇおよび水３００ｇを加えた。層を分離させ、有機層を、順次、水３００ｇ、水酸化アンモニウム６７５ｇおよび水３００ｇで洗浄した。有機層にトルエン５２０ｇおよび２Ｎ水性塩酸１８００ｍｌを加え、ついで、１０℃で１時間撹拌した。層を分離し、有機層を２Ｎ水性塩酸６００ｍｌで２回抽出した。２Ｎ水性塩酸抽出液を合わせ、トルエン２６０ｇで洗浄した。トルエン２０８１ｇをこの酸性水性混合物に加え、ついで、水酸化アンモニウム６４８ｇを加えた。層を分離させ、有機層を水３００ｇで２回洗浄した。得られた有機層を油状に濃縮し、これにイソプロパノール３１２ｇを加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。ヘプタン５４８ｇをこの混合物に加え、ついで、０℃に冷却し、濾過した。結晶生成物５８１ｇを得た。（３）に基づく収率７６％。実施例４８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）６００ｇをＴＨＦ６４０ｇに溶解した。このｔ−ブチルブロモテトラゾール溶液の１０％を、ＴＨＦ３２０ｇ中マグネシウム７２．６ｇの撹拌懸濁液に５０℃にて添加した。１,２−ジブロモエタン３．２７ｇをこの混合物に添加し、ついで、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。残りのｔ−ブチルブロモテトラゾール溶液を６時間に亙り、一定の速度でこのマグネシウム懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、１,２ −ジブロモエタン３．２７ｇを加え、５０℃でさらに５時間撹拌を続けた。得られたグリニャール試薬混合物を２５℃に冷却した。ついで、塩化亜鉛５２７．２ｇをトルエン８４４ｇおよびＴＨＦ８４４ｇの混合液に溶解した。グリニャール試薬を塩化亜鉛溶液に加え。得られた懸濁液を２５℃で１５分間撹拌し、有機亜鉛混合物を得た。ブロモベンジルラクタム（３）５２７．２ｇ、酢酸パラジウム１０．１３ｇおよびトリフェニルホスフィン２３．７ｇを、順次、有機亜鉛混合物に加えた。得られた反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。その後、混合物を２５℃に冷却し、水７３３ｇを加え、層を分離した。水性層をトルエン２００ｇで洗浄し、得られた有機層を最初の有機層と合した。得られた混合物を水７３３ｇで３回、水酸化アンモニウム２３２ｇおよび水５３３ｇで洗浄した。有機層を油状に濃縮し、これにイソプロパノール１４３３ｇを加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。混合物を−１０℃に冷却し、濾過した。結晶生成物４９１ｇを得た。（３）に基づく収率６９％。実施例５〜８８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製（ｉ）グリニャール試薬の調製：ｔ−ブチルブロモテトラゾール３．４ｇ（０．０１モル）および１,２−ジブロモエタン０．４ｇ（０．００２モル）の溶液を、２５℃にて、マグネシウム５．５ｇ（０．２３モル）およびＴＨＦ２６ｍｌの撹拌混合物に加え、温度を約５５℃まで上昇させた。混合物を撹拌下、５５℃ で３０分間保持し、ついでＴＨＦ４０ｍｌを加えた。第２のｔ−ブチルブロモテトラゾール３０．４ｇ（０．１モル）を４．５時間を要して滴下した。添加の終わりに、混合物を５５℃に１７時間保持した。（ｉｉ）金属交換反応：グリニャール溶液を滴下漏斗に移し、塩化亜鉛３０ｇ（０．２２モル）およびトルエン１１７ｍｌの混合物に２５℃で１５分間を要して添加した。この間、反応混合物の温度を４５℃以下に保持した。添加の終わりに、混合物を３０分間撹拌した。（ｉｉｉ）触媒の調製（in situ）および交差カップリング（in situ）：該有機亜鉛混合物に、ブロモベンジルラクタム３０ｇ（０．０８６モル）およびＰd （ＯＡc）₂０．２９ｇ（０．００１３モル）を順次添加した。反応混合物を６０ ℃に加温し、Ｐｈ₃Ｐ０．３４ｇを加えた。５分後、ホスフィン（表１）を加えた。混合物を６０℃で２１時間維持した。混合物を２５〜３０℃に冷却し、水４０ｇおよび酢酸４．１ｇを加えた。有機相に水１０ｇおよび３０％水酸化アンモニウム９．３ｇを加え、相を分離させた後、有機相に、水３０ｇおよび酢酸をｐＨ５まで（約１．６６ｇ）加えた。有機相を分離し、外部標準い対してＨＰＬＣで分析した（表１）。 ¹ｄｐｐｐ：１,３−（ジフェニルホスフィノ）プロパン ²ｄｐｐｂ：ビス（１,４−ジフェニルホスフィノ）ブタン実施例９８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ− ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製（ｉ）グリニャール試薬の調製：ｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）３．４ｇ（０．０１１モル）および１,２−ジブロモエタン０．４ｇ（０．００２モル）の溶液を、２５℃にて、マグネシウム３．９ｇ（０．１６モル）およびＴＨＦ２６ｍｌの撹拌混合物に加え、温度を約５５℃まで上昇させた。混合物を撹拌下、５５℃で３０分間保持し、ついでＴＨＦ４０ｍｌを加えた。第２のｔ−ブチルブロモテトラゾール（１）３０．４ｇ（０．１モル）を４．５時間を要して滴下した。添加の終わりに、混合物を５５℃に１７時間保持した。（ｉｉ）金属交換反応：グリニャール溶液を滴下漏斗に移し、塩化亜鉛３０ｇ（０．２２モル）およびトルエン１１７ｍｌの混合物に２５℃で１５分間を要して添加した。この間、反応混合物の温度を４５℃以下に保持した。添加の終わりに、混合物を３４５〜５０℃で１時間撹拌した。（ｉｉｉ）触媒の調製（in situ）および交差カップリング（in situ）：該有機亜鉛混合物に、ブロモベンジルラクタム（３）３０ｇ（０．０８６モル）およびＰd（ＯＡc）₂０．２９ｇ（０．００１３モル）を順次添加した。反応混合物を６０℃に加温し、Ｐｈ₃Ｐ１．０２ｇ（０．０３９モル）を加えた。混合物を６０℃で２０時間維持した。混合物を２５〜３０℃に冷却し、水４０ｇおよび酢酸４．２ｇを加えた。有機相を分離し、水４０ｇで洗浄した。有機相に水１０ｇおよび３０％水酸化アンモニウム９．３ｇを加え、有機相を分離し、再び水３０ｇおよび酢酸をｐＨ５まで（１．７ｇ）加えた。有機相を分離し、真空下、６０℃で蒸発させ、得られた残渣を５０℃でイソプロピルアルコール８５ｇに溶解した。この溶液を−１０℃まで冷却して結晶化させ、この温度で一夜保持した。生成物を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下で６０℃で乾燥し、精製生成物３０ｇを得た。化合物（３）に基づく収率７４．６％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｆ 3/02 Ｃ０７Ｆ 3/02 Ｂ 7/22 7/22 Ｔ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イエラ，シルビオカナダ、エイチ２ビー・２ピー４、ケベック、モントリオール、ランコート・ストリート 615、10番 (72)発明者ベルナッシェ，ミシェルカナダ、エイチ４シー・２ピー８、ケベック、モントリオール、リュ・アニェス830 −ベ番 (72)発明者バレッカ，ジュゼッペイタリア、イ−20161ミラノ，ヴィア・ヴィンチェンツォ・ダ・セレニョ46／６番 (72)発明者カスタルディ，グラツィアーノイタリア、イ−28072ブリオナ、ヴィア・リヴィア・ガリーナ５番 (72)発明者カンナータ，ヴィンチェンツォイタリア、イ−40037サッソ・マルコニ、ヴィア・アンニバレ・クロ12番

Claims

【特許請求の範囲】１．式II：［式中、Ｒ₁〜Ｒ₅、ｍ、ｎおよびｐは以下に記載するとおり、Ｒ₆は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを意味する。］で示される化合物またはその塩と、式III：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₇は、亜鉛または錫基（ＺnＣl、ＺnＢr、Ｓn（Ｃ_1-6アルキル）₃のような）を意味する。］で示される化合物またはその塩と、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下で反応させる式Ｉ：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して、水素、Ｃ_1- ₆ アルキルまたはＣ_1-6パーフルオロアルキル、Ｒ₅は水素または、ｎが１のとき、Ｒ₅はＲ₃と共に二重結合を形成してもよい。ｍは１、２または３、ｎは０または１、ｐは０、１または２を意味する。］で示される化合物またはその塩の製造方法。２．パラジウムまたはニッケル触媒を、パラジウムまたはニッケル塩、還元剤およびリガンドから発生させるか、パラジウムまたはニッケル塩および還元剤／リガンド両機能を有する種から形成する請求項１記載の方法。３．パラジウムまたはニッケル触媒を、Ｐd（ＯＡc）₂またはＰdＣl₂（ＰＰh₃ ）₂、ＮiＣl₂（ｄｐｐｅ）、ＮiＣl₂（ＰＰh₃）₂、Ｎi（ａｃａｃ）₂またはＰd₂ ｄｂａ₃と、ＰＰh₃、Ｐ（ｏ−トリル）₃、Ｐ（ｔ−ブチル）₃、Ｐ（２−フリル）₃、Ｐ（ＯiＰr）₃、ＣuＩ、ＣuＢr、ＡsＰh₃と、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、１,３−ジフェニルホスフィン−プロパン（ＤＰＰＰ）または１,３−ビス−ジフェニルホスフィン−ブタン（ＤＰＰＢ）とから発生させる請求項２記載の方法。４．触媒を、式IIおよびIIIの化合物の反応を行う反応容器内で、in situで発生させる請求項１〜３いずれか１項記載の方法。５．実質的に水非混和性の溶媒種の存在下で、式IIおよびIIIの化合物の反応を行う上記請求項のいずれか１項記載の方法。６．実質的に水非混和性の溶媒種が、炭化水素溶媒である請求項５記載の方法。７．炭化水素溶媒が芳香族炭化水素溶媒である請求項６記載の方法。８．芳香族炭化水素溶媒がトルエンまたはキシレンである請求項７記載の方法。９．実質的に水非混和性の溶媒種と、エーテル形の溶媒種を含む溶媒種の混合物の存在下で式IIおよびIIIの化合物の反応を行う上記請求項のいずれか１項記載の方法。１０．エーテル形の溶媒種に対する実質的に水非混和性の溶媒種の比率が５：１〜１：５である請求項９記載の方法。１１．エーテル形の溶媒種がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である請求項９または１０記載の方法。１２．式IV：［式中、Ｘは保護基、Ｒ₈はＭgＢrまたはＭgＩを意味する。］で示される化合物またはその塩と、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化トリ（Ｃ_1-6アルキル）錫または臭化トリ（Ｃ_1-6アルキル）錫から選択される金属交換試薬との金属交換によって式IIIの化合物を製造する上記請求項のいずれが１項記載の方法。１３．金属交換試薬として塩化亜鉛を使用する請求項１２記載の方法。１４．実質的に水非混和性の溶媒種の存在下で式IVの化合物を金属交換試薬との反応を行う請求項１２または１３記載の方法。１５．実質的に水非混和性の溶媒種が、炭化水素溶媒である請求項１４記載の方法。１６．炭化水素溶媒が芳香族炭化水素溶媒である請求項１５記載の方法。１７．芳香族炭化水素溶媒がトルエンまたはキシレンである請求項１６記載の方法。１８．実質的に水非混和性の溶媒種と、エーテル形の溶媒種を含む溶媒種の混合物の存在下で式IVI化合物と金属交換試薬との反応を行う請求項１４〜１７いずれか１項記載の方法。１９．エーテル形の溶媒種に対する実質的に水非混和性の溶媒種の比率が５：１〜１：５、好ましくは、５：１〜１：１である請求項１８記載の方法。２０．エーテル形の溶媒種がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である請求項１８または１９記載の方法。２１．式V：［式中、Ｘは保護基およびＲ₉はＢrまたはＩを意味する。］で示される化合物またはその塩と、マグネシウムを反応させて式IVの化合物を製造する請求項１２〜２０いずれか１項記載の方法。２２．式Vの化合物とマグネシウムとの反応を、エーテル形の溶媒の存在下で行う請求項２１記載の方法。２３．式Vの化合物とマグネシウムとの反応の間に存在するエーテル溶媒の少なくとも一部を、式IVの化合物と金属交換試薬との反応の間保持する請求項２２記載の方法。２４．式Vの化合物とマグネシウムとの反応の間に存在するエーテル溶媒の少なくとも一部を、式IIおよびIIIの化合物の反応の間保持する請求項２３記載の方法。２５．式IVおよびVの化合物の反応と、パラジウムまたはニッケル触媒のin si tu発生を実質的の同じ反応容器で行う請求項２１〜２４記載の方法。２６．式II、III、IVおよびVの化合物の反応と、パラジウムまたはニッケル触媒のin situ発生を実質的の同じ反応容器で行う請求項２５記載の方法。２７．さらに、式Ｉの化合物を脱保護し、式VI：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6パーフルオロアルキル、Ｒ₅は水素または、ｎが１のとき、Ｒ₅はＲ₃と一緒になって二重結合を形成てもよい。ｍは１、２または３、ｎは０または１、ｐは０、１または２を意味する］で示される化合物またはその塩を得る工程を含む上記請求項のいずれか１項記載の方法。２８．ｍが１、ｎが０、ｐが１、Ｒ₁およびＲ₂が各々メチル、Ｒ₃およびＲ₄が、各々水素である上記請求項のいずれか１項記載の方法。２９．ＸがＣ_1-6アルキル基またはフェニルもしくはベンジル基で、各々、所望によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ニトロ、アミノ、（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、チオ（Ｃ_1-6）アルキルまたはフェニル置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい上記請求項のいずれか１項記載の方法。３０．ＸがＣ_1-6アルキル基で、所望によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ニトロ、アミノ、（Ｃ_1- ₆ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノまたはチオ（Ｃ_1-6）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項２９記載の方法。３１．Ｘがtert−ブチルである請求項３０記載の方法。３２．Ｒ₆がブロモである上記請求項のいずれか１項に記載の方法。３３．Ｒ₈がＭgＢrである上記請求項のいずれか１項に記載の方法。３４．Ｒ₉がブロモである上記請求項のいずれか１項に記載の方法。３５．（Ａ）２−tert−ブチル−５−（２−ブロモまたはヨードフェニル）− ２Ｈ−テトラゾールをマグネシウムと反応させてブロモまたはヨード［２−［２ −（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−マグネシウムグリニャール試薬を生じさせ、（Ｂ）該グリニャール試薬と、塩化亜鉛、臭化亜鉛または塩化トリブチル錫との金属交換を行い、（Ｃ）金属交換生成物を、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下で８−［（４−ブロモ−、ヨード−またはトリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル） −メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］−ピリミジン−７（６Ｈ）−オンと反応させて該生成物を得ること（この方法全体を通して、tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在してもよい）を特徴とする８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル− ５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（または、該tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在するこのような化合物）またはその塩の製造方法。３６．tert−ブチルを使用する請求項３５記載の方法。３７．２−tert−ブチル−５−（２−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを工程Ａで使用する請求項３６記載の方法。３８．塩化亜鉛を金属交換試薬として工程Ｃで使用する請求項３５記載の方法。３９．８−［（４−ブロモフェニル）−メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４− ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］−ピリミジン−７（６Ｈ）−オンをクロロまたはブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛と工程Ｃで反応させる請求項３５記載の方法。４０．パラジウム触媒を工程Ｃで使用する請求項３５きの方法。４１．パラジウム触媒を、Ｐd（ＯＡc）₂またはＰdＣl₂（ＰＰh₃）₂と、ＰＰh₃ 、Ｐ（ｏ−トリル）₃、Ｐ（ｔ−ブチル）₃、Ｐ（２−フリル）₃、Ｐ（ＯiＰr）₃ 、ＣuＩ、ＣuＢr、ＡsＰh₃およびＤＩＢＡＬから選ばれる添加剤とから発生させる請求項４０記載の方法。４２．ホスフィン化パラジウム触媒を、クロロまたはブロモ［２−［２−（te rt−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］亜鉛を入れた反応容器中で生じさせる請求項３９記載の方法。４３．工程ＢおよびＣの反応および、添加剤を用いるまたは用いないパラジウムまたはニッケル触媒の発生を、同じ反応容器内で行う請求項３５記載の方法。４４．（Ｂ）ブロモ［２−［２−（tert−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール−５ −イル］フェニル］−マグネシウムグリニャール試薬該グリニャール試薬と、塩化亜鉛との金属交換を行い、（Ｃ）金属交換生成物を、パラジウム触媒の存在下で８−［（４−ブロモフェニル）−メチル］−５,８−ジヒドロ−２,４−ジメチル−ピリド［２,３−ｄ］ −ピリミジン−７（６Ｈ）−オンと反応させて該生成物を得ること（この方法全体を通して、tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在してもよい）を特徴とする８−［２'−（２（１）−tert−ブチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（または、該tert−ブチル基の代わりにベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基が存在するこのような化合物）またはその塩の製造方法。４５．さらに、生成物を脱保護して、８−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−２,４−ジメチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたはその塩を得る工程を含む請求項３５〜４４いずれか１項記載の方法。４６．式VII：［式中、Ｒ₁₀はＣ_1-6アルキル基、Ｒ₁₁はＺnＣlまたはＺnＢrのような亜鉛基部分を意味する］で示される化合物またはその塩。４７．Ｒ₁₀が、tert−ブチルである請求項４６の化合物。