CZ390097A3 - Způsob přípravy derivátů bifenylu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů bifenylu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390097A3 CZ390097A3 CZ973900A CZ390097A CZ390097A3 CZ 390097 A3 CZ390097 A3 CZ 390097A3 CZ 973900 A CZ973900 A CZ 973900A CZ 390097 A CZ390097 A CZ 390097A CZ 390097 A3 CZ390097 A3 CZ 390097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- compound
- solvent
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 -ZnCl Chemical compound 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 26
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 20
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- WGJUUNXZYPXXCS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-2-tert-butyltetrazole Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 WGJUUNXZYPXXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIYHSSNWRHDRPB-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Br)=N1 Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Br)=N1 NIYHSSNWRHDRPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKLWAMMQKBOTCD-UHFFFAOYSA-N butane;diphenylphosphane Chemical compound CCCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 QKLWAMMQKBOTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- DGLXYWWKKFMOIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-tert-butyltetrazole Chemical compound CC(C)(C)N1N=NN=C1Br DGLXYWWKKFMOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMSMPKXABTHKH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1C(=O)N=C2N=C(C)N=C(C)C2=C1 YHMSMPKXABTHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)CC=C21 JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromophenyl)methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 RIGIQZIXVFCURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNODCYFAGKBNL-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Cl)=N1 Chemical compound CC(C)(C)N1N=NC(C=2C(=CC=CC=2)[Zn]Cl)=N1 NTNODCYFAGKBNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;2h-tetrazole Chemical class C1=NN=NN1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHICUBOARRMLV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-tert-butylphenyl)tetrazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1N1N=NC=N1 UMHICUBOARRMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMJZQFKDOBODS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-1-trityltetrazole Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHMJZQFKDOBODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNYOCAOLVBRDL-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-yl-1h-quinolin-2-one Chemical class C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C1=CC=CC=N1 WGNYOCAOLVBRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXFTEXAADGGLM-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-[2-(1-tert-butyltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C)(C)C PKXFTEXAADGGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- SLZKQTBUTFMIQN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C([Zn])C=C1OC Chemical compound COC1=CC=C([Zn])C=C1OC SLZKQTBUTFMIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNMANZNPIXMPRL-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=N1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=N1 VNMANZNPIXMPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical group Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYALFASAICOWQU-UHFFFAOYSA-L dichlorozinc;pyridine Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].C1=CC=NC=C1 IYALFASAICOWQU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N lithium;pyridine Chemical compound [Li].C1=CC=NC=C1 RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob přípravy derivátů bifenylu
Oblast techniky:
Tento vynález se .týká zlepšeného .postupu přípravy inter.alia meziproduktu 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-
5-yl) - -bifenyl-4-yl-met.hyl]-2,4-dimethyl-5, 8-dihydro-6H— pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, který je prekurzorem výrobku léčivé, látky 5, 8-dihvdro-2,4-dimethvl-8-[ (2 ' - (IH-tetrazol-
5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin7(6H)-onu. Uvedená léčivá látka je antagonistou angiotensinu II,. zejména vhodná jako antihypertenzní
Činidlo, které je popsáno v patentu· U.S. | 5 . 149 . | 699 | |
(Američan Home | Products Corpcration). | ||
Dále se používají' následující zkratky: | |||
Zkratka | Celý název | ||
acac | acetonyíaceton | ||
db a | dibenzylidenaceton | ||
Dl BAL | diisobutylaluminiumhydrid | ||
DME | dimethoxyethan | ||
DPPB | bis(1,4-difenylfosfino)butan | ||
dooe 4. J- | difenvlfosfinoethan | ||
DPPP | 1,3-(difenylfosfino)propan | ||
OAc ' | acetoxy | ||
OiPr | isopropoxy | ||
trityl | trifenylmethyl | ||
Dosavadní stav | techniky: | ||
E.Negishi, | A.O. King a N. Okukado, J.Org, | Chem. | 42, |
1821 (1977), | popsali, že cross-coupling | arvl- | a |
benzyizinkových derivátů s arylbromidy nebo | jodidy | za |
přítomnosti katalytických množství Ni nebo Pd katalyzátoru poskytne obecně a vysoce chemicko a regioseléktivni
• · · * · ♦ · ♦ φ· · · syntetický postup k nesymetrickým biarylům diarylmethanum, s obsahem homovázaných biarylů menším, než pět procent. J.W. Tilley, J.W.Clader, S'. Zawoiski, M. Wirkus, R.A. LeMathieu,· M.OOonnell, H.Crowley & A. F. Weiton J. Med. 32, 1814 (1989) uvedli příklad Negishiho cross-coupling ve schématu II na straně 1816 a v příkladové části ve sloupci 2, str. 1818, druhý přiklad, v němž je ť připraven methylester 2-brom-3',4'-dimethoxy-1,l-bifenyl-4 karboxylové kyseliny. V tomto příkladu je připraven 3,4dimethoxyfenylzinečnatý reaktant reakcí butyllithia s 3,4dimethoxybrombenzenem, následovanou transmetalaci s chloridem zinečnatým. Katalyzátorem cross-couplingu je bis(trifenylfosfin)paladium dichlorid. A.S. Bell, D.A. Roberts &K.S. Ruddock; Synthesis 843 (1978) popisuji přímou syntézu 6-pyridinyl-2(1H)-chinolinonů paladiem katalyzovaným cross-couplingem chloridu pyridinylzinečnatého s halochinolinony. Reagens chloridu pyridinvlzinečnatého jsou získány transmetalaci halogenidu pyridinvllithného nebo..pyridinylhořečnatého s chloridem zinečnatým.
Odkazy výše popisují přípravu arylzinečnatého derivátu a jejich cross-couplingu, katalyzovanou paladiem, s arylhalogenidy, pro přípravu bifenylových sloučenin. Avšak žádný z těchto odkazů nepopisuje použiti aryltetrazolů .v cross-coupling reakci nebo přípravě bifenvltetrazolů.
Patent US 5 039 814 (Měrek i Co.) popisuje přípravu orto-lithiových aryltetrazolů struktury
R]. = h, t. butyl, fenoxy
R? = H nebo tritvl
Tento orto-lithiový tetrazol • · · ♦ .. .
»··.·* * ,····· · ._···· ·,,· ,j,.
• ·w •· ·· ·♦ ♦ ·· • ·· ·· to · je buď zpracován s elektrofilní látkou nebo s halogenidem kovu M(L)n za vzniku transmetalových sloučenin (M= Zn, Mg, Cu, B, Al nebo Cd) . Tato je potom zpracována s arylhalogenidem za přítomnosti katalyzátoru (paladium nebo sloučenina struktury :
nikl) a získá se bifenylová
f
RX=
R2= r3=
H, t.butyl, fenoxv
H nebo trityl alkyl, CH2OH popsaný, využívá Grignardovy 1-(t.butyl)-3-(2Grignardova činidla tohoto zde například, za vzniku reakce s bromfenyl)tetrazolem,
t.butylfenyltetrazol-2-magnesium bromidu spíše, než orto-lithiového reaktantu A, který je potom transmetalován chloridem zinečnatým. Zde popsaný postup se proto - vyhýbá použití butyllithia pyrofosforečného.
Stupně 3, 4, a 5 z příkladu 3 uvedeného amerického patentu US 5 149 699 (Američan Home Product Corporation) popisují přípravu meziproduktu předmětu, také známého jako f 2, 4-dimethyl-5, 6,8-trihydro-8-[[2'-(1-terc.butyl-lHtetrazol-5-yl)[1,1-bifenyl]-4-vl] methyl]-7H-pyrido[2,3;( d]pyrimidin-7-on, následující reakční sekvencí:
ι
Jak je vidět z výše uvedeného schématu, reaguje 2t.butvl-5-bromfenyl-2H-tetrazol, označovaný t.butylbromtetra2ol , (1) s hořčíkem odpovídajícího Grignardova činidla, které dále jako za vzniku potom dále reaguje za vzniku kyseliny borité (2) . Celkový výtěžek z tohoto stupně je 48 %. Paladium katalyzovalo cross-coupling kyseliny borité (2) a 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]5,8-dihydro-
2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-onu, zde označovaného jako brombenzyllaktam, (3), a byl tak poskytnut výtěžek předmětného meziproduktu 66 %. Popsaný postup poskytuje překvapivě, lepší výtěžky a vyhýbá se izolaci kyseliny borité (2).
Přiklad 5 z evropské patentové přihlášky EO 0550313A1 (Synthelabo) popisuje přípravu bifenylových produktů '(5) následující sekvence.
γ | R R Y | R R |
ii — | ífK ZnO, | A |
M J | Ύ- | v |
1 Br | MgBr | 2nQ |
Ri= nebo OMe
t.butyl, trityl
Arvlbromid (4) přejde na organozinek, který se použije v cross-coupling reakci za poskytnutí bifenylového produktu (5) ve výtěžku od 60 do 80 %. Ve zde popsaném postupu je Grignardovo činidlo připraveno z aryltetrazolu. To je výhodné, neboť arylhalogenid, který neobsahuje tetrazolový kruh, může být zcela funkcionalizován.
Schéma IX z EP 0497150 Al (Američan Cyanamid Company), znázorněné dále, uvádí paladiem nebo niklem katalyzované spojeni 5-(2-M-fenyl)-1-(trifenylmethyl)-lH-tetrazolu (1Ó8) s 3-[4-(R^^-fenyl)methyl]-chinazolinoňem (109) ; kde M je vybráno 2 -MgBr, -Sn(nižší alkyl s 1-4 atomy uhlíku nebo fenyl), Li nebo -Zn komplexu, a R^0 je vybrán z I, Br, nebo •OSO2CF3. Konkrétní ilustrace této reakce, pouze, je v příkladu 90, kde M je -MgBr a je brom, to jest tetrazolovým reaktantem je 5-(2-bromfeňyl)-l(trifenylmethyl)-IH-tetrazol, a chinazolinonov.ým reaktantem je 3-[4-bromfenyl)methyl]-2-butyl-6-(1-methoxy-lmethylethyl)-4 (3H)-chihazolinon].
V
Schéma IX (EP 0497 150 AI) ·* 0 ·
·· »·»· »'·
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález sloučeniny vzorce I:
poskytuje způsob
nebo její soli, kde X je chránící skupina a Rp R£, nezávisle vodík, C^-galkyl nebo Ci_-g
R3 a R4 jsou' každý perfluoralkyl, R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s vazbu; m je 1,2 nebo 3;· n je 0 nebo 1,
R3 obsahuje dvojnou a p je 0, 1 nebo 2;
reakcí sloučeniny vzorce II:
(ID nebo její solí;
kde Rj_ až R5, m, n a p jsou stejné, jak je definováno výše, a Rg je chlor, brom, jod nebo třifluormethansulfonyloxy;
se sloučeninou vzorce III:
nebo její solí;
kde X je chránící skupina a R7 je podíl zinku nebo činu (jako je -ZnCl, -ZnBr nebo -Sn(Cý-galkyl)3;
za přítomnosti katalyzátoru paladia nebo niklu.
Termín chránící skupina”, jak se zde používá, označuje skupinu, která zůstává na pozici, zatímco probíhá reakce (například Grignardova, transmetalace a/nebo spojování), ale potom může být snadno odstraněna, například kyselou nebo bazickou hydrolýzou. Běžné příklady chránících skupin zahrnují terč.butyl, C^-dalkoxymethyl, methylthiomethyl, fenýlCi-aalkoxymethyl, p-methoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, benzyloxymethyl, 2(trimethylsilyl)ethyl, tetrahydropyranyl a piperanyl. Další příklady chránících skupin jsou uvedeny v publikaci Prótecting Groups in Organic Synthesis (Druhé vydáni) od Greene & Wurtz, publikované Johnem Wiley & Sons lne., 1991 (ISBN 0-471-62301-6), která je zde začleněna jako reference.
Výhodně X je Cj-gaikylskupína nebo -fenyl nebo benzylskupina, v každém případě výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C]__galkylu. (např. methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, pentylu a hexylu), Ci-galkoxyskupiny (např. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxyskupiny), nitro-, amino-, (C^-g) alkylamino-, di(Cj_5)alkylamino-, thio(Ci.g)alkyl nebo fenylsubstítuentů; nebo benzyloxymethylskupina výhodně substituovaná na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z C ]__galkylu ( např. methylu,
V» ·· ν>·1 · ·' · 0 · · * · · · · • 0 « · · · 0 ·· • *00 * 0 *···« 0 *··*·* 00* ·»·· ·0 ·* ·**· ·0 ·· ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, pentylu a hexylu), nebo C^-g alkoxysubstituenty (např. metoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-).· Přednostně X je Cj._g alkylskupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z C^_g alkoxy- (např. methoxy-,. ethoxy-, propoxy-, butoxy-), nitro-, · amino-, (C]__
g) alkylamino-, di (C^g) alkylamino- nebo thio(Cj__ g)alkylsubstituentu. Výhodně je X větvený řetězec alkylskupiny, jako je terč.butyl.
Výhodně v postupu m je 1, n je 0, . p je 1/ R]_ a ' jsou každý methyl· á R3.a R4 jsou každý vodík.'
Výhodně Rg je brom.,
Výhodně Rg je MgBr. .
Výhodně Rg je brom.
Výhodně, se katalyzátor paladia nebo niklu.generuje ze soli paladia nebo niklu, redukčního činidla a ligandu, nebo, ze soli' paladia nebo niklu a typů, majících dvojí funkci. redukujícího činidla/ligandu,' nebo z komplexu paladia. nebo niklu a ligandu.
Výhodně se katalyzátor vytvoří z Pd(0Ac)£ nebo PdC12(PPh3)2 NiCÍ2(dppe), NÍCI2(PPh3)2, Ni(acac)2 nebo Pd2(dba)3. a jednoho nebo více redukčních činidel/ligandů vybraných ze skupiny sestávající z PPI13, P(o-tolyi)3, P(t.butyl)3, P(2-furyi)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, N2H4 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL), 1,3(difenylfosfino)propanu (DPPP) nebo bis(1,4difenylfosfino)butanu (DPPB).
Výhodně se katalyzátor generuje in šitu v reakční nádobě, v níž se reakce sloučenin vzorce II a III provádí.
Výhodně se reakce sloučenin vzorce II a III provádí za
*
přítomnosti typů rozpouštědel, které jsou v podstatě nemisitelné s vodou, výhodně uhlovodíkovým rozpouštědlem, a přednostně aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem, jako je toluen nebo xylen.
Výhodné se reakce sloučeniny vzorce II a III provádí za přítomností směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typy rozpouštědla, které jsou,.v podstatě nemisitelné s vodou a typů rozpouštědla ve formě etheru. Výhodně je poměr typů rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, k typům rozpouštědla ve formě etheru od 5:1 do 1:5. Výhodně je typem rozpouštědla·ve formě etheru tetrahydrofuran (THF)
Výhodně se sloučenina vzorce III připraví transmetaláci sloučeniny vzorce IV
(IV).
nebo jej i soli;
kde X je chránící skupina a Rg je MgBr nebo Mgl;
s cransmetalačním činidlem vybraným z chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu tri(C^-g)alkylcínu nebo bromidu tri (Cj._g) alkylcinu. Přednostně se použije jako transmetalačni činidlo chlorid zinečnatý.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce . IV s transmetalačnim činidlem provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, které je.v postatě nemisitelné s vodou, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, přednostně aromatický uhlovodík, jako je toluen nebo xylen. Typicky má rozpouštědlo, které je v podstatě nemisitelné s vodou,
11 | .··. *..... ! · .· · | ·* 9 |
• * ’$· '· | • | |
• · ·ΐ· · * · · « « ...... .. | • « 9999 |
·♦ *· • · * · • ♦ ♦· ♦ ♦· 9 9 ·' 9 9 •9 99 nízkou polaritu, a. může být v podstatě nepolární.
Výhodně se reakce sloučeniny IV s transmetalačním činidlem' provádí za přítomnosti směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typ· rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, a typ rozpouštědla ve formě etheru, jako je tetrahydrofuran (THF). Výhodně je poměr objemu typu rozpouštědla v podstatě nemisitelného s vodou k typu rozpouštědla ve formě etheru od 5:1 do 1:5, výhodně od 5:1 do 1:1.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce IV a in sítu generace katalyzátoru paladia nebo niklu provádí v podstatě ve stejné reakční nádobě. Výhodně reakce sloučenin vzorce II, III a IV a in šitu generace paladiového a niklového katalyzátoru probíhá ve stejné reakční nádobě.
Výhodně se sloučenina vzorce IV připraví .reakci sloučeniny vzorce V:
(V) nebo její soli;
kde X je chránící skupina a Rg je Br nebo I; s hořčíkem.
Výhodně se reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem provádí za přítomnosti rozpouštědla ve formě etheru, jako je THF, dimethoxyethan (DME), diethylether nebo 1,4-dioxan, z nichž nej výhodnější je THF.
Vhodně se alespoň část etherového rozpouštědla *0 ΦΦΦΦ • Φ · Φ Φ · «· φ • 0 · · · 0 φφ ··· · * ® «00 Φ φ • · · Φ Φ Φ φφ φ ▼ ·00 00 ΦΦ ΙΦΦΦ φφ «φ přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem vrací během reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačnim činidlem, a vhodně se alespoň část etherového rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem vrací během reakce sloučenin vzorce II a III.
Postup zahrnuje vhodně další krok odstraněni chránění ze sloučeniny vzorce I pro poskytnutí sloučeniny vzorce VI:
nebo její soli;
kde Rp Rj, R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, Cq-g alkyl nebo C]__g perfiuoralkyl, R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s R3 obsahuje dvojnou vazbu; m je 1, 2,nebo 3;. n je 0 nebo 1, a p je 0, 1 nebo 2.
Ve výhodném provedení poskytuje vynález způsob výroby 8-f 2'-(2(1)-terč.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethvi]-2,4-dimethyl-5,8-dihvdro-6H-pyrido[2,3-d]pvrimidin-
7-on (nebo takovou sloučeninu, kde je namísto terc.butylové skupiny přítomna benzyiskupina nebo pmethoxybenzylskupina), nebo její soli, přičemž uvedený postup je charakterizovaný :
(A) reakcí 2-terč.buty1-5-(2-brom- nebo jodfenyi)-2Htetrazoiu s hořčíkem za vzniku brom nebo jod[2(2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-magnesium Grignardova činidla, (B) transmetalací uvedeného Grignardova činidla chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo tributylcínchloridem; a
Φ · « ·
Φ · ♦♦ X ·♦·· * i • · * ·· ·« * · Φ ·♦
Φ ·· _ · · · Φ ·♦ .!* ♦ · ·· · ♦♦·· »· ··«φ·· (C) reakcí transmetalačního produktu s 8-[(4-brom., jod- nebotrifluormethasulfonyloxyfenyl)-methyl]5,8-dihydro-
2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d)-pyrimidin-7(6H)-onem za přítomnosti paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku produktu;· (kde může být přítomna v postupu benzyl nebo pmethoxybenzylskupina namísto terc.butylskupiny).
Výhodně se v kroku (A) použije 2-terc.butyl-5-(2bromfenyl)-2H~tetrazol.
Výhodně je transmetalačnim činidlem v kroku C chlorid zineČnatý.
Výhodně reaguje 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro2, 4~dimethyl-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7(6H)-on s chlor- nebo brom[2-[2-(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]zinkem ve stupni C. Výhodně se Grignardovo činidlo připraví reakcí 2terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazolu s hořčíkem.
Výhodně se použije v kroku C paladiový katalyzátor.
Paladiový katalyzátor' se výhodně generuje z PdC12r Pd(0Ac)2ř Pd2(dba)3 nebo PdCl£(PPh3)2, a dále je vybrán ze skupiny sestávající z PPh3, P(o-tolyl)3, P(2-furyl)3. P(t.butyl)3, P(OiPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, DPPP,. DPPB a DIBAL.
Výhodně se paladiový katalyzátor generuje v reakční nádobě obsahující chlor- nebo brom[2-([2-(terc.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl)zinek.
Výhodně reakce kroků B a C a generace paladiového nebo niklového katalyzátoru probíhají ve stejné reakční nádobě.
V dalším výhodném provedení poskytuje vynález způsob ·· ···· ♦ · · · · «« ♦ · · · * * · * φ φ · · · · · · · φ · φ ···· ΦΦ ΦΦ ΦΦΙΦ «Φ ·· přípravy 8- [2'- (2 (l)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yi)-bifenyl4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (nebo takové sloučeniny, kde je benzyl nebo p-methoxybenzylskupina přítomná namísto terc.butylskupiny), nebo její soli, kdy uvedený postup je charakterizovaný:
(B) transmetalací brom[l-[2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-magnesium Grignardova činidla chloridem zihečnatým; a '—. (C) reakci transmetalovaného produktu s 8-[(4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(GH)-onem za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu;
(přičemž během postupu . může . být přítomna benzyl nebo p-methoxybenzylskupina namísto terč, butylskupiny). ' .
Výhodně zahrnuje postup další krok, odštěpením chráněni produktu : se získá.. 8-[2' - (lH-tetrazol-5-yi)bifenyl-4-yl'-methyl] -2,· 4-dimethyl-5, 8-dihydro-6Hpyřido[2,3-d]pyrimidin-7-on nebo jeho sůl.
Další předmět vynálezu poskytuje sloučeninu vzorce
VII:
(VH) nebo její sůl,
Χ'γ'5 kde R^o Ci-galkylskupina a R]j je zinečnatý podíl, jako
ZnCl nebo ZnBr.
Výhodně je větvený řetězec alkylskupiny, jako je terč, butyl.
♦ · ···· ·· ·· • · · · • · · to to «o
Výhodný postup podle vynálezu výroby meziproduktu 8[2' - (2 (1)-terč.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifényl-4-ylmethyl]-2, 4-dimethyl-5,8-dihvdro-6H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin7-onu jé znázorněn v následujícím schematickém diagramu
Terc.butylbromtetrazol (1) reaguje s hořčíkem za tvorby odpovídajícího Grignardova činidla (la), které se zpracuje s chloridem zinečnatým za tvorby organozinku (2) . Tento se neizoluje a zpracovává se s brombenzyllaktamem (3j za přítomnosti katalytického množství paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku požadovaného meziproduktu (4) . Odštěpení chránící skupiny známými postupy (například kysele kytalyzovanou hydroiýzou, např. použitím 2N HC1) a další krystalizací, pokud je nezbytná, se získá požadovaný produkt léčivé látky (5) . Výhodné postupy pro odštěpení chránící skupiny jsou popsány v americkém patentu US 5 149 699 od Ellingboe a kol., (viz příklad 3, stupeň 6;), který je zde začleněn jako reference., a J.W. Ellingboe a' kol., J.Med.Chem.1994, 37,542-550. Například může být chráněná sloučenina smísena s . přibližně deseti molárním přebytkem kyseliny methansulfonové v toluenu a zahřívána pod zpětným chladičem ·· ···♦ *« «« «· «·
2 ········· • 9 · 9 9»999 * · 9 9 9 9 9 ·♦· 9 *
·. * ♦ 99999»
...... 99 9999 999» po asi 18 hodin. Směs se potom koncentruje a přidá se voda a IN KOH za vzniku roztoku o pH 8. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem pro odstraněni nezreagovaného výchozího materiálu, a vodná fáze se okyselí IN HC1 na pH
5. Produkt potom může být extrahován do ethylacetátu a sušen nad MgSO4 a koncentrován a , pokud je to nezbytné, rozetřen (například acetonem/etherem) za vzniku produktu s odštěpenou chránící skupinou' jako pevné látky.
Zejména “výhodný je postup výroby 8-[2'-(2(l)terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu nebo jeho soli, kdy postup je charakterizován:
(A) reakcí 2-terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazolu shořčíkem za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5yl]fenyl]-magnesium Grignardovo činidla, (B) transmetalací uvedeného Grignardova činidla chloridem zinečnatým za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku,. a (C) reakcí .uvedeného chlor[2-[2-(terč.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku, s 8-[ (4-bromfenyl)-methyl]-5,8dihydro-2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-onem za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu
8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu nebo jeho soli.
Ve výše uvedených reakcích se t.butylbromtetrazol (1) [nebo jiná sloučenina vzorce III] výhodně připraví a použije v molárním přebytku brombenzyllaktamu (3) [ nebo jiné sloučeniny vzorce II] od 1-2 do 1, výhodně 1,1-1,4 do 1, a ještě výhodněji 1,2-1,3 do 1. Transmetalační činidlo se výhodně používá v molárním poměru 1-3 ku 1 , výhodněji v molárním poměru 1,5-3 ku 1, nejvýhodněji v molárním poměru 2-2,5 ku 1, k množství t.butylbromtetrazolu (1) [ nebo jiné sloučeniny vzorce III]. Paladiový nebo niklový katalyzátor se použije v molárním poměru 0,005-0,05 ku 1, výhodně v molárním poměru 0,01-0,03 ku 1, a nejvýhodněji v molárním ·* ···· et tu·« • · · · · * ♦ * © « * • · ♦ · ·',»··· * · · · · · ·'·♦·· · • · · 9 9 9 * 4 ···* ·· ·β »··0 , 9999 poměru 0,015-0,030 ku 1 na brombenzylalaktam (3) (nebo jinou sloučeninu vzorce II] .
Rozpouštědlem použitým ve stupni A (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce V) je ether, jako je tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), diethylether, nebo dioxan, které se mohou použít ve stupních B a C ( nebo obecněji v reakci sloučeniny vzorce II, III a IV) . ' Preferovaným rozpouštědlem ve stupni A (nebo obecněji vreakci sloučenin vzorce V) je THF. Výhodně se ve stupni B (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce IV) přidává další rozpouštědlo ( přídavné k hlavnímu rozpouštědlu) , kterým je přednostně s vodou nemísitelné rozpouštědlo. Přídavné rozpouštědlo je přítomno výhodně v objemovém poměru 0,1-5 ku 1, výhodně 0,3-4 ku 1, nejvýhodněji 1-2 ku 1, vztaženo na hlavní rozpouštědlo. Výhodně je přídavné rozpouštědlo mísitelné s hlavním rozpouštědlem, ale nemísitelné s vodou. Přídavným rozpouštědlem je výhodně uhlovodík, a ještě výhodnější je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo. Zvláště výhodným· je jako rozpouštědlo substituovaný fenyl nebo benzyl, jako je toluen nebo xylen.
Teplota se výhodně udržuje v transmetalačním stupni B (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce IV) nízká, aby se předešlo reakci mezi rozpouštědlem a transmetalačním činidlem, ale dostatečně vysoká, aby se zajistilo, že reakční složky zůstanou v roztoku. Vhodné teplotní rozmezí je 30 až 50 °C, výhodně 30 až 40 °C. Ve stupni crosscouplingu C se dává přednost teplotám- 50 až 70 °C, a ještě výhodněji asi 60 až 65 °C.
Stupně 0 a C ( nebo obecněji reakce sloučenin vzorce
II, III a IV) probíhají přednostně v reakční nádobě bez izolace transmetalačního ' produktu ze stupně B (nebo obecněji sloučeniny vzorce III). Výhodně se provádí generace katalyzátoru ve stejné reakční nádobě použité ve stupních B a C (nebo obecněji v reakci sloučenin vzorce II,
III a IV).
v
4« 4 4 4 · ·
Výhodně je v paladiovém nebo niklovém katalyzátoru paladium nebo nikl v oxidačním stupni nula. Paladiový nebo niklový katalyzátor mohou být přidány bud“ předem vytvořené, nebo mohou být generovány in šitu. Výhodně zahrnují předem vytvořené . paladiově nebo niklové katalyzátory pro stupeň C Pd2dba3 Ni(PPh3)4. Alternativně může, být katalyzátor generován in šitu misenim Pd(OAc)2z PdC12, PdC12 (ΡΡΙΊ3) 2/ N1CI2 (dppe), N1CÍ2 (PPh3) 2, Ni(acac)2 nebo Pd2dba3 s jedním nebo více ligandy/redukčními látkami jako aditivy, ~j'ako je PPhg, P(o-tolyl)3, P(t-butyl)3, P (2— furyl)3, P(OiPr)3, Cul, CuBr, AsPh3, DIBAL, dppp nebo dppb. Zejména výhodný in šitu katalyzátor . je generován přidáním Pd(0Ac)2 a PPh3 [acac = acetonylaceton ; dba = dibenzylidenaceton; DIBAL = diisobutylaluminium hydrid; dppp = 1,3-(difenylfosfino)propan; a dppb = bis(l,4difenylfosfino)butan].
Následující příklady prakticky dokládají vynález:
Příklady provedeni:
Příklad 1
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava organozinku = Chlor[2-[2-(terc.butyl)-2Htetrazol-5-yl]fenyl]-zinku
640 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 1080 g tetrahydrofuranu. 10 % z tohoto roztoku
t.butylbromtetrazolu se přidá do míchané suspenze 75,6 g hořčíku (1,37 ekv.) v 1080 g tetrahydrofuranu při 40 °C.
Přidá se.10,9 g 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá po jednu hodinu při 40 °C.Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu hodin za přidáváni 10 podílů 10,9 g 1,2-dibromethanu každou hodinu. Reakční směs se potom míchá 20 hodin při
* · • ·· °C. 424 g chloridu zinečnatého (1,37 ekv.) v 2020 g tetrahydrofuranu se potom přidává do vzniklého Grignardova reagens při udržování teploty 25-35 °C. Výsledná suspenze se míchá při 30 °C po 1 hodinu.
(ii) Příprava katalyzátoru - 54,1 g 25% DIBAL toluenového roztoku se přidá do suspenze 30,6 g chloridu bis(trifenylfosfinjpaladnatého v 620 g tetrahydrofuranu při 30 °C. Získaný černý roztok se míchá po 1 hodinu při 30 °C.
(iii) Cross-coupling - 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H- tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8dihydro~6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
603,4 g brombenzyllaktamu (3) (0,77 ekv. (1)) se přidá do organozinečnaté suspenze, následuje přidání, roztoku, katalyzátoru. Výsledná suspenze reakční směsi se zahřívá po 20 hodin při 64 °C. Potom se reakční směs ochladí na 0°C a přidá se .2,1 1 HC1 a 1214. g toluenu při udržování teploty na 0-10 °C. Získaná směs se míchá po. 30 minut a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 350 ml IN HC1. Vrstvy se oddělí a přidá se 765 g koncentrovaného hydroxidu amonného při udržování teploty na 0-10 °C. Získají se vrstvy a 1821 g toluenu se přidá do organické vrstvy a potom 2,1 1 2N HC1. Získaná směs se míchá 30 minut při 5 °C. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 3 x 0,7 1 2N HC1. Všechny 2N HC1 vrstvy se spojí a míchají se s 303 g toluenu. Vrstvy se oddělí , do vodné vrstvy se přidá 2428 g toluenu, následně 2,8 1 koncentrovaného hydroxidu amonného do organické fáze za udržování teploty na 0 až 10 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 607 g toluenu. Dvě organické vrstvy se spojí a promyjí se 2 x 350 ml vody. Organická vrstva, se suší nad síranem sodným a zkoncentruje se na olej. Výtěžek - 637 g produktu - 78% surový produkt.
* a « 9 β · · · i · · · * · · * · · · ···· ·« ·* ··· «· ♦·
Příklad 2
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava organozinku = Chlor[2-[2-(terc.butyl)-2Htetřazol-5-yl]fenyl]-zinku g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 35, 6g tetrahydrofuranu. 10 % z tohoto roztoku se přidá do míchané suspenze 4,8 g hořčíku 35,6. g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do tohoto roztoku se přidají 2,4 g 1,2-dibromethanu a reakční směs se míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do hořečnaté suspenze ustálenou rychlosti po dobu 4 hodiny při 50 °C a potom se míchá po 2 hodiny při 50 °C. Potom se přidá 0,4 g 1,2dibromethanu a míchá se při 50 °C po dalších 5 hodin. Polovina získaného .Grignardova reagens se přenese do baňky obsahující roztok 10,2 g chloridu zinečnatého ve. 43 g tetrahydrofuranu a výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny při 35 °C.
(ii) Příprava katalyzátoru
2,5 ml 25% DIBAL toluenového roztoku se přidá do suspenze 0,476 g trifenylfosfinu a 1,27 g chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého ve 21 g tetrahydrofuranu při 25 °C. Míchá se 1,5 hodiny při 25 °C.
(iii) Cross-coupling - 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H- tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
20,9 g brombenzyllaktamu (3) se přidá do organozinečnaté suspenze a potom katalyzátor. Výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny při 70 °C a potom se ochladí na 0-5 °C. Přidá se 60 ml 13% vodné kyseliny octové a 28 g toluenu.. Získaná směs se míchá a vrstvy se oddělí. Do organické vrstvy se přidá 34,7 g toluenu a 10 ml 13% vodné • · • * * · « · · · • Φ ' φ φ · to ·· · • ·· « φ Ú 4 ·« · ♦· • · · ··· · · · ···· ··_ >φ φφ·φ . »«·· kyseliny octové a směs se míchá. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml 13% vodné kyseliny octové. Vrstvy se opět oddělí a přidá se 36 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vrstvy se míchají a opět se oddělí. Do organické vrstvy se přidá 17 g toluenu a 60 ml 2N HC1. Výsledná směs se míchá 30 minut při 10 °C, potom se vrstvy oddělí a organická se promyje 2 x 20 ml 2N HC1. 2N HC1 vrstvy se spojí a promyjí se 9 g toluenu. Vrstvy se oddělí , do vodné vrstvy se přidá 69,4 g toluenu, a potom 30 πιΧ'ΝΗ^ΟΗ při udržování teploty na 0 až 10 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 17 g toluenu. Dvě organické vrstvy se spoji a promyjí se 2 x 10 ml vody a suší se nad síranem sodným a zkoncentrují.se. Přidá se 10 g isopropanolu a výsledná směs se zahřívá na 50 °C. . Přidá se 17,8 g heptanu a výsledná směs se ochladí na 25 °C a potom se míchá 16 hodin při 25 °C a potom 2 hodiny při 0. °C. Výsledná směs se zfiltruje a krystaly se promyjí 2 x 15 ml směsi 2/1 heptanu/isopropanolu za vzniku 19,9 g [vztaženo na (3)] výtěžku = ; 70% krystalický produkt.
Přiklad 3
Příprava 8-[2'-(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl—
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5, 8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava Grignardova reagens = Brom[2-[2(terc.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]-fenyl]megnezium
600 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 640 g tetrahydrofuranu. 10% z tohoto roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do míchané suspenze 72,6 g hořčíku ve 320 g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do tohoto roztoku se přidají
3,27 g 1,2-dibromethanu, který se potom míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se potom přidá do této horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu 6 hodin, potom následuje 2 hodiny míchání při 50 °C. Dále se do tohoto roztoku přidá 3,27 g 1,2-dibromethanu, následuje míchání při 50 °C po dalších 5 hodin. Ochladí se na 25 °C.
• · Φ» Φ · « Φ φ * ΦΦΦ φ 0 φ · · Φ φ φ • · · « φ φ φ φ φφφφ φφ ·· φφφφ φφ φφ (ii) Příprava katalyzátoru - 38,61 g trifenylfosfinu se rozpustí ve 291 g tetrahydrofuranu . Do tohoto roztoku se přidá 11,01 g acetátu paladia a výsledná suspenze se zahřívá na 60 0 po 3 hodiny a potom se ochladí na 25 °C.
(iii) Příprava organozinku (in sítu) a cross-coupling
8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-on
565,2 g chloridu zinečnatého (2) a .567, 3 g brombenzyllaktamu (3) se. rozpustí v 1640 g tetrahydrofuranu. Přidá se katalyzátor a výsledná směs se zahřeje na 60 °C. Po dobu 8 hodin se potom přidává do směsi Grignardovo reagens při teplotě udržované na 60 °C. Když se adice ukončí, udržuje se reakční směs na 60 °C po další 4 hodiny a potom se ochladl na 25 °C. Ochlazená reakční směs se nalije do 1800.g 10% vodné kyseliny octové a 520 g toluenu. Vrstvy se.oddělí, a do organické vrstvy se přidá 1040 g toluenu a 300! g vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje 300 g vody, 675 g hydroxidu amonného a 300 g vody. Potom se do organické vrstvy přidá 300 g vody, 520 g toluenu a 1800 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, a míchá se při 10 °C po 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje 2 x 600 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Extrakty 2N vodné kyseliny chlorovodíkové se spoji a promyjí se 260 g toluenu. 2081 g toluenu se přidá do kyselé vodné . směsi a potom 648 g hydroxidu amonného. Výsledné vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 2 x 300 g vody. Získaná organická vrstva se zkoncentruje na olej, do něhož se přidá 312 g isopropanolu a výsledná směs se zahřeje na 50 °C. Do této směsi se potom přidá 543 g heptanu, následuje ochlazení na 0 °C a potom filtrace. 581 g [vztaženo na (3)], výtěžek 76% krystalického produktu.
» » * .«· «·** • ♦ · * to to * · • ♦ · to v* · · * · « ··»*·· · · ···· ·· ·' ··*· ·« ··
Přiklad 4
Příprava 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl“
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-onu
600 g t.butylbromtetrazolu (1) se rozpustí v 640 g tetrahydrofuranu. 10% z tohoto roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do 'míchané suspenze 72,6 g' hořčíku ve 320 g tetrahydrofuranu při 50 °C. Do získané směsi se přidají.
3,27 g 1,2-dibromethanu a směs se míchá 30 minut při 50 °C. Zbytek roztoku t.butylbromtetrazolu se přidá do horečnaté suspenze ustálenou rychlostí po dobu 6 hodin. Získaná směs se míchá další 2 hodiny při 50 °C. Přidá 3,27 g 1,2dibromethanu a míchání pokračuje při 50 °C po dalších 5 hodin. Získané Grignardovo reagens se ochladí na 25 °C.
527,2 g chloridu zinečnatého se potom rozpustí ve směsi 844 g toluenu a 844·h tetrahydrofuranu. Do roztoku chloridu zinečnatého. se · přidá Grignardovo reagens a výsledná suspenze se míchá 15 minut při- 25 °C za vzniku organozinečnaté směsi.
527,2 g brombenzyllaktamu (3) 10,13 acetátu paladia a
23,7 g trifenylfosfinu se postupně přidává do organozinečnaté směsi. Získaná reakční směs se udržuje při 60 °C po 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na 25 °C, přidá se 733 g vody a vrstvy se oddělí.· Vodná vrstva se promyjé 200 g toluenu a výsledná organická vrstva.’se spojí s první organickou vrstvou. Výsledná směs se promyje 3 x 733 g vody, 232 g hydroxidu amonného a 533 g vody. Organická vrstva se zkoncentruje na olej, přidá se 1433 g isopropanolu. Výsledná směs se zahřeje na 50 °C. Směs se ochladí na -10 °C a zfiltruje se. 491 g [vztaženo na (3)], výtěžek = 69 % krystalického produktu.
τ » ·ν * * * · fa fa fa · fa1···· · · ·· » · · ··.» ···· fafa ·· ···· < fa· ··
Příklady 5-8
Příprava 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu (i) Příprava Grignardova reagens - Roztok
t.butylbromtetrazolu (3,4 g;,0,01 mol) a 1,2-dibromethanu (0,4 g 0,002 mol) se přidá při 25 °C do míchané směsi hořčíku (5,5 g;, 0,23 mol) a THF (26 ml) a teplota se ponechá Zvýšit na asi 55 °C; směs se udržuje za míchání při 55 °C po 30 minut, potom se přidá THF (40 ml) . Druhá část t.butylbromtetrazolu (30,4 g; 0,1 mol) se přidá po kapkách během 4,5 hod. Po skončení přidávání se směs udržuje při 55 °C po dobu 17 hodin.
(ii) Transmetalace - Grignardův roztok' se přenese do dělící nálevky a přidává se po asi 15 minut do míchané směsi ZnCÍ2 ( 30 g;'. 0,22. mol). a toluenu (117 ml), při. 25 °C, za současného ochlazování reakční směsi pro udržení teploty pod 45 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá 30 minut.
(iii) Příprava katalyzátoru (in šitu) a crosscoupling (in šitu).- Do směsi' organozinku se postupněpřidává brombenzylalaktam (30 g; 0,086. mol) a Pd(OAc)2(0,29 g; 0,0013 mol). Reakce se zahřeje až na 60 °C a přidá se ΡΙΊ3Ρ (0,34 g;, 0,0013 mol). Po.. 5 minutách se přidá fosfin (viz ' tabulka 1). Směs se udržuje při 60 ' °C po 21 hodin.
Směs se ochladí na 25-30 °C.,a přidá se voda (40 g) a kyselina octová (4,1 g). Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (40 g). Organická fáze se doplní vodou (10 g) 30% hydroxidem amonným (9,3 g); po oddělení fází se organická vrstva doplní vodou (30 g) a kyselinou octovou ( asi 1,66 g) na pH 5. Organická fáze se oddělí a analyzuje se HPLC proti vnějšímu standardu (viz tabulka 1).
Následující příklady še provádějí postupem popsaným v přikladu 5 substituováním fosfinu aditivy (například dppp, atd), uvedenými v tabulce 1. Výtěžky byly vypočteny . proti vyměněnému brombenzyllaktamu.
Tabulka 1
Př. | Fosfin | mmol | Doba (hod) | Výtěžek |
5 | dpppl | 1,3 | 21 | 70,3% |
6 | dppb* 2 | 1,3 | 21 ' | 80,4% |
7 | .(2-furyl) 3P | 2,6 | 21. | 66,3% |
8 | (2-tolyl)3P | 2,6 | 21. | 78,2%. |
^dppp = T,3-(difenylfosfin)propan 2dppb = bis(1,4-difenylfosfin)butan
Přiklad 9
Příprava 8- [2Z-(2 (1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-
4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-
d] pyrimidin-7-onu.
(i) Příprava Grignardova reagens-' Roztok
t.butylbromtetrazolu (1) (3,4 g; 0,011 mol) a 1,2dibromethanu (0,4 g 0,002 mol) se přidá při 25 °C do míchané směsi hořčíku (3,9 g 0,16 mol) a THF (26 ml) . a teplota se ponechá zvýšit na asi 55 °C; směs se udržuje za míchání při 55 °C po 30 minut, potom se přidá THF (40 ml). Druhá část t.butylbromtetrazolu (1)(30,4 g; 0,1 mol) se přidá po kapkách během 4,5 hod. Po skončeni přidávání se směs udržuje při 55 °C po dobu 17 hodin.
(ii) Transmetalace- Grignardův roztok se přenese dělící nálevky a přidává se po. asi 15 minut do míchané směsi ZnCl2 ( 30 g; 0,22 mol) a toluenu (117 ml) při 25 °C, za současného ochlazování reakční směsi pro udržení teploty pod 45 °C. Po ukončeni přidávání se směs zahřeje na 45-50 °C a míchá se 1 hod.
(iii) Příprava katalyzátoru (in šitu) a crosscoupling (in šitu).- Do směsi organožinku se postupně přidává brombenzylalaktam (3) (30 g; 0,086 mol) a Pd(0Ac)2 (0,29 g; 0,0013 mol). Reakce se zahřeje až na 60 °C a přidá
-.,- v - wvwv • I · · · · · · B « ·. * ······ · · ··«· ·♦ W“ «··* «« ·♦ se PÍ13P (1,02 g;, 0,039 mol). Směs se udržuje při 60 °C po 20 hodin.
Směs se ochladí na 25-30 °C a přidá se voda (40 g) a kyselina octová (4,2 g) . Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (40 g) . Organická fáze se doplní vodou (10 g) a 30% hydroxidem amonným (9,3 g); oddělí se a opět se doplní vodou (30. g) a kyselinou octovou ( 1,7 g) na pH 5.
Organická fáze se oddělí a odpařuje se při 60 °C pod vakuem za vzniku zbytku, který se rozpustí v isopropylalkoholu (85 g) při 50 °C. Roztok se ponechá krystalizovat pomalým ochlazováním na -10 °Ca při této teplotě- se uchovává přes noc. Produkt se spojí filtrací, promyje se isopropylalkoholem a suší se při 60-°C pod vakuem za vzniku 30 g čistého produktu (74,6% výtěžek vztaženo na sloučeninu 3).'
Claims (47)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:nebo jejích solí;kde X je chránící skupina a R]_, nezávisle vodík, . Cí_galkyl nebo· vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s vazbu; m je 1,2 nebo 3; n je 0 nebo 1, R2> cl-6 jsou každýR3 a R4 perfluoralkyl, R5 .jeR3 zahrnuje dvojnou a p je 0, 1 nebo 2;reakcí sloučeniny vzorce II:OD nebo její soli;kde Rq až R5, m, na p jsou stejné, jak je definováno výše, a Rg je chlor, brom, nebo jod;se sloučeninou vzorce III:Ί 328 % nebo její solí;kde X je chránící skupina a R7 je podíl zinku nebo cínu jako je -ZnCl, -ZnBr nebo -Sn (C^-galkyl)3;za přítomnosti katalyzátoru paladia nebo niklu.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že paladiový nebo niklový katalyzátor se generuji 2e soli paladia nebo niklu, redukčního činidla a ligandu , nebo ze. soli paladia nebo niklu a typů majících dvojí funkci redukčního činidla/ligandu.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se katalyzátor generuje z Pd(0Ac)2 nebo PdC12(PPh3)2 NÍCI2(dppe), N1CI2(ΡΡΗβ)2* Ni(acac)2 nebo Pd2(dba>3 a jednoho nebo více redukčních činidel/ligandů vybraných ze skupiny sestávající z PPh3, P(o-tolyl)3, P(2-furyl·)3,
P(t.butyl)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL), 1,3-bis- difenylfosfinpropanu difenylfosfinbutanu (DPPB). (DPPP) nebo 1,3-bis- - 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se katalyzátor generuje in šitu v reakční nádobě, v níž se reakce sloučenin vzorce II a III provádí.
- 5. Způsob podle některého 2 předcho2ích nároků vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorce II a III provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, která jsou v podstatě nemisitelná s vodou.* ·. · φ · φ • · · ··♦ · φ ♦*··· φ · » ·· ·· ·♦♦· ·· φφ
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že výhodně typem rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou je uhlovodíkové rozpouštědlo..
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že uhlovodíkovým rozpouštědlem je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je toluen nebo xylen.
- 9. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce II a III provádí za přítomnosti směsi typů rozpouštědel, která zahrnuje typ rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou a typ rozpouštědla ve formě etheru.
- 10. Způsob podle - nároku >,9 vyznačující, se tím, že poměr typu rozpouštědla, které je1v podstatě nemisitelné s vodou, k typu rozpouštědla ve formě etheru, je od 5:1 do 1:5.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10 vyznačující se tím, že typem rozpouštědla ve formě etheru je tetrahydrofuran (THF).
- 12. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se připraví transmetalací sloučeniny nebo její soli;(IV)3Λ ♦ · ·φφφφ«φφ« □U · ’ ♦ · φ φ φφφ* * •••♦•••ΦΦΦΦ .··.··<· · φ · ···· ·· ·· ΦΦΦΦ φφ φφ kde X je chránící skupina a Rg je MgBr nebo Mgl;s transmetalačním činidlem vybraným z chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu tri(C^-g)alkylcínu nebo bromidu tri (C]__g) alkylcinu. .
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že se použije jako transmetalační činidlo chlorid zinečnatý.
- 14. Způsob podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačním činidlem provádí za přítomnosti typu rozpouštědla, které je v postatě nemisitelné s vodou.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že- typem rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, je uhlovodíkové rozpouštědlo. .
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že uhlovodíkovým rozpouštědlem je aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo..
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že aromatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je toluen nebo xylen.
- 18. Způsob podle některého z nároků 14 až 17 vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny IV s transmetalačním činidlem provádí za přítomnosti směsi typů . rozpouštědel, která zahrnuje typ rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou a typ rozpouštědla ve formě etheru.
- 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že objemový poměr typu rozpouštědla, které je v podstatě nemisitelné s vodou, k typu rozpouštědla ve formě etheru je od 5:1 do 1:5, výhodně od 5:1 do 1:1.
- 20. Způsob podle nároku 18 nebo 19 vyznačující se tím, že . rozpouštědlem ve formě etheru je tetrahydrofuran (THF).•5 39?«9
- 21. Způsob podle některého z· nároků. 12 až 20 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce V:(V) nebo její soli;kde X je chránící skupina a R9 je Br nebo I; s hořčíkem.
- 22., Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, Že se reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem provádí přítomnosti rozpouštědla ve formě etheru.
- 23. Způsob podle. . nároku; ; 22 vyznačující se tím, že se alespoň část' etherového.'·· rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V s hořčíkem- vraci během reakce sloučeniny vzorce IV s transmetalačním činidlem.
- 24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že se alespoň část etherového rozpouštědla přítomného během reakce sloučeniny vzorce V 3 hořčíkem vrací během reakce sloučenin vzorce II a III.
- 25. Způsob podle některého z nároků 21 až 24 vyznačující se tím, že se ' reakce sloučenin vzorce IV a V a in šitu generace paladiovéhonebo niklového katalyzátoru provádí v podstatě ve stejné reakční nádobě.
- 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že reakce sloučenin vzorce II, III, IV a V a in šitu generace paladiového a niklového katalyzátoru se provádí v podstatě ve stejně reakční nádobě.5 3 ·♦ ···« · · ·· • ·
- 27. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce I pro poskytnutí sloučeniny vzorce VI:nebo její soli;' kde R],, R£, R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, C]._g alkyl nebo perfluoralkyl,.R5 je vodík nebo, když n je 1, R5 spolu s R3 obsahuje dvojnou vazbu; m je 1, 2 nebo 3; n je 0 nebo 1, a p je 0, 1'nebo- 2..
- 28. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že m je 1, n je 0, p je 1, R]_ a R£ jsou každý methyl a R3 a R4 jsou každý vodík.
- 29. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že X je C]__galkylskupina nebo fenyl nebo benzylskupina, v každém případě výhodně substituovaná • jedním nebo více substituenty vybranými z C^-galkylu, o C]__galkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny, nitro-, amino-, (Ci—g) alkylamino-, di (C].-g) alkylamino-, thio(Ci_g)alkyl nebo fenylsubstituentů.
- 30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že X je C]__g alkvlskupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z Ci-galkoxyskupiny, např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, butoxyskupiny; nitro-, amino-, (C]__g) alkylamino-, di(C]__ g)alkylamino- nebo thio(C]__g)alkylsubstituentů.
©© 355; © 9 9 9 • · * ♦ a • · © v « · • 9 9 9 9 9 © ·♦ 9 • » ♦ · > « 999 « * 9 9 9 9 99 9 · · • · • © • ©··© * · • · • • · - 31.. Způsob podle nároku 30 vyznačující, se tím,, že X je terč.butyl.
- 32. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je brom.
- 33. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je MgBr.
- 34. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že Rg je brom.
- 35. Způsob přípravy 8-[2'~(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrído[2,3-d]pyrimídin-7-onu, nebo takové sloučeniny, kde je namísto terc.butylskupiny přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová skupina, nebo jeho soli, vyznačující se :(A) reakcí 2-terc.butyl-5-(2-brom- nebo jodfenyl)-2Htetrázolu s hořčíkem· za vzniku brom- nebo jod[2-[2(terc. butyl) -2H-tetrazol.-5-yl] fenyl] -magnesium Grignardova reagens, (B) transmetalaci uvedeného Grignardova reagens· chloridem zinečna.tým, bromidem zinečnatým nebotributylcínchloridem; a (C) reakcí transmetalačního produktu s 8-[(4-brom-, jod-, nebo trisilyl-fenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-oněm za přítomnosti paladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku produktu.;přičemž během postupu může být přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová' skupina namísto terc.butylskupiny.
- 36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že se použije terc.butylskupina.·
- 37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že se ve stupni A použije 2-terc.butyl-5-(2-bromfenyl)-2H-tetrazol.\ ·;·· ··0 · · 0 • · · • · · • 00 »« »»HI ····<·0 0 • 0 •0 •00 ······ ·· · • ♦ 0 * * ·* ·· · ·0 · »0 »» ser tím
- 38. Způsob podle nároku 35 vyznačující transmetalačním činidlem ve stupni C je chlorid zinečnatý.že
- 39. Způsob podle nároku 35 vyznačující, se tím, že ve stupni C reaguje 8-[(4-bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-on s chlor- nebo brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]-zinkem.·. Λ
- 40.stupni C použije paladiovýZpůsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že se ve katalyzátor.
- 41. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že paladiový katalyzátor se generuje z Pd(OAc)2 nebo PdC12(PPh3)2 a přísady vybrané ze skupiny sestávající z PPhg, P(otolyl)3, P(2-furyl)3, P(t.butyl)3, P(0iPr)3, Cul, CuBr, AsPh3 a diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL)..
- 42. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že se fosfinový paladiový katalyzátor generuje v reakční nádobě obsahující chlor, nebo: brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5yi]fenyl]zinek.
- 43. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že reakce ve. stupních B a C a generace paladiového nebo niklového '·{ katalyzátoru, s nebo bez přísady, se provádí ve stejné reakční nádobě.i
- 44. Způsob přípravy 8-[2(2(1)-terc.butyl-2H-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-yl-methyi]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6Hpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, nebo takové sloučeniny, kde je přítomna benzylová nebo p-methoxybenzylová skupina namísto terč, butylskupiny, nebo jeho soli, vyznačující se:(B) transmetalací brom[2-[2-(terč.butyl)-2H-tetrazol-5-yl]fenyl]magnesium Grignardova reagens chloridem j/ zinečnatým; a za vzniku brom[2-[2-(terč.butyl)-2H+ tetrazoi-5-yi]fenyl]-zinku, a λ'·;;<·/>'* :ϊ • · 4«4 44 4 * «4 4 4.44 4 4 (C) reakci transmetalového produktu s 8- [ (4. bromfenyl)-methyl]-5,8-dihydro-2,4-dimethyl-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7 (,6H) -oněm za přítomnosti paladiového katalyzátoru za vzniku produktu;přičemž v průběhu postupu může být namísto terc.butyiskupiny přítomna benzylová nebo pmethoxybenzylová skupina..
- 45. Způsob podle některého z nároků 35 až 44 vyznačující se tía, že- zahr.nu.je další stupeň odštěpení chránící skupiny produktu za vzniku 8-[2'-(lH-tétrazoi-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,4-ďimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin7-onu nebo jeho soli.
- 46. Sloučenina vzorce VII:nebo její sůl, . kde Rj_q je Cj._galkylskupina a Ri je zinečnatá část jako je -ZnCi nebo -ZnBr.
- 47. Sloučenina podle nároku 46 , kde R]_q je terc.butyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47859295A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
US08/657,490 US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Process for preparation of biphenyl derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ390097A3 true CZ390097A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=27045956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ973900A CZ390097A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-06 | Způsob přípravy derivátů bifenylu |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5977372A (cs) |
EP (1) | EP0846117B1 (cs) |
JP (1) | JPH11507625A (cs) |
CN (1) | CN1073110C (cs) |
AT (1) | ATE240325T1 (cs) |
AU (1) | AU718553B2 (cs) |
BR (1) | BR9609403A (cs) |
CA (1) | CA2223783A1 (cs) |
CZ (1) | CZ390097A3 (cs) |
DE (1) | DE69628175D1 (cs) |
EA (1) | EA000622B1 (cs) |
HU (1) | HUP9900871A3 (cs) |
IL (1) | IL122220A (cs) |
NZ (1) | NZ310164A (cs) |
WO (1) | WO1996040684A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1291356B1 (it) * | 1997-05-13 | 1999-01-07 | Zambon Spa | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
IT1292437B1 (it) * | 1997-06-30 | 1999-02-08 | Zambon Spa | Processo di orto-metallazione utile per la sintesi di 1 - tetrazol- 5-il) benzeni 2-sostituiti |
EP1333833B1 (en) | 2000-10-23 | 2011-08-24 | GlaxoSmithKline LLC | Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases |
GB0222056D0 (en) * | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
MY145281A (en) * | 2005-03-25 | 2012-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2155759A4 (en) * | 2007-05-07 | 2012-10-17 | Valorisation Rech Soc En Commandite | METHODS FOR THE PREPARATION OF DIORGANOZINC COMPOUNDS |
AU2020357979A1 (en) * | 2019-10-02 | 2022-04-21 | Blueprint Medicines Corporation | Process for preparing an activin receptor-like kinase inhibitor |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
US5466692A (en) * | 1993-03-24 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives |
-
1996
- 1996-06-06 HU HU9900871A patent/HUP9900871A3/hu unknown
- 1996-06-06 BR BR9609403A patent/BR9609403A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 NZ NZ310164A patent/NZ310164A/xx unknown
- 1996-06-06 CA CA002223783A patent/CA2223783A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 DE DE69628175T patent/DE69628175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 IL IL12222096A patent/IL122220A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 JP JP9501516A patent/JPH11507625A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-06 CN CN96195896A patent/CN1073110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/009117 patent/WO1996040684A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 EP EP96918189A patent/EP0846117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 AT AT96918189T patent/ATE240325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU60902/96A patent/AU718553B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 CZ CZ973900A patent/CZ390097A3/cs unknown
- 1996-06-06 EA EA199800035A patent/EA000622B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,129 patent/US5977372A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6090296A (en) | 1996-12-30 |
DE69628175D1 (de) | 2003-06-18 |
EA000622B1 (ru) | 1999-12-29 |
NZ310164A (en) | 2000-01-28 |
CN1073110C (zh) | 2001-10-17 |
HUP9900871A3 (en) | 2000-07-28 |
CA2223783A1 (en) | 1996-12-19 |
EP0846117A1 (en) | 1998-06-10 |
JPH11507625A (ja) | 1999-07-06 |
AU718553B2 (en) | 2000-04-13 |
WO1996040684A1 (en) | 1996-12-19 |
CN1192214A (zh) | 1998-09-02 |
EA199800035A1 (ru) | 1998-08-27 |
US5977372A (en) | 1999-11-02 |
HUP9900871A2 (hu) | 1999-07-28 |
IL122220A (en) | 2001-08-08 |
EP0846117B1 (en) | 2003-05-14 |
IL122220A0 (en) | 1996-06-06 |
ATE240325T1 (de) | 2003-05-15 |
BR9609403A (pt) | 1999-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080171875A1 (en) | Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone) | |
AU2005211500B2 (en) | Coupling reactions useful in the preparation of (1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl derivatives | |
WO2014036823A1 (zh) | 一种新的抗血栓药物的制备方法 | |
KR20110015703A (ko) | 발사르탄의 제조 방법 | |
JP2002510314A (ja) | 2−置換−1−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン合成のためのオルトメタル化方法 | |
CN102015625B (zh) | 取代联苯胺的制备方法 | |
JPH08500323A (ja) | A▲ii▼受容体アンタゴニストの合成のためのテトラゾリルフェニルボロン酸中間体 | |
CZ390097A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů bifenylu | |
JP2007112800A (ja) | アンジオテンシンii拮抗化合物の製造方法 | |
US5760220A (en) | Process for preparation of biphenyl derivatives | |
EP1723156A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
SK694A3 (en) | Process for the preparation of diphenyl derivatives | |
CN102285919B (zh) | 一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法 | |
JP2803905B2 (ja) | A▲ii▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法 | |
CA2066005A1 (en) | Nitrogen derivatives | |
EP0554098B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(4,5-b)pyridine derivatives | |
EP1905770A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
JP4108744B2 (ja) | テトラゾールの製法 | |
US5288720A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
US7645910B2 (en) | Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane | |
JP2003183212A (ja) | 1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法 | |
JPH06239791A (ja) | キノン誘導体の製造法および中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |