JP2003183212A - 1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法 - Google Patents
1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法Info
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- JP2003183212A JP2003183212A JP2001381561A JP2001381561A JP2003183212A JP 2003183212 A JP2003183212 A JP 2003183212A JP 2001381561 A JP2001381561 A JP 2001381561A JP 2001381561 A JP2001381561 A JP 2001381561A JP 2003183212 A JP2003183212 A JP 2003183212A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンから
1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼンを製造する方法において、安価な化合物であるハ
ロジフルオロメタンをフルオロメチル化剤として用い
て、高収率で簡便に1−ジフルオロメトキシ−2−ヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンを製造できる方法を提供す
る。 【解決手段】1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
の2位の水酸基に、アルカリ性条件下で安定であって酸
性条件下では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在
下に、ハロジフルオロメタンと反応させ、次いで反応溶
液を酸性として脱保護基反応を行うことを特徴とする1
−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベン
ゼンの製造方法。
1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼンを製造する方法において、安価な化合物であるハ
ロジフルオロメタンをフルオロメチル化剤として用い
て、高収率で簡便に1−ジフルオロメトキシ−2−ヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンを製造できる方法を提供す
る。 【解決手段】1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
の2位の水酸基に、アルカリ性条件下で安定であって酸
性条件下では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在
下に、ハロジフルオロメタンと反応させ、次いで反応溶
液を酸性として脱保護基反応を行うことを特徴とする1
−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベン
ゼンの製造方法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、1−ジフルオロメ
トキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法
に関する。
トキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法
に関する。
【0002】
【従来の技術】ベンゼン環にジフルオロメトキシ基が結
合した化合物である1−ジフルオロメトキシ−2−ヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンは、医農薬の重要な中間体で
ある。この様な化合物の製造方法としては、ジフルオロ
メチル化剤としてクロロジフルオロメタンを用い、これ
をベンゼン環に結合した水酸基と反応させてジフルオロ
メトキシ基を形成する方法が知られている(USP54
49686、特表平8−507039号公報、特表平8
−501318号公報等)。
合した化合物である1−ジフルオロメトキシ−2−ヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンは、医農薬の重要な中間体で
ある。この様な化合物の製造方法としては、ジフルオロ
メチル化剤としてクロロジフルオロメタンを用い、これ
をベンゼン環に結合した水酸基と反応させてジフルオロ
メトキシ基を形成する方法が知られている(USP54
49686、特表平8−507039号公報、特表平8
−501318号公報等)。
【0003】しかしながら、ジフルオロメチル化剤とし
てクロロジフルオロメタンを用いる方法では、基質によ
って収率が大きくばらつくという欠点があり、例えば、
ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤の中間体と
して有用な4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドを3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドから製造する場合には、USP5449686では収
率18%程度、特表平8−507039号公報では収率
18%程度、特表平8−501318号公報では収率1
9%程度という低い収率で目的物が得られるに過ぎな
い。この様な低収率の原因は、基質である4−ジフルオ
ロメトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの反応性
の低さと、ベンゼン環上に2個存在するヒドロキシル基
のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジ
フルオロメチル基を導入しなければならないが、その際
の選択性の低さにあると考えられる。
てクロロジフルオロメタンを用いる方法では、基質によ
って収率が大きくばらつくという欠点があり、例えば、
ホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害剤の中間体と
して有用な4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドを3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドから製造する場合には、USP5449686では収
率18%程度、特表平8−507039号公報では収率
18%程度、特表平8−501318号公報では収率1
9%程度という低い収率で目的物が得られるに過ぎな
い。この様な低収率の原因は、基質である4−ジフルオ
ロメトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの反応性
の低さと、ベンゼン環上に2個存在するヒドロキシル基
のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジ
フルオロメチル基を導入しなければならないが、その際
の選択性の低さにあると考えられる。
【0004】また、特表平10−513453号公報に
は、クロロジフルオロカルボン酸のエステル化物、アル
カリ金属塩等をジフルオロメチル化剤として用いる方法
が開示されている。この方法では、比較的高い収率で目
的物を得ることが可能であるが、クロロジフルオロカル
ボン酸のエステル化物、アルカリ金属塩等は、高価な試
薬であり、ジフルオロメチル化剤としてクロロジフルオ
ロメタンを用いる方法と比較するとコストが大きく上昇
するという欠点がある。
は、クロロジフルオロカルボン酸のエステル化物、アル
カリ金属塩等をジフルオロメチル化剤として用いる方法
が開示されている。この方法では、比較的高い収率で目
的物を得ることが可能であるが、クロロジフルオロカル
ボン酸のエステル化物、アルカリ金属塩等は、高価な試
薬であり、ジフルオロメチル化剤としてクロロジフルオ
ロメタンを用いる方法と比較するとコストが大きく上昇
するという欠点がある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンから1−ジフ
ルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを
製造する方法において、安価な化合物であるハロジフル
オロメタンをフルオロメチル化剤として用いて、高収率
で簡便に1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4
−置換ベンゼンを製造できる方法を提供することであ
る。
1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンから1−ジフ
ルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを
製造する方法において、安価な化合物であるハロジフル
オロメタンをフルオロメチル化剤として用いて、高収率
で簡便に1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4
−置換ベンゼンを製造できる方法を提供することであ
る。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記した目
的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、1,2−ジヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンを原料として用い、2位の水
酸基にアルカリ性条件下では安定に結合し、酸性条件下
では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在下に、1
位の水酸基のジフルオロメチル化を行い、次いで、反応
溶液を酸性にして脱保護基を行う方法によれば、安価な
原料であるハロジフルオロメタンを用いて、1位の水酸
基を選択性良くジフルオロメチル化できることを見出し
た。しかも、この方法は、一連の操作を同一反応容器中
で行うことができ、後処理を行うことなく試薬の追加の
みで実施が可能であり、極めて効率的にかつ高収率で目
的物を得ることができることを見出し、ここに本発明を
完成するに至った。
的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、1,2−ジヒド
ロキシ−4−置換ベンゼンを原料として用い、2位の水
酸基にアルカリ性条件下では安定に結合し、酸性条件下
では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在下に、1
位の水酸基のジフルオロメチル化を行い、次いで、反応
溶液を酸性にして脱保護基を行う方法によれば、安価な
原料であるハロジフルオロメタンを用いて、1位の水酸
基を選択性良くジフルオロメチル化できることを見出し
た。しかも、この方法は、一連の操作を同一反応容器中
で行うことができ、後処理を行うことなく試薬の追加の
みで実施が可能であり、極めて効率的にかつ高収率で目
的物を得ることができることを見出し、ここに本発明を
完成するに至った。
【0007】即ち、本発明は、以下の1−ジフルオロメ
トキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法
を提供するものである。 1. 一般式(1)
トキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法
を提供するものである。 1. 一般式(1)
【0008】
【化5】
【0009】(式中、Xは電子求引性基である)で表さ
れる1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保護基
を導入して
れる1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保護基
を導入して
【0010】
【化6】
【0011】(式中、Xは上記に同じであり、Rは、ア
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である)で表される1−ヒドロキシ−4−置換
ベンゼンとした後、塩基の存在下に、一般式:YCF2
H(式中、YはCl、Br又はIである)で表されるハ
ロジフルオロメタンと反応させて一般式(3)
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である)で表される1−ヒドロキシ−4−置換
ベンゼンとした後、塩基の存在下に、一般式:YCF2
H(式中、YはCl、Br又はIである)で表されるハ
ロジフルオロメタンと反応させて一般式(3)
【0012】
【化7】
【0013】(式中、X及びRは上記に同じ)で表され
る1−ジフルオロメトキシ−4−置換ベンゼンとし、次
いで、反応溶液を酸性として脱保護基を行うことを特徴
とする一般式(4)
る1−ジフルオロメトキシ−4−置換ベンゼンとし、次
いで、反応溶液を酸性として脱保護基を行うことを特徴
とする一般式(4)
【0014】
【化8】
【0015】(式中、Xは上記に同じ)で表される1−
ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼ
ンの製造方法。 2. 一般式(1)の化合物において、Xがホルミル基
である上記項1に記載の方法。 3. 一般式(2)の化合物において、Rが1−エトキ
シエチル基又はテトラヒドロピラニル基である上記項1
又は2に記載の方法。 4. 一般式:YCF2Hで表されるハロジフルオロメ
タンが、クロロジフルオロメタン及びブロモジフルオロ
メタンから選ばれた少なくとも一種の化合物である上記
項1〜3のいずれかに記載の方法。
ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼ
ンの製造方法。 2. 一般式(1)の化合物において、Xがホルミル基
である上記項1に記載の方法。 3. 一般式(2)の化合物において、Rが1−エトキ
シエチル基又はテトラヒドロピラニル基である上記項1
又は2に記載の方法。 4. 一般式:YCF2Hで表されるハロジフルオロメ
タンが、クロロジフルオロメタン及びブロモジフルオロ
メタンから選ばれた少なくとも一種の化合物である上記
項1〜3のいずれかに記載の方法。
【0016】
【発明の実施の形態】本発明では、出発原料として、公
知の化合物である一般式(1)
知の化合物である一般式(1)
【0017】
【化9】
【0018】(式中、Xは電子求引性基である)で表さ
れる1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンを用い
る。
れる1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンを用い
る。
【0019】上記化合物については、ベンゼン環の4位
に置換基として電子求引性基が存在することよって、ベ
ンゼン環上に存在する二個の水酸基の反応性に相違が生
じ、2位の水酸基に選択的に保護基を導入することがで
きる。
に置換基として電子求引性基が存在することよって、ベ
ンゼン環上に存在する二個の水酸基の反応性に相違が生
じ、2位の水酸基に選択的に保護基を導入することがで
きる。
【0020】電子求引性基としては、特に限定的ではな
いが、例えば、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アシ
ル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルフィニル基
等が挙げられる。これらの内で、特に、電子求引性基が
ホルミル基である場合には、反応性、選択性等が良好と
なる。
いが、例えば、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アシ
ル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルフィニル基
等が挙げられる。これらの内で、特に、電子求引性基が
ホルミル基である場合には、反応性、選択性等が良好と
なる。
【0021】上記した電子求引性基の内で、アルコキシ
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基等の炭素数1〜10程度の直鎖又は
分岐鎖アルコキシ基が結合したアルコキシカルボニル基
を例示できる。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等の炭素数1〜6程度の直鎖又は
分岐鎖アルキル基が結合したアシル基を例示できる。カ
ルバモイル基としては、−CONH2、−CONHM
e,−CONMe2,−CONHPh,−CONPh2,
−CONHBn,−CONBn2(Meはメチル基、P
hはフェニル基、Bnはベンジル基を示す)等を例示で
きる。スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エ
タンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の
脂肪族又は芳香族スルホニル基を例示できる。スルフィ
ニル基としては、メタンスルフィニル基、エタンスルフ
ィニル基、フェニルスルフィニル基等の脂肪族又は芳香
族スルフィニル基を例示できる。
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基等の炭素数1〜10程度の直鎖又は
分岐鎖アルコキシ基が結合したアルコキシカルボニル基
を例示できる。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等の炭素数1〜6程度の直鎖又は
分岐鎖アルキル基が結合したアシル基を例示できる。カ
ルバモイル基としては、−CONH2、−CONHM
e,−CONMe2,−CONHPh,−CONPh2,
−CONHBn,−CONBn2(Meはメチル基、P
hはフェニル基、Bnはベンジル基を示す)等を例示で
きる。スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エ
タンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の
脂肪族又は芳香族スルホニル基を例示できる。スルフィ
ニル基としては、メタンスルフィニル基、エタンスルフ
ィニル基、フェニルスルフィニル基等の脂肪族又は芳香
族スルフィニル基を例示できる。
【0022】本発明方法では、まず、上記一般式(1)
で表される1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンの
2位の水酸基に保護基を導入して、一般式(2)
で表される1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンの
2位の水酸基に保護基を導入して、一般式(2)
【0023】
【化10】
【0024】(式中、Xは上記に同じであり、Rは、ア
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である)で表される1−ヒドロキシ−4−置換
ベンゼンとする。
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である)で表される1−ヒドロキシ−4−置換
ベンゼンとする。
【0025】保護基としては、アルカリ性条件下では安
定で、酸性条件下では脱離するものを用いる。ここで、
アルカリ性条件下では安定であるということは、アルカ
リ領域では、2位の水酸基に安定に結合するか、もしく
は脱離、副反応が非常に遅いことを意味し、例えば、p
H7を上回るアルカリ領域において、1時間放置した場
合に、80%程度以上の保護基が結合した状態であるこ
とが好ましい。また、酸性条件下で脱離するということ
は、酸性領域では容易に脱離するか、もしくはゆっくり
脱離することを意味し、通常、pH7を下回る酸性領域
において100時間以内に80%程度以上の保護基が脱
離することが好ましい。
定で、酸性条件下では脱離するものを用いる。ここで、
アルカリ性条件下では安定であるということは、アルカ
リ領域では、2位の水酸基に安定に結合するか、もしく
は脱離、副反応が非常に遅いことを意味し、例えば、p
H7を上回るアルカリ領域において、1時間放置した場
合に、80%程度以上の保護基が結合した状態であるこ
とが好ましい。また、酸性条件下で脱離するということ
は、酸性領域では容易に脱離するか、もしくはゆっくり
脱離することを意味し、通常、pH7を下回る酸性領域
において100時間以内に80%程度以上の保護基が脱
離することが好ましい。
【0026】この様な保護基としては、「PROTECTIVE G
ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」(JOHNWI
LEY&SONS, INC. 発行)の406〜452頁に保護基の安
定性に関するチャートがあり、これに基づいて、選択す
ることができる。
ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」(JOHNWI
LEY&SONS, INC. 発行)の406〜452頁に保護基の安
定性に関するチャートがあり、これに基づいて、選択す
ることができる。
【0027】好ましい保護基としては、t−ブチル基、
シクロプロピルメチル基、イソプロピル基、シクロへキ
シル基等の炭素数3〜10程度の鎖状又は環状アルキル
基;メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、t
−ブトキシメチル基、1−エトキシエチル基、1−メト
キシ−1−メチル基、1−メチル−1−メトキシメチル
基等のアルコキシ基が1個又は2個結合した炭素数2〜
10程度のアルコキシアルキル基;テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基、1,4−ジオキサン−
2−イル基等の環状エーテル基;1−(2−クロロエト
キシ)エチル基、ビス(2−クロロエトキシ)エチル基等
のハロアルコキシアルキル基;メチルチオメチル基、t
−ブチルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基;4
−メトキシテトラヒドロチオピラニル基等を例示でき
る。
シクロプロピルメチル基、イソプロピル基、シクロへキ
シル基等の炭素数3〜10程度の鎖状又は環状アルキル
基;メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、t
−ブトキシメチル基、1−エトキシエチル基、1−メト
キシ−1−メチル基、1−メチル−1−メトキシメチル
基等のアルコキシ基が1個又は2個結合した炭素数2〜
10程度のアルコキシアルキル基;テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基、1,4−ジオキサン−
2−イル基等の環状エーテル基;1−(2−クロロエト
キシ)エチル基、ビス(2−クロロエトキシ)エチル基等
のハロアルコキシアルキル基;メチルチオメチル基、t
−ブチルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基;4
−メトキシテトラヒドロチオピラニル基等を例示でき
る。
【0028】これらの内で、特に、1−エトキシエチル
基、テトラヒドロピラニル基等は、反応性、選択性、コ
スト等の点から好ましい。
基、テトラヒドロピラニル基等は、反応性、選択性、コ
スト等の点から好ましい。
【0029】保護基の導入方法については、導入する保
護基の種類に応じて、水酸基に対する保護基の導入方法
として公知の方法を適宜適用すればよい。
護基の種類に応じて、水酸基に対する保護基の導入方法
として公知の方法を適宜適用すればよい。
【0030】例えば、適当な溶媒中で1,2−ジヒドロ
キシ−4−置換ベンゼンとキャッピング剤とを反応させ
ることによって、保護基を導入することができる。
キシ−4−置換ベンゼンとキャッピング剤とを反応させ
ることによって、保護基を導入することができる。
【0031】ここで、キャッピング剤とは、水酸基と反
応して水酸基に保護基を導入できる化合物であり、例え
ば、上記した保護基Rを含むハロゲン化物、付加反応に
よって上記した保護基Rを形成し得る不飽和炭化水素化
合物等を用いることができる。
応して水酸基に保護基を導入できる化合物であり、例え
ば、上記した保護基Rを含むハロゲン化物、付加反応に
よって上記した保護基Rを形成し得る不飽和炭化水素化
合物等を用いることができる。
【0032】ここで、上記保護基を含むハロゲン化物
は、一般式:RZ(式中、Rは上記に同じであり、Zは
ハロゲン原子である)で表すことができ、ハロゲン原子
の具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げること
ができる。この様なハロゲン化物としては、例えば、保
護基としてメトキシメチル基を導入する場合には、メト
キシメチルクロリドを用いることができ、メトキシエト
キシメチル基を導入する場合には、メトキシエトキシメ
チルクロリドを用いることができる。
は、一般式:RZ(式中、Rは上記に同じであり、Zは
ハロゲン原子である)で表すことができ、ハロゲン原子
の具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げること
ができる。この様なハロゲン化物としては、例えば、保
護基としてメトキシメチル基を導入する場合には、メト
キシメチルクロリドを用いることができ、メトキシエト
キシメチル基を導入する場合には、メトキシエトキシメ
チルクロリドを用いることができる。
【0033】また、付加反応によって上記した保護基を
形成し得る不飽和炭化水素化合物は、例えば、一般式:
R1CH=CHR2で表すことができる。ここで、該不飽
和炭化水素の付加反応によって形成される基:R1CH2
CHR2−が、上記したRで表される保護基となればよ
い。この様な不飽和炭化水素化合物としては、例えば、
保護基として1−エトキシエチル基を導入する場合に
は、エチルビニルエーテルを用いることができ、テトラ
ヒドロピラニル基を導入する場合には、3,4−ジヒド
ロ−2H−ピランを用いることができる。
形成し得る不飽和炭化水素化合物は、例えば、一般式:
R1CH=CHR2で表すことができる。ここで、該不飽
和炭化水素の付加反応によって形成される基:R1CH2
CHR2−が、上記したRで表される保護基となればよ
い。この様な不飽和炭化水素化合物としては、例えば、
保護基として1−エトキシエチル基を導入する場合に
は、エチルビニルエーテルを用いることができ、テトラ
ヒドロピラニル基を導入する場合には、3,4−ジヒド
ロ−2H−ピランを用いることができる。
【0034】保護基を導入する際に用いる溶媒として
は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メ
チルピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t
−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルム、グライム、ジグライム、
トリグリム等が挙げられる。特に、基質の溶解性、溶媒
効果、コスト等の理由から、THFが好ましい。1,2
−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンの濃度については、
特に限定的ではないが、溶媒があまりにも少ないと、原
料が十分に溶解せず、また、多すぎるとコストが高くな
るため、0.1〜2mol/l程度とすることが好まし
い。
は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メ
チルピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t
−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルム、グライム、ジグライム、
トリグリム等が挙げられる。特に、基質の溶解性、溶媒
効果、コスト等の理由から、THFが好ましい。1,2
−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンの濃度については、
特に限定的ではないが、溶媒があまりにも少ないと、原
料が十分に溶解せず、また、多すぎるとコストが高くな
るため、0.1〜2mol/l程度とすることが好まし
い。
【0035】キャッピング剤の使用量については、使用
する化合物によって反応性が異なるので、キャッピング
剤の種類に応じて適宜決めればよいが、通常、1,2−
ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン1当量に対して0.5
〜2当量程度、好ましくは1〜1.5当量程度の範囲内
とすればよい。
する化合物によって反応性が異なるので、キャッピング
剤の種類に応じて適宜決めればよいが、通常、1,2−
ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン1当量に対して0.5
〜2当量程度、好ましくは1〜1.5当量程度の範囲内
とすればよい。
【0036】保護基の導入反応の具体的な方法として
は、例えば、1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
を溶解した溶液を−78℃〜100℃程度、好ましくは
−10℃〜30℃程度とし、これにキャッピング剤を添
加して、同温度で5分〜24時間程度、好ましくは30
分〜5時間程度攪拌下に反応させる方法を挙げることが
できる。
は、例えば、1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
を溶解した溶液を−78℃〜100℃程度、好ましくは
−10℃〜30℃程度とし、これにキャッピング剤を添
加して、同温度で5分〜24時間程度、好ましくは30
分〜5時間程度攪拌下に反応させる方法を挙げることが
できる。
【0037】保護基の導入反応において、RZで表され
るハロゲン化物をキャッピング剤として用いる場合に
は、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン等の塩基の存在下に反応を行うことが
好ましい。この場合、塩基の使用量は、キャッピング剤
1当量に対して1当量程度以上とすることが好ましく、
1〜2当量程度とすることがより好ましい。
るハロゲン化物をキャッピング剤として用いる場合に
は、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン等の塩基の存在下に反応を行うことが
好ましい。この場合、塩基の使用量は、キャッピング剤
1当量に対して1当量程度以上とすることが好ましく、
1〜2当量程度とすることがより好ましい。
【0038】また、キャッピング剤として一般式:R1
CH=CHR2で表される不飽和炭化水素化合物を用い
る場合には、酸触媒の存在下に反応を行うことが好まし
い。酸触媒としては、例えば、p−トルエンスルホン
酸、10−カンファースルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸ピリジン塩、濃塩酸、濃硫酸等を用いることができ
る。これらの内で、コスト、反応性等の点からp−トル
エンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量について
は、コスト、反応性等の点から、1,2−ジヒドロキシ
−4−置換ベンゼンに対して、1モル%〜10モル%程
度、好ましくは5〜8モル%程度とすればよい。
CH=CHR2で表される不飽和炭化水素化合物を用い
る場合には、酸触媒の存在下に反応を行うことが好まし
い。酸触媒としては、例えば、p−トルエンスルホン
酸、10−カンファースルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸ピリジン塩、濃塩酸、濃硫酸等を用いることができ
る。これらの内で、コスト、反応性等の点からp−トル
エンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量について
は、コスト、反応性等の点から、1,2−ジヒドロキシ
−4−置換ベンゼンに対して、1モル%〜10モル%程
度、好ましくは5〜8モル%程度とすればよい。
【0039】一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4
−置換ベンゼンに保護基を導入した後、得られた一般式
(2)の1−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを、一般
式:YCF2H(式中、YはCl、Br又はIである)
で表されるハロジフルオロメタンと反応させることによ
って、1位の水酸基が選択的にジフルオロメチルエーテ
ル化されて、一般式(3):
−置換ベンゼンに保護基を導入した後、得られた一般式
(2)の1−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを、一般
式:YCF2H(式中、YはCl、Br又はIである)
で表されるハロジフルオロメタンと反応させることによ
って、1位の水酸基が選択的にジフルオロメチルエーテ
ル化されて、一般式(3):
【0040】
【化11】
【0041】(式中、X及びRは上記に同じ)で表され
る1−ジフルオロメトキシ−4−置換ベンゼンを得るこ
とができる。
る1−ジフルオロメトキシ−4−置換ベンゼンを得るこ
とができる。
【0042】この反応は、一般式(2)の1−ヒドロキ
シ−4−置換ベンゼンを、塩基の存在下にハロジフルオ
ロメタンと反応させることによって行うことができる。
シ−4−置換ベンゼンを、塩基の存在下にハロジフルオ
ロメタンと反応させることによって行うことができる。
【0043】ハロジフルオロメタンとしては、クロロジ
フルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフ
ルオロメタン等を例示できるが、特に、コスト、反応性
等の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロ
メタン等が好ましい。ハロジフルオロメタンの使用量
は、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼン1当量に対して、1〜10当量程度とすることが
好ましく、1.5〜3.5当量程度とすることがよい好
ましい。
フルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフ
ルオロメタン等を例示できるが、特に、コスト、反応性
等の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロ
メタン等が好ましい。ハロジフルオロメタンの使用量
は、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼン1当量に対して、1〜10当量程度とすることが
好ましく、1.5〜3.5当量程度とすることがよい好
ましい。
【0044】この反応に使用できる塩基としては、特に
限定的ではなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等の
無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、t−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルア
ミド(LDA)、トリエチルアミン等の有機塩基等を用いる
ことができる。これらの塩基は、反応溶液中に直接添加
することができるが、無機塩基を用いる場合は、水溶液
として用いることが好ましい。水溶液とする場合の塩基
の濃度については、特に限定されるわけではないが、取
り扱い易さから5〜20mol/l程度が好ましい。
限定的ではなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等の
無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、t−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルア
ミド(LDA)、トリエチルアミン等の有機塩基等を用いる
ことができる。これらの塩基は、反応溶液中に直接添加
することができるが、無機塩基を用いる場合は、水溶液
として用いることが好ましい。水溶液とする場合の塩基
の濃度については、特に限定されるわけではないが、取
り扱い易さから5〜20mol/l程度が好ましい。
【0045】塩基の使用量は、反応性、選択性等の点か
ら、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼン1当量に対して1〜4当量程度とすることが好ま
しく、2〜3当量程度とすることがより好ましい。
ら、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼン1当量に対して1〜4当量程度とすることが好ま
しく、2〜3当量程度とすることがより好ましい。
【0046】一般式(2)の1−ヒドロキシ−4−置換
ベンゼンとハロジフルオロメタンとの反応は、通常、一
般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
の2位の水酸基に保護基を導入した後、引き続き、その
まま反応溶液に、塩基とハロジフルオロメタンを添加し
て行なうことができる。反応温度は、通常、0〜130
℃程度、好ましくは30〜80℃程度とすればよく、反
応時間は、通常、5分〜5時間程度とすればよい。
ベンゼンとハロジフルオロメタンとの反応は、通常、一
般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼン
の2位の水酸基に保護基を導入した後、引き続き、その
まま反応溶液に、塩基とハロジフルオロメタンを添加し
て行なうことができる。反応温度は、通常、0〜130
℃程度、好ましくは30〜80℃程度とすればよく、反
応時間は、通常、5分〜5時間程度とすればよい。
【0047】塩基とハロジフルオロメタンの具体的な添
加方法については、特に限定はなく、例えば、一般式
(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保
護基を導入した反応溶液に、塩基を添加し、所定の反応
温度とした後、ハロジフルオロメタンをバブリングさせ
る方法、オートクレーブ中に、一般式(1)の1,2−
ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保護基を導入後の反
応溶液、塩基とハロジフルオロメタンを仕込み、加圧条
件下に所定の反応温度まで加熱する方法等によって行う
ことができる。
加方法については、特に限定はなく、例えば、一般式
(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保
護基を導入した反応溶液に、塩基を添加し、所定の反応
温度とした後、ハロジフルオロメタンをバブリングさせ
る方法、オートクレーブ中に、一般式(1)の1,2−
ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保護基を導入後の反
応溶液、塩基とハロジフルオロメタンを仕込み、加圧条
件下に所定の反応温度まで加熱する方法等によって行う
ことができる。
【0048】この様な方法によれば、 一般式(2)の
1−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの2位の水酸基に保
護基が導入されているために、1位の水酸基のみを選択
性良くジフルオロメチルエーテル化することができる。
1−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの2位の水酸基に保
護基が導入されているために、1位の水酸基のみを選択
性良くジフルオロメチルエーテル化することができる。
【0049】その後、反応溶液に酸を添加して反応溶液
を酸性とすることによって、保護基を脱離させる。この
際、反応溶液中には水が存在することが必要である。塩
基を水溶液として添加する場合や酸を水溶液として添加
する場合には、更に水を添加することなく、脱保護基を
行うことが可能である。保護基を脱離させる際の水の存
在量は、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置
換ベンゼン1当量に対して、1当量以上とすることが好
ましい。水の存在量の上限については、特に限定はない
が、通常、100当量程度以下とすることが適当であ
り、50当量程度以下とすることが好ましい。過剰な水
の存在は、その後の精製効率の低下につながるので好ま
しくない。
を酸性とすることによって、保護基を脱離させる。この
際、反応溶液中には水が存在することが必要である。塩
基を水溶液として添加する場合や酸を水溶液として添加
する場合には、更に水を添加することなく、脱保護基を
行うことが可能である。保護基を脱離させる際の水の存
在量は、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置
換ベンゼン1当量に対して、1当量以上とすることが好
ましい。水の存在量の上限については、特に限定はない
が、通常、100当量程度以下とすることが適当であ
り、50当量程度以下とすることが好ましい。過剰な水
の存在は、その後の精製効率の低下につながるので好ま
しくない。
【0050】反応溶液のpHについては、酸性領域であ
ればよいが、pHが高すぎると反応に長時間を要するの
で、通常、6程度以下とすることが好ましく、3〜5程
度とすることがより好ましい。
ればよいが、pHが高すぎると反応に長時間を要するの
で、通常、6程度以下とすることが好ましく、3〜5程
度とすることがより好ましい。
【0051】反応溶液を酸性にするために用いる酸とし
ては、特に限定はないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができ
る。これらの酸の添加方法については特に限定はなく、
反応溶液を酸性にすることが可能な量の酸を液体又は気
体等の状態で添加すればよい。一般的には反応溶液を氷
浴で冷却し、酸を添加し、その後必要があれば加熱し
て、保護基を除去すればよい。
ては、特に限定はないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができ
る。これらの酸の添加方法については特に限定はなく、
反応溶液を酸性にすることが可能な量の酸を液体又は気
体等の状態で添加すればよい。一般的には反応溶液を氷
浴で冷却し、酸を添加し、その後必要があれば加熱し
て、保護基を除去すればよい。
【0052】例えば、塩酸を用いる場合には、気体又は
水溶液として用いることができる。水溶液の場合の濃度
は特に限定的ではないが、反応速度の点から通常、1規
定程度以上が好ましい。塩酸の使用量は、反応速度の点
から、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換
ベンゼン1当量に対して、1当量〜50当量程度とする
ことが好ましく、5当量〜30当量程度とすることがよ
り好ましい。
水溶液として用いることができる。水溶液の場合の濃度
は特に限定的ではないが、反応速度の点から通常、1規
定程度以上が好ましい。塩酸の使用量は、反応速度の点
から、一般式(1)の1,2−ジヒドロキシ−4−置換
ベンゼン1当量に対して、1当量〜50当量程度とする
ことが好ましく、5当量〜30当量程度とすることがよ
り好ましい。
【0053】上記した方法で得られた反応粗生成物につ
いて、反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等によって、目
的物である一般式(4)
いて、反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等によって、目
的物である一般式(4)
【0054】
【化12】
【0055】(式中、Xは上記に同じ)で表される1−
ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼ
ンを得ることができる。
ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼ
ンを得ることができる。
【0056】
【発明の効果】本発明によれば、安価な化合物であるハ
ロジフルオロメタンを用いて、高収率で簡便に1−ジフ
ルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを
製造することができる。この方法によれば、副反応生成
物や使用する試薬の残分などを除去することなく、一連
の操作を同一反応容器中で行うことが可能であり、しか
も後処理を行うことなく、試薬の追加のみで実施するこ
とができる。このため、極めて効率的にかつ高収率で、
1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼンを製造することができる。
ロジフルオロメタンを用いて、高収率で簡便に1−ジフ
ルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンを
製造することができる。この方法によれば、副反応生成
物や使用する試薬の残分などを除去することなく、一連
の操作を同一反応容器中で行うことが可能であり、しか
も後処理を行うことなく、試薬の追加のみで実施するこ
とができる。このため、極めて効率的にかつ高収率で、
1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベ
ンゼンを製造することができる。
【0057】得られる1−ジフルオロメトキシ−2−ヒ
ドロキシ−4−置換ベンゼンは、例えば、医農薬の重要
な中間体として使用できる。例えば、4−ジフルオロメ
トキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドは、ホスホジ
エステラーゼ(PDE)IV阻害剤の中間体として有用
な化合物である。
ドロキシ−4−置換ベンゼンは、例えば、医農薬の重要
な中間体として使用できる。例えば、4−ジフルオロメ
トキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドは、ホスホジ
エステラーゼ(PDE)IV阻害剤の中間体として有用
な化合物である。
【0058】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
【0059】実施例1ブロモジフルオロメタンを用いた4−ジフルオロメトキ
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(104g,
0.753mol)とp−トルエンスルホン酸(1.5
g,7.89mmol)をアルゴン雰囲気下、THF7
50mlに溶解し、この溶液を氷浴下、内温10℃以下
を保ちながらエチルビニルエーテル(93.7ml,
0.979mol)を滴下し、同温度で2時間攪拌し
た。
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(104g,
0.753mol)とp−トルエンスルホン酸(1.5
g,7.89mmol)をアルゴン雰囲気下、THF7
50mlに溶解し、この溶液を氷浴下、内温10℃以下
を保ちながらエチルビニルエーテル(93.7ml,
0.979mol)を滴下し、同温度で2時間攪拌し
た。
【0060】次いで、この溶液に、水酸化ナトリウム
(60.7g,1.506mol)を水400mlに溶
解した溶液を加え、オイルバスにて70℃に加熱しなが
ら、ブロモジフルオロメタンをバブリングさせつつ、加
熱還流を30分行った。
(60.7g,1.506mol)を水400mlに溶
解した溶液を加え、オイルバスにて70℃に加熱しなが
ら、ブロモジフルオロメタンをバブリングさせつつ、加
熱還流を30分行った。
【0061】その後、反応溶液を氷浴で冷却し、6N−
HCl水溶液300mlを滴下し、室温で2時間攪拌し
た。次いで、THFを減圧留去し、ジクロロメタン抽出
を行った。
HCl水溶液300mlを滴下し、室温で2時間攪拌し
た。次いで、THFを減圧留去し、ジクロロメタン抽出
を行った。
【0062】ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を液体クロマト
グラフィー(LC)及びNMRにて測定したところ、収
率52%であった。
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を液体クロマト
グラフィー(LC)及びNMRにて測定したところ、収
率52%であった。
【0063】次いで、該粗生成物を1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約10℃を保
ちながら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。
ウム水溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約10℃を保
ちながら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。
【0064】その結果、生成物(4−ジフルオロメトキ
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド)は、収量63.
7g(45%)、純度(LC)98%、融点83〜85
℃であった。
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド)は、収量63.
7g(45%)、純度(LC)98%、融点83〜85
℃であった。
【0065】実施例2クロロジフルオロメタンを用いた4−ジフルオロメトキ
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(52g,0.
377mol)とp−トルエンスルホン酸(0.75
g,3.95mmol)をアルゴン雰囲気下、THF3
75mlに溶解し、氷浴下、内温10℃以下を保ちなが
らエチルビニルエーテル(46.8ml,0.490m
ol)を滴下し、同温度で2時間攪拌した。 次いで、
この溶液に、水酸化ナトリウム(45.5g,1.13
mol)を水200mlに溶かした溶液を加え、オイル
バスにて70℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタ
ンをバブリングさせつつ、加熱還流を30分行った。
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(52g,0.
377mol)とp−トルエンスルホン酸(0.75
g,3.95mmol)をアルゴン雰囲気下、THF3
75mlに溶解し、氷浴下、内温10℃以下を保ちなが
らエチルビニルエーテル(46.8ml,0.490m
ol)を滴下し、同温度で2時間攪拌した。 次いで、
この溶液に、水酸化ナトリウム(45.5g,1.13
mol)を水200mlに溶かした溶液を加え、オイル
バスにて70℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタ
ンをバブリングさせつつ、加熱還流を30分行った。
【0066】反応溶液を氷浴で冷却し、6N−HCl水
溶液150mlを滴下し、室温で2時間攪拌した。次い
で、THFを減圧留去し、ジクロロメタン抽出を行っ
た。
溶液150mlを滴下し、室温で2時間攪拌した。次い
で、THFを減圧留去し、ジクロロメタン抽出を行っ
た。
【0067】ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をLC及びNM
Rにて測定し、収率48%の結果を得た。
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をLC及びNM
Rにて測定し、収率48%の結果を得た。
【0068】この粗生成物を1N−水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約10℃を保ちなが
ら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。
溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約10℃を保ちなが
ら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。
【0069】その結果、生成物(4−ジフルオロメトキ
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド)は、収量28.
4g(40%)、純度(LC)98%、融点83〜85
℃であった。
シ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド)は、収量28.
4g(40%)、純度(LC)98%、融点83〜85
℃であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Fターム(参考) 4H006 AA02 AC43 AC80 BA02 BA06
BA29 BA32 BA51 BD70
4H039 CA61 CD10 CD20
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 (式中、Xは電子求引性基である)で表される1,2−
ジヒドロキシ−4−置換ベンゼンに保護基を導入して 【化2】 (式中、Xは上記に同じであり、Rは、アルカリ性条件
下で安定であって、酸性条件下では脱離する保護基であ
る)で表される1−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンとし
た後、塩基の存在下に、一般式:YCF2H(式中、Y
はCl、Br又はIである)で表されるハロジフルオロ
メタンと反応させて一般式(3) 【化3】 (式中、X及びRは上記に同じ)で表される1−ジフル
オロメトキシ−4−置換ベンゼンとし、次いで、反応溶
液を酸性として脱保護基を行うことを特徴とする一般式
(4) 【化4】 (式中、Xは上記に同じ)で表される1−ジフルオロメ
トキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方
法。 - 【請求項2】一般式(1)の化合物において、Xがホル
ミル基である請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】一般式(2)の化合物において、Rが1−
エトキシエチル基又はテトラヒドロピラニル基である請
求項1又は2に記載の方法。 - 【請求項4】一般式:YCF2Hで表されるハロジフル
オロメタンが、クロロジフルオロメタン及びブロモジフ
ルオロメタンから選ばれた少なくとも一種の化合物であ
る請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001381561A JP2003183212A (ja) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | 1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001381561A JP2003183212A (ja) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | 1−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシ−4−置換ベンゼンの製造方法 |
Publications (1)
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---|---|
JP2003183212A true JP2003183212A (ja) | 2003-07-03 |
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-
2001
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