CN1073110C - 联苯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备式Ⅰ化合物或其盐的方法；其中X是保护基团，R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氢，或当n是1时，R5与R3一起形成双键；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2；其包括在钯或镍催化剂存在下使式Ⅱ化合物或其盐；其中R1至R5、m、n和p每个是如上定义的，R6是氢、溴或碘；与式Ⅲ化合物或其盐反应；其中X是保护基团，R7是锌或锡基团(例如ZnCl、ZnBr或Sn(C1-6烷基)3)。

Description

联苯衍生物的制备方法
本发明涉及制备特别是中间体8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的改进方法，上述中间体是成品药物5,8-二氢-2,4-二甲基-8-[[2’(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的母体。上述成品药物是血管紧张肽Ⅱ拮抗药，尤其是用作抗高血压药，它公开于美国专利5,149,699(Amrican Hom Products Corporation)。
在本文中使用如下缩写：
缩写    全称
acac    丙酮基丙酮
dba     联亚苄基丙酮
DIBAL   氢化二异丁基铝
DM      二甲氧基乙烷
DPPB    双(1,4-联苯基膦基)丁烷
dpp     联苯基膦基乙烷
DPPP    1,3-(联苯基膦基)丙烷
OAc     乙酰氧基
OiPr    异丙氧基
trityl  三苯基甲基
             发明背景
E.Ngishi,A.O.King和N.Okukado,J.Org.Chm.42,1821(1977)公开了在催化量的镍或钯催化剂存在下芳基-和苄基锌衍生物与芳基溴或芳基碘交叉偶合提供通常和高的化学和区域选择性的合成途径以合成不对称的联芳和联芳基甲烷，均匀偶合的联芳(biaryls)的量少于5％。J.W.Tilly,J.W.Cladr,S.Zawoiski,M.Wirkus,R.A.LMahiu,M.O’Donnll,H.Crowly & A.F.Wlton；J.Md.Chm.32,1814(1989)在1816页的方案Ⅱ和1818页第2栏实验部分第二实例中描述了Ngishi交叉偶合的实例，其中制备2-溴-3’,4’-二甲氧基-1,1’-联苯基-4-羧酸甲酯。在该实例中，通过使丁基锂与3,4-二甲氧基溴苯反应，然后用氯化锌进行金属转移反应制备3,4-二甲氧基苯基锌反应物。交叉偶合催化剂是双(三苯基膦)合二氯化钯。A.S.Bll,D.A.Robrts &K.S.Ruddock；Synthsis 843(1987)报导通过吡啶基氯化锌与卤代喹唑啉酮的钯催化的交叉偶合直接合成6-吡啶基-2(1H)-喹唑啉酮。吡啶基氯化锌通过吡啶基锂或吡啶基镁卤化物与氯化锌的金属转移反应制备。
上述参考文献描述了制备芳基锌衍生物的制备方法和它们与芳基卤的钯催化的交叉偶合以得到联苯化合物。然而，没有参考文献描述在交叉偶合反应中使用芳基四唑或制备联苯四唑的方法。
美国专利5,039,814(Mrck & Co.)描述了邻位锂化(ortho-lithiatd)的如下结构的芳基四唑制备方法：R1=H、叔丁基、苯氧基R2=H或三苯基甲基
这种邻位锂化的四唑用亲电试剂或用金属卤化物M(L)n处理得到金属转移化合物(M=锌、镁、铜、硼、铝或镉)。后者然后在催化剂(钯或镍)存在下用芳基卤处理得到如下结构的联苯化合物：
Figure C9619589600092
R1=H、叔丁基、苯氧基R2=H或三苯基甲基R3=烷基、CH2OH
与之相反，本发明公开的方法是采用，例如1-(叔丁基)-3-(2-溴苯基)四唑的格利雅(Grignard)反应以制备叔丁基苯基四唑-2-溴化镁格利雅试剂，而不是该邻位锂化的试剂A，它随后与氯化锌进行金属转移。因而本发明描述的方法避免使用引火的丁基锂。
上述美国专利5,149,699(Amrican Hom Products Corporation)的实施例3的步骤3、4和5描述了通过如下反应顺序制备标题中间体{也称为2,4-二甲基-5,6,8-三氢-8-[[2’-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮}
如上述反应路线中所示，2-叔丁基-5-溴苯基-2H-四唑，下文称为“叔丁基溴四唑”，(1)与镁反应得到相应的格利雅试剂，它随后进行反应制备硼酸(2)。这些步骤的总收率为48％。硼酸(2)与8-[(4-溴苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，下文称为“溴苄基内酰胺”，(3)的钯催化的交叉偶合以66％的收率得到标题中间体。本发明描述的方法惊奇地获得较好的收率和避免分离硼酸(2)。
P0550313A1(Synthlabo)的实施例5描述了通过如下顺序制备联苯产物(5)的方法。
将芳基溴(4)转化为有机锌，其用于交叉偶合反应以60-80％的收率得到联苯产物(5)。在本发明描述的方法中，格利雅试剂由芳基四唑制备。这是有利的，因为不含四唑环的芳基卤化物可完全官能团化。
如下所示的P0497150A1(Amrican Cyanamid Company)的方案Ⅸ描述了5-(2-M-苯基)-1-(三苯基甲基)-1H-四唑(108)与3-[4-(R40-苯基)甲基]喹唑啉酮(109)的钯或镍的催化偶合；其中M选自-MgBr:-Sn(1-4碳原子的低级烷基或苯基)，Li或-Zn配合物，R40选自I、Br或OSO2CF3。该反应仅有的具体说明是实施例90，其中M是-MgBr,R40是Br，即，四唑试剂是5-(2-溴苯基)-1-(三苯基甲基)-1H-四唑，喹啉试剂是3-[(4-溴苯基)甲基]-2-丁基-6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4(3H)-喹唑啉酮。
                         方案Ⅸ(EP0497150A1)
发明的详细描述
本发明提供了制备式Ⅰ化合物或其盐的方法：
Figure C9619589600131
其中X是保护基团，R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氢，或当n是1时，R5与R3一起形成双键；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2；其包括在钯或镍催化剂存在下使式Ⅱ化合物或其盐：
Figure C9619589600132
其中R1至R5、m、n和p每个是如上定义的，R6是氯、溴、碘或三氟甲基磺酰氧基；与式Ⅲ化合物或其盐反应：其中X是保护基团，R7是锌或锡基团(例如ZnCl、ZnBr或Sn(C1-6烷基)3)。
本发明中使用的术语‘保护基团’指的是在反应(例如格利雅形成、金属转移和/或偶合)进行中保留在位置中，但随后可容易地，例如通过酸或碱水解除去的基团。保护基团的常见实例包括叔丁基、C1-4烷氧基甲基、甲硫基甲基、苯基C1-4烷氧基甲基、对甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、四氢吡喃基和胡椒基(pipranyl)。保护基团的其它实例在出版物“有机合成的保护基团”(第2版)，Gm &Wutz,John Wiiy & Sons,Inc.,1991(ISBN 0-471-62301-6)中公开，列为本文参考文献。
X优选是C1-6烷基或苯基或苄基，在每种情况下任选地被一个或多个选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、硫代(C1-6)烷基或苯基取代基取代；或苄氧基甲基，其在苯环上任选地被一个或多个选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)的取代基取代。X优选是C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或硫代(C1-6)烷基的取代基取代。X优选是支链烷基，例如叔丁基。
在方法中，优选地，m是1,n是0,p是1,R1和R2均是甲基，和R3和R4均是氢。
R6优选是溴。
R8优选是MgBr。
R9优选是溴。
钯或镍催化剂优选由钯或镍盐、还原剂和配位体制备或由钯或镍盐和具有双重还原剂/配位体功能的物质制备或由钯或镍配合物和配位体制备。
催化剂优选由Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2NiCl2(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一种或多种选自PPh3、P(邻甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、N2H4和氢化二异丁基铝(DIBAL)、1,3-(联苯基膦基)丙烷(DPPP)或双(1,4-联苯基膦基)丁烷(DPPB)的还原剂/配位体制备。
催化剂合适地在其中进行式Ⅱ和式Ⅲ化合物反应的反应容器中就地进行制备。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应优选在溶剂中进行，溶剂基本上不与水溶混，合适地为烃溶剂，优选是芳烃溶剂，例如甲苯或二甲苯，
式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应优选在溶剂混合物中进行，混合物含有基本上不与水溶混的溶剂和醚形式的溶剂。基本上不与水溶混的溶剂与醚形式的溶剂的比率优选为5∶1-1∶5。醚形式的溶剂优选是四氢呋喃(THF)。
式Ⅲ化合物优选通过式Ⅳ化合物或其盐与选自氯化锌、溴化锌、氯化三(C1-6烷基)锡或溴化三(C1-6烷基)锡的金属转移反应制备：
Figure C9619589600151
其中X是保护基团，R8是MBr或MgI；氯化锌优选用作金属转移试剂。
式Ⅳ化合物与金属转移试剂的反应优选在基本上与水不溶混的溶剂，例如烃溶剂，优选芳烃溶剂，例如甲苯或二甲苯存在下进行。基本上与水不溶混的溶剂通常具有低的极性，可以是基本上非极性的。
式Ⅳ化合物与金属转移试剂的反应优选在溶剂混合物中进行，混合物含有基本上不与水溶混的溶剂和醚形式的溶剂，例如四氢呋喃(THF)。基本上不与水溶混的溶剂与醚形式的溶剂的比率优选为5∶1-1∶5。
式Ⅳ化合物与就地产生的钯或镍催化剂的反应优选基本上在同一反应容器中进行。式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物与就地产生的钯或镍催化剂的反应优选基本上在同一反应容器中进行。
式Ⅳ化合物优选通过使式Ⅴ的化合物或其盐与镁反应制备：
Figure C9619589600161
其中X是保护基团，R9是溴或碘。
式Ⅴ化合物与镁的反应优选在醚形式的溶剂，例如THF、二甲氧基乙烷(DM)、乙醚或1,4-二恶烷存在下进行，其中THF是优选的。
至少一部分在式Ⅴ化合物与镁反应过程中存在的醚溶剂合适地保留至式Ⅳ化合物与金属转移试剂反应的过程中。并且，至少一部分在式Ⅴ化合物与镁反应的过程中存在的醚溶剂合适地保留至式Ⅱ和式Ⅲ化合物反应过程中。
方法合适地包括式Ⅰ化合物的脱保护步骤以得到式Ⅵ化合物或其盐：
Figure C9619589600162
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氢，或当n是1时，R5与R3一起形成双键；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2。
本发明优选提供了制备8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(或其中苄基或对甲氧基苄基代替叔丁基存在的化合物)或其盐的方法，其特征在于
(A)使2-叔丁基-5-(2-溴或碘苯基)-2H-四唑与镁反应以制备溴或碘[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁格利雅试剂，
(B)用氯化锌、溴化锌或三丁基锡氯化物和上述镁格利雅试剂进行金属转移反应；和
(C)使金属转移产物与8-[(4-溴-、碘-或三氟甲基磺酰氧基苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在钯或镍催化剂存在下反应以得到产物；(其中整个过程中苄基或对甲氧基苄基可代替叔丁基存在)。
在步骤A中优选使用2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑。
在步骤C中优选氯化锌是金属转移试剂。
在步骤C中8-[(4-溴苯基)-甲基]-5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮优选与氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌反应。格利雅试剂优选通过2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑与镁反应制备。
在步骤C中优选使用钯催化剂。
钯催化剂优选由PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或PdCl2(PPh3)2和选自PPh3、P(邻甲苯基)3、P(2-呋喃基)3、P(叔丁基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、DPPP、DPPB和DIBAL的添加剂制备。
钯催化剂优选在含有氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌的反应容器中制备。
步骤B和C和制备钯或镍催化剂的反应优选在同一反应容器中进行。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供制备8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(或其中苄基或对甲氧基苄基代替叔丁基存在的化合物)或其盐的方法，其特征在于：
(B)用氯化锌和溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁格利雅试剂进行金属转移反应；和
(C)使金属转移产物与8-[(4-溴苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在钯催化剂存在下反应以得到产物；(其中整个过程中苄基或对甲氧基苄基可代替叔丁基存在)。
该方法优选包括另一产物脱保护步骤以制备8-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8--氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其盐。另一方面，本发明提供了式Ⅶ化合物或其盐：其中R10是C1-6烷基和R11是锌基团，例如ZnCl或ZnBr。
R10优选是支链烷基，例如叔丁基。
本发明制备8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮中间体的优选方法示于如下示意流程中。
Figure C9619589600182
Figure C9619589600183
将叔丁基溴四唑(1)与镁反应制备相应的格利雅试剂(1a)，其用氯化锌处理以得到有机锌(2)。不用分离后者，用溴苄基内酰胺(3)在催化量的钯或镍催化剂存在下处理以制备所需的中间体(4)。通过已知的方法(例如用酸催化水解，如使用2N盐酸)脱保护，并根据需要结晶，以得到所需的药物物质产物(5)。脱保护的合适方法描述于llingbo等人的美国专利5,149,699中(参见例如实施例3，步骤6，列入本文参考)和J.W.llingbo等人的J.Md.Chm.1994,37,542-550。例如，保护的化合物可与约10摩尔过量的在甲苯中的甲磺酸混合，回流加热18小时。混合物随后浓缩，加入水和1NKOH以得到pH8的溶液。得到的混合物随后用乙酸乙酯提取以除去未反应的起始物料，水相用1N盐酸酸化至pH5。产物随后用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥并浓缩，并且如果需要可研磨(例如用丙酮/乙醚)以得到脱保护的固体产物。
本发明尤其优选制备8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其盐的方法，其特征在于
(A)使2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑与镁反应以制备溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁格利雅试剂，
(B)用氯化锌和上述镁格利雅试剂进行金属转移反应得到溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌；和
(C)使氯[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌与8-[(4-溴苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在钯催化剂存在下反应以得到产物8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其盐。
在方法反应中，叔丁基溴四唑(1)[或式Ⅲ的其它化合物]优选以相对于溴苄基内酰胺(3)[或式Ⅱ的其它化合物]1-2∶1，优选1.1-1.4∶1。最优选1.2-1.3∶1的摩尔过量制备和使用。金属转移试剂优选以相对于叔丁基溴四唑(1)[或式Ⅲ的其它化合物]的量1-3∶1摩尔比，优选1.5-3∶1摩尔比，最优选2-2.5∶1摩尔比使用。钯或镍催化剂优选以相对于溴苄基内酰胺(3)[或式Ⅱ的其它化合物]的量0.005-0.05∶1摩尔比，优选0.01-0.03∶1摩尔比，最优选0.015-0.030∶1摩尔比使用。
步骤A中(或更一般是在式Ⅴ化合物的反应中)使用的溶剂是醚，例如四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DM)、乙醚或二噁烷，它们可用于步骤B和C(或更一般是在式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物的反应中)。步骤A中(或更一般是在式Ⅴ化合物的反应中)使用的溶剂是THF。在步骤B(或更常见的在式Ⅳ化合物的反应中)加入附加溶剂(除了主要溶剂之外)，该附加溶剂优选是水不溶混的。相对于主溶剂，附加溶剂以0.1-5∶1，优选0.3-4∶1，最优选1-2∶1的体积比存在。附加溶剂优选与主溶剂溶混，但与水不溶混。附加溶剂优选是烃，更优选是芳烃，取代的苯基或苄基溶剂，例如甲苯或二甲苯是尤其优选的。
在步骤B(或更常见的在式Ⅳ化合物的反应中)温度优选保持较低以避免溶剂和金属转移试剂之间的反应，但也要足够地高以确保试剂保持在溶剂中。合适的温度是30-50℃，优选30-40℃。交叉偶合步骤C的优选温度是50-70℃，更优选约60-65℃。
步骤B和C(或更一般是在式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物的反应中)优选在一个反应容器中进行，从而无需分离步骤B的金属转移产物(或更一般是式Ⅲ化合物)。催化剂的生成优选也在用于步骤B和C(或更一般是在式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物的反应中)的同一反应容器中进行。
在钯或镍催化剂中钯或镍优选以零氧化态。钯或镍催化剂可以是预先制备的或可以是就地生成的。用于步骤C的合适的预先生成的钯和镍催化剂包括Pd2(dba)3、Ni(PPh3)4和Pd(PPh3)4。另外，催化剂可通过混合Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一种或多种作为添加剂的配位体/还原剂而就地制备，这些添加剂例如PPh3、P(邻甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、DIBAL、dppp或dppb。就地生成的尤其优选的催化剂是通过加入Pd(OAc)2和PPh3制备的。[acac=丙酮基丙酮；dba=联亚苄基丙酮；DIBAL=氢化二异丁基铝；dppp=1,3-(联苯基膦基)丙烷；dppb=双(1,4-联苯基膦基)丁烷]。
如下实施例进一步说明本发明。
实施例1
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-
二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备(ⅰ)有机锌制备=氯[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌
将640g叔丁基溴四唑(1)溶解于1080g四氢呋喃中。将10％的此叔丁基溴四唑溶液在40℃加入至75.6g镁(1.37当量)在1080g四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。加入10.9g1,2-二溴乙烷，将反应混合物在40℃搅拌1小时。在5小时内以稳定的速率向悬浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，期间每小时加入10份10.9g1,2-二溴乙烷。反应混合物在40℃下搅拌20小时，加入在2020g四氢呋喃中的424g氯化锌(1.37当量)以得到格利雅试剂，期间保持温度为25-35℃。得到的悬浮液在30℃下搅拌1小时。(ⅱ)催化剂制备-将54.1g25％DIBAL甲苯溶液在30℃加入至30.6g双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)在620g四氢呋喃中的悬浮液中，将得到的黑色溶液在30℃搅拌1小时。(ⅲ)交叉偶合-8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将603.4g溴苄基内酰胺(3)((1)的0.77当量)加入有机锌悬浮液中，然后加入催化剂溶液。将得到的悬浮液反应混合物在64℃加热20小时。随后将反应混合物冷却至0℃，加入2.1L盐酸和1214g甲苯，期间保持温度为0-10℃。将得到的混合物搅拌30分钟，分层。有机层用350ml1N盐酸洗涤，分层，加入765g浓氨水，期间保持温度为0-10℃。将得到的层分层，在有机层加入1812g甲苯，然后加入2.1L2N盐酸。在5℃将所得混合物搅拌30分钟。将得到的层分离，有机层用3×0.7L2N盐酸洗涤。将所有的2N盐酸层合并，与303g甲苯一起搅拌。分层，在水层中加入2428g甲苯，然后在有机层中加入2.8L浓氨水，期间保持温度为0-10℃。分层，水层用607g甲苯洗涤。合并两个有机层，用2×350ml水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩至油状物，637g产物，收率-78％粗产物。
实施例2
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-
二甲基-5,8二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备(ⅰ)有机锌制备=氯[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌
将40g叔丁基溴四唑(1)溶解于35.6g四氢呋喃中。将此溶液的10％在50℃加入4.8g镁在35.6g四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。在此溶液中加入2.4g1,2-二溴乙烷，然后在50℃搅拌30分钟，在50℃下在4小时内以稳定的速率向镁悬浮液中加入其余的丁基溴四唑溶液，然后在50℃下搅拌2小时。随后加入0.4g1,2-二溴乙烷，再在50℃下搅拌5小时。将一半得到格利雅试剂转移至含有10.2g氯化锌在43g四氢呋喃中的溶液的烧瓶中，将所有溶液在35℃下搅拌1.5小时。(ⅱ)催化剂制备
将2.5ml 25％DIBAL甲苯溶液在25℃加入0.476g三苯基膦和1.27g双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)在21g四氢呋喃中的悬浮液中，在25℃搅拌1.5小时。(ⅲ)交叉偶合=8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将20.9g溴苄基内酰胺(3)加入有机锌悬浮液中，然后加入催化剂。将得到的混合物在70℃加热2.5小时，随后冷却至0-5℃。加入60ml13％含水乙酸和28g甲苯，将得到的混合物搅拌，分层。在有机层中加入34.7g甲苯和10ml13％含水乙酸，搅拌混合物。分层，有机层用10ml13％含水乙酸洗涤。再次分层，加入36ml浓氨水，搅拌并再次分层。在有机层加入17g甲苯和60ml 2N盐酸。将得到的混合物在10℃搅拌30分钟，再次分层，有机层用2×20ml 2N盐酸洗涤。将2N盐酸层合并，用9g甲苯洗涤。分层，在水层中加入69.4g甲苯，然后加入30ml浓氨水，期间保持温度为0-10℃。分层，水层用17g甲苯洗涤。合并两个有机层，用2×10ml水洗涤-有机层用硫酸钠干燥并浓缩。加入10g异丙醇，将得到的混合物在50℃下加热，加入17.8g庚烷，将得到的混合物冷却至25℃，然后在25℃搅拌16小时，再在0℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤，结晶用2×15ml2/1庚烷/异丙醇混合物洗涤得到19.9g[基于(3)]结晶产物，收率=70％。
实施例3
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-
二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备(ⅰ)格利雅试剂制备=溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁
将600g叔丁基溴四唑(1)溶解于640g四氢呋喃中。将此溶液的10％在50℃加入72.6g镁在320g四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。在此溶液中加入3.27g1,2-二溴乙烷，然后在50℃搅拌30分钟。在50℃下在6小时内以稳定的速率向镁悬浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，然后在50℃下搅拌2小时。随后在溶液中加入3.27g1,2-二溴乙烷，再在50℃下搅拌5小时冷却至25℃。(ⅱ)催化剂制备-将38.61g三苯基膦溶解在291g四氢呋喃中，在该溶液中加入10.01g乙酸钯，将得到的悬浮液在60℃加热3小时，然后冷却至25℃。(ⅲ)有机锌制备(就地)和交叉偶合-8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将565.2g氯化锌(2)和567.3g溴苄基内酰胺(3)溶解在1640g四氢呋喃中。加入催化剂，将得到的混合物加热至60℃。在8小时的时间内在混合物加入格利雅试剂，期间保持温度在60℃。当加完后，将反应混合物再在60℃保持4小时，然后冷却至25℃。将冷却的反应混合物加入1800g10％含水乙酸和520g甲苯，分层。在有机层中加入1040g甲基和300g水。分层，有机层依次用300g水、675g氨水和300g水洗涤。在有机层中加入520g甲苯和1800ml 2N含水盐酸，然后在10℃搅拌1小时。分层，有机层用2×600ml 2N含水盐酸提取。将2N盐酸提取物合并，用260g甲苯洗涤。在酸性含水混合物中加入2081g甲苯，然后加入648g浓氨水。将得到的层分层，有机层用2×300g水洗涤。将得到的有机层浓缩至油状物，加入312g异丙醇，将得到的混合物在50℃下加热。在混合物中加入543g庚烷，冷却至0℃，过滤。581g[基于(3)]结晶产物，收率=76％。
实施例4
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2.4-
二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备
将600g叔丁基溴四唑(1)溶解于640g四氢呋喃中。将此溶液的10％在50℃加入72.6g镁在320g四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。在得到的混合物中加入3.27g1,2-二溴乙烷，然后在50℃搅拌混合物30分钟。在50℃下在6小时内以稳定的速率向镁悬浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，然后在50℃下将得到的混合物搅拌2小时，随后加入3.27g1,2-二溴乙烷.再在50℃下搅拌5小时，将得到的格利雅试剂冷却至25℃。将527.2g氯化锌溶解在844g甲苯和844g四氢呋喃的混合物中。在氯化锌溶液中加入格利雅试剂，将得到的悬浮液在25℃搅拌15分钟得到有机锌混合物。
将527.2g溴苄基内酰胺(3)、10.13g乙酸钯和23.7g三苯基膦依次加入有机锌混合物中。将得到的混合物在60℃保持12小时。然后将混合物冷却至25℃，加入733g水并分层。水层用200g甲苯洗涤，得到的有机层与第一次有机层合并。得到的混合物用3×733g水、232g氨水和533g水洗涤。将得到的有机层浓缩至油状物，加入1433g异丙醇，将得到的混合物在50℃下加热。将混合物冷却至-10℃，过滤。491g[基于(3)]结晶产物，收率=69％。
实施例5-8
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2.4-
二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备(ⅰ)格利雅试剂制备-将叔丁基溴四唑(3.4g；0.01mol)和1,2-二溴乙烷(0.4g；0.002mol)溶液在25℃加入镁(5.5g；0.23mol)和THF(26ml)的搅拌混合物中，使温度上升至约55℃；将混合物在55℃搅拌30分钟，加入THF(40ml)。在4.5小时内滴加第二部分叔丁基溴四唑(30.4g；0.1mol)。加完后，使混合物在55℃保持17小时。(ⅱ)金属转移反应-将格利雅试剂加入分液漏斗中，在25℃在约15分钟内加入氯化锌(30g；0.22mol)和甲苯(117ml)，期间冷却反应混合物保持温度低于45℃。加完后，将混合物搅拌30分钟。(ⅲ)催化剂制备(就地)和交叉偶合(就地)-在有机锌混合物中依次加入溴苄基内酰胺(30g；0.086mol)和Pd(OAc)2(0.29g；0.0013mol)。将反应混合物温热至60℃，加入Ph3P(0.34g；0.0013mol)。5分钟后加入膦(参见表1)。混合物在60℃保持21小时。
将混合物冷却至25-30℃，加入水(40g)和乙酸(4.1g)。分离有机相，用水(40g)洗涤。在有机相中加入水(10g)和30％氨水(9.3g)；在相分离后，在有机层中加入水(30g)和乙酸(约1.66g)直至pH5。分离有机相，用HPLC相对于内标进行分析(参见表1)。
如下实施例根据实施例5中描述的方法用表1中记载的添加剂(即dppp等)代替膦进行。收率相对于加入的溴苄基内酰胺计算。表1实施例编号   膦              mmol   时间(小时)      收率5            dppp1           1.3    21           70.3％6            dppb2           1.3    21           80.4％7            (2-呋喃基)3P    2.6    21           66.3％8            (2-甲苯基)3P    2.6    21           78.2％1dppp=1,3-(二苯基膦基)丙烷2dppb=双(1,4-二苯基膦基)丁烷
实施例9
8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-
二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备(ⅰ)格利雅试剂制备-将叔丁基溴四唑(3.4g；0.011mol)和1,2-二溴乙烷(0.4g；0.002mol)的溶液在25℃加入镁(3.9g；0.16mol)和THF(26ml)的搅拌混合物中，使温度上升至约55℃；将混合物在55℃搅拌30分钟，加入THF(40ml)。在4.5小时内滴加第二部分叔丁基溴四唑(30.4g；0.1mol)。加完后，使混合物在55℃保持17小时。(ⅱ)金属转移反应-将格利雅试剂加入分液漏斗中，在25℃在约15分钟内加入氯化锌(30g；0.22mol)和甲苯(117ml)，期间冷却反应混合物保持温度低于45℃。加完后，将混合物温热至45-50℃，搅拌1小时。(ⅲ)催化剂制备(就地)和交叉偶合(就地)-在有机锌混合物中依次加入溴苄基内酰胺(3)(30g；0.086mol)和Pd(OAc)2(0.29g；0.0013mol)。将反应混合物温热至60℃，加入Ph3P(1.02g；0.0039mol)。混合物在60℃保持20小时
将混合物冷却至25-30℃，加入水(40g)和乙酸(4.2g)。分离有机相，用水(40g)洗涤。在有机相中加入水(10g)和30％氨水(9.3g)；在相分离后，再加入水(30g)和乙酸(约1.7g)直至pH5。分离有机相，在60℃真空蒸发得到残余物，将其在50℃溶解在异丙醇(85g)中。通过缓慢冷却至-10℃使溶液结晶，并保持该温度过夜。通过过滤收集产物，用异丙醇洗涤，在60℃真空干燥得到30g纯产物(基于化合物3,74.6％收率)。

Claims (46)

1．制备式Ⅰ化合物或其盐的方法：
Figure C9619589600021
其中X是保护基团，R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氢，或当n是1时，R5与R3一起形成双键；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2；
其包括在钯或镍催化剂存在下使式Ⅱ化合物或其盐：其中R1至R5、m、n和p每个是如上定义的，R6是氯、溴或碘；与式Ⅲ化合物或其盐反应：
其中X是保护基团，R7是锌或锡基团(例如ZnCl、ZnBr或Sn(C1-6烷基)3)。
2．权利要求1的方法，其中钯或镍催化剂由钯或镍盐、还原剂和配位体制备或由钯或镍盐和具有双重还原剂/配位体功能的物质制备。
3．权利要求2的方法，其中催化剂由Pd(OAc)2或PdCl2、(PPh3)2、NiCl2(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一种或多种选自PPh3、P(邻甲苯基)3、P(2-呋喃基)3、P(叔丁基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3和氢化二异丁基铝(DIBAL)、1,3-(联苯基膦基)丙烷(DPPP)或双(1,3-联苯基膦基)丁烷(DPPB)的还原剂/配位体制备。
4．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中催化剂在其中进行式Ⅱ和式Ⅲ化合物反应的反应容器中就地形成。
5．权利要求1-3任一项权利要求的方法，其中式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应在基本上不与水溶混的溶剂中进行。
6．权利要求5的方法，其中基本上不与水溶混的溶剂是烃溶剂。
7．权利要求6的方法，其中烃溶剂是芳烃溶剂。
8．权利要求7的方法，其中芳烃溶剂是甲苯或二甲苯。
9．权利要求1-3任一项权利要求的方法，其中式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应在溶剂混合物中进行，混合物含有基本上不与水溶混的溶剂和醚形式的溶剂。
10．权利要求9的方法，其中基本上不与水溶混的溶剂与醚形式的溶剂的比率为5∶1-1∶5。
11．权利要求9或权利要求10的方法，其中醚形式的溶剂是四氢呋喃(THF)。
12．上述权利要求1的方法，其中式Ⅲ化合物是通过式Ⅳ化合物或其盐与选自氯化锌、溴化锌、氯化三(C1-6烷基)锡或溴化三(C1-6烷基)锡的金属转移反应试剂进行金属转移反应制备的：
Figure C9619589600031
其中X是保护基团，R8是MBr或MgI。
13．权利要求12的方法，其中氯化锌用作金属转移试剂。
14．权利要求12或权利要求13的方法，其中式Ⅳ化合物与金属转移试剂的反应在基本上不与水溶混的溶剂中进行。
15．权利要求14的方法，其中基本上不与水溶混的溶剂是烃溶剂。
16．权利要求15的方法，其中烃溶剂是芳烃溶剂。
17．权利要求16的方法，其中芳烃溶剂是甲苯或二甲苯。
18．权利要求14任何之一的方法，其中式Ⅳ化合物与金属转移试剂的反应在溶剂混合物中进行，混合物含有基本上不与水溶混的溶剂和醚形式的溶剂。
19．权利要求18的方法，其中基本上不与水溶混的溶剂与醚形式的溶剂的比率为5∶1-1∶5，优选5∶1-1∶1。
20．权利要求18的方法，其中醚形式的溶剂是四氢呋喃(THF)。
21．权利要求19的方法，其中醚形式的溶剂是四氢呋喃(THF)。
22．权利要求12-21的任一项权利要求的方法，其中式Ⅳ化合物是通过使式Ⅴ的化合物或其盐与镁反应制备的：
Figure C9619589600041
其中X是保护基团，R9是溴或碘。
23．权利要求22的方法，其中式Ⅴ化合物与镁的反应在醚形式的溶剂存在下进行。
24．权利要求23的方法，其中至少一部分在式Ⅴ化合物与镁反应过程中存在的醚溶剂保留至式Ⅳ化合物与金属转移试剂反应的过程中。
25．权利要求24的方法，其中至少一部分在式Ⅴ化合物与镁反应过程中存在的醚溶剂保留至式Ⅱ和Ⅲ化合物的反应过程中。
26．权利要求22任何之一的方法，其中式Ⅳ和Ⅴ化合物的反应与就地产生的钯或镍催化剂的反应基本上在同一反应容器中进行。
27．权利要求26的方法，其中式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ化合物的反应与就地产生的钯或镍催化剂的反应基本上在同一反应容器中进行。
28．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其还包括式Ⅰ化合物的脱保护步骤以得到式Ⅵ化合物或其盐：
Figure C9619589600051
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、C1-6烷基或C1-6全氟烷基；R5是氢，或当n是1时，R5与R3一起形成双键；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2。
29．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中m是1,n是0,p是1,R1和R2均是甲基，和R3和R4均是氢。
30．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中X是C1-6烷基或苯基或苄基，在每种情况下任意地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、硫代(C1-6)烷基或苯基取代基取代。
31．权利要求29的方法，其中X是C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或硫代(C1-6)烷基的取代基取代。
32．权利要求31的方法，其中X是叔丁基。
33．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中R6是溴。
34．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中R8是MgBr。
35．权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其中R9是溴。
36．根据权利要求1的方法，其中制备8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(或其中苄基或对甲氧基苄基代替叔丁基存在的化合物)或其盐的方法，其特征在于
(A)使2-叔丁基-5-(2-溴或碘苯基)-2H-四唑与镁反应以制备溴或碘[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁格利雅试剂，
(B)用氯化锌、溴化锌或三丁基锡氯化物和上述镁格利雅试剂进行金属转移反应；和
(C)使金属转移产物与8-[(4-溴-、碘-或三氟甲基磺酰氧基苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在钯或镍催化剂存在下反应以得到产物；
其中整个过程中苄基或对甲氧基苄基可代替叔丁基存在。
37．权利要求36的方法，其中使用叔丁基。
38．权利要求37的方法，其中在步骤A中使用2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑。
39．权利要求36的方法，其中在步骤C中氯化锌是金属转移试剂。
40．权利要求36的方法，其中在步骤C中8-[(4-溴苯基)-甲基]-5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮与氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌反应。
41．权利要求36的方法，其中在步骤C中使用钯催化剂。
42．权利要求41的方法，其中钯催化剂由Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2和选自PPh3、P(邻甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3和DIBAL的添加剂制备。
43．权利要求40的方法，其中钯催化剂在含有氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]锌的反应容器中制备。
44．权利要求36的方法，其中步骤B和C的反应和生成钯或镍催化剂的反应在同一反应容器中进行。
45．根据权利要求1的方法，其中制备8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(或其中苄基或对甲氧基苄基代替叔丁基存在的化合物)或其盐的方法，其特征在于：
(B)用氯化锌和溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]镁格利雅试剂进行金属转移反应；和
(C)使金属转移产物与8-[(4-溴苯基)-甲基]5,8-二氢-2,4-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮在钯催化剂存在下反应以得到产物；
其中整个过程中苄基或对甲氧基苄基可代替叔丁基存在。
46．权利要求36-45的任何之一的方法，其还包括另一产物脱保护步骤以制备8-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氢-6H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其盐。
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