JP2803905B2 - Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法 - Google Patents
Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法Info
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- G06F3/0673—Single storage device
Description
【発明の詳細な説明】 関連した出願のクロスリファレンス 本願は、1991年11月18日付出願の米国特許願07/793,5
14の部分継続出願である。
14の部分継続出願である。
発明の背景 発明の分野 本発明は、新規なテトラゾリルフェニルボロン酸およ
びこれらの化合物の誘導体、これらの化合物を製造する
方法、および高血圧およびうっ血性心不全の治療に有効
な剤であるアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの
製造におけるこれらの化合物の使用に関するものであ
る。
びこれらの化合物の誘導体、これらの化合物を製造する
方法、および高血圧およびうっ血性心不全の治療に有効
な剤であるアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの
製造におけるこれらの化合物の使用に関するものであ
る。
背景および従来の技術 高血圧およびうっ血性心不全を治療するための型口的
に活性なアンジオテンシン変換酸素（ACE）阻害剤、例
えばカプトプリル、エナラプリルなどの開発の成功によ
り、レニン−アンジオテンシン系（RAS）の新規な薬理
学的ブロッカーの企図に大きな関心が生じた。アンジオ
テンシンII（A II）は、RASの主たるエフェクター分子
である〔Peach,J.J.,Renin−Angiotensin System:Bioch
emistry and Mecheaniam of Action.Rev.,1977,57:313
〜370〕ので、A II受容体アンタゴニストは、系を遮断
する直接的な手段を与える。A IIの多数のペプチド同族
体がA II受容体アンタゴニスト特性を有すると報告され
ている。しかしながら、これらの物質は、また部分的に
アンタゴニスト性を保持しておりそして経口的に活性で
ない〔Carvol,P.,New Therapeutic Prospects of Renin
−Angiotensin System Inhibition,Clin.Exp.Hyperten
s.−Theory＆Practice,1989,A II（Supp1.2）,463〜47
0〕。最近、いくつかの非ペプチドA IIアンタゴニスト
手がかりの開示（U.S.4,355,040）の後、いくつかのA I
Iアンタゴニスト系がE.I.du Pont de Nemours and Comp
anyにおいて合成された。これらの化合物の多くは、強
力な活性を有する経口的に活性なものである〔Wong,P.
C.等、Functional Studies of Nonpeptide Angiotensin
II Receptor Subtype−Specific Ligands:Dup 753（A
II−１）and DP123177（A II−２）、J.Pharm.and Exp.
Ther.,1990,255（２）,pp 584〜592およびその中の参考
文献〕。これらの新規な化合物は、1989年７月19日に公
開された欧州特許出願0 324 377に開示されている。
に活性なアンジオテンシン変換酸素（ACE）阻害剤、例
えばカプトプリル、エナラプリルなどの開発の成功によ
り、レニン−アンジオテンシン系（RAS）の新規な薬理
学的ブロッカーの企図に大きな関心が生じた。アンジオ
テンシンII（A II）は、RASの主たるエフェクター分子
である〔Peach,J.J.,Renin−Angiotensin System:Bioch
emistry and Mecheaniam of Action.Rev.,1977,57:313
〜370〕ので、A II受容体アンタゴニストは、系を遮断
する直接的な手段を与える。A IIの多数のペプチド同族
体がA II受容体アンタゴニスト特性を有すると報告され
ている。しかしながら、これらの物質は、また部分的に
アンタゴニスト性を保持しておりそして経口的に活性で
ない〔Carvol,P.,New Therapeutic Prospects of Renin
−Angiotensin System Inhibition,Clin.Exp.Hyperten
s.−Theory＆Practice,1989,A II（Supp1.2）,463〜47
0〕。最近、いくつかの非ペプチドA IIアンタゴニスト
手がかりの開示（U.S.4,355,040）の後、いくつかのA I
Iアンタゴニスト系がE.I.du Pont de Nemours and Comp
anyにおいて合成された。これらの化合物の多くは、強
力な活性を有する経口的に活性なものである〔Wong,P.
C.等、Functional Studies of Nonpeptide Angiotensin
II Receptor Subtype−Specific Ligands:Dup 753（A
II−１）and DP123177（A II−２）、J.Pharm.and Exp.
Ther.,1990,255（２）,pp 584〜592およびその中の参考
文献〕。これらの新規な化合物は、1989年７月19日に公
開された欧州特許出願0 324 377に開示されている。
A II受容体サンタゴニストの多くは、分子の一部とし
てビフェニル構造を有している。最近ビフェニルを製造
する合成方法が再検討された〔Bringmann,G.等、Angew.
Chem.Int.Ed.Eng1.,29,1990,977〜991〕。また、Duncia
等〔U.S.4,820,843およびJ.Org.Chem.1991,56,2395〜24
00〕は、フェニルの他の製造を記載している。ボロン酸
および誘導体の製法、性質および使用は、Metal−Organ
ic Ccmpounds,Advances in Chemistry Series,＃23,Ame
rican Chemical Society,1959に要約されている。２−
置換５−フェニル−テトラゾールのオルト−リチウム化
が、U.S.5,039,814に開示されている。
てビフェニル構造を有している。最近ビフェニルを製造
する合成方法が再検討された〔Bringmann,G.等、Angew.
Chem.Int.Ed.Eng1.,29,1990,977〜991〕。また、Duncia
等〔U.S.4,820,843およびJ.Org.Chem.1991,56,2395〜24
00〕は、フェニルの他の製造を記載している。ボロン酸
および誘導体の製法、性質および使用は、Metal−Organ
ic Ccmpounds,Advances in Chemistry Series,＃23,Ame
rican Chemical Society,1959に要約されている。２−
置換５−フェニル−テトラゾールのオルト−リチウム化
が、U.S.5,039,814に開示されている。
発明の要約 本発明により製造される新規なテトラゾリルフェニル
ボロン酸誘導体は、以下の式Ｉにより示される。
ボロン酸誘導体は、以下の式Ｉにより示される。
上記式において、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C1−C4アル
コキシメチル、メチルチオメチル、フェニルC1−C4アル
コキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル、テト
ラヒドロピラニル、ピペロニルまたはベンゼンスルホニ
ルであり、そして R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C1
−C4アルコキシまたはヒドロキシであり、そして R1aおよびR1bは、Ｂと一緒になって環式構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH2）ｎ（式中ｎは２
〜４である）である〕を形成していてもよい。
コキシメチル、メチルチオメチル、フェニルC1−C4アル
コキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル、テト
ラヒドロピラニル、ピペロニルまたはベンゼンスルホニ
ルであり、そして R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C1
−C4アルコキシまたはヒドロキシであり、そして R1aおよびR1bは、Ｂと一緒になって環式構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH2）ｎ（式中ｎは２
〜４である）である〕を形成していてもよい。
式Ｉの新規な化合物は、式 （式中、Ｐは、上記式Ｉに対して定義した通りでありそ
してＭは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグ
ネシウムからなる群から選択された金属である）により
示される化合物を、式 （式中、R1aおよびR1bは上記式Ｉに対して定義した通り
でありそしてR1cは、塩素、臭素またはC1-4アルコキシ
である）を有する硼素化合物と反応させることにより製
造される。
してＭは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグ
ネシウムからなる群から選択された金属である）により
示される化合物を、式 （式中、R1aおよびR1bは上記式Ｉに対して定義した通り
でありそしてR1cは、塩素、臭素またはC1-4アルコキシ
である）を有する硼素化合物と反応させることにより製
造される。
式Ｉにより示される新規なテトラゾリルフェニルボロ
ン酸または誘導体は、さらに反応させて、A II受容体ア
ンタゴニストに対するプレカーサーである進んだ中間体
を与えることができる。すなわち、式Ｉの化合物は、式 により示される置換フェニル化合物とのクロス−カップ
リング反応に使用される。
ン酸または誘導体は、さらに反応させて、A II受容体ア
ンタゴニストに対するプレカーサーである進んだ中間体
を与えることができる。すなわち、式Ｉの化合物は、式 により示される置換フェニル化合物とのクロス−カップ
リング反応に使用される。
上記式において Ｘは、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたは
トリフルオロメタンスルホニオキシであり、そして、 Ｑは、水素、メチル、C1−C4アルキル、ヒドロキシメ
チル、トリ有機シリルオキシメチル、ヒドロキシC1−C4
アルキル、ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシ
カルボニルまたはＷ−Ｌ−〔式中、Ｌは、単一結合、−
（CH2）ｔ（式中、ｔは１〜４である）、−（CH2）rO
（CH2）ｒ−、−（CH2）rS（０）ｒ−（式中、ｒは０〜
２である）でありそしてＷは一、二または多環式ヘテロ
芳香族基であって、これらの基は部分的または完全に水
素添加されていてもよく、これらの基のそれぞれの環員
は少なくとも１個の炭素原子および１〜５個の異種原子
を含有している〕である。本発明の目的に対して、好ま
しくは、Ｗは式 （式中、R2は、C1−C4アルキルであり、Ｙは、C1−C4ア
ルキル、C1−C4パーフルオロアルキル、ハロゲン、置換
されていないかまたはC1−C4アルキル、Ｆ、Cl、CF3、C
1−C4アルコキシル、フェノキシル、フェニルから選択
された１個または２個の置換されているフェニル、フェ
ニルC1−C4アルキルであり、そしてＺはヒドロキシメチ
ル、ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシカルボ
ニル、カルボキシルでありそしてＹおよびＺは、一緒に
なって窒素、硫黄または酸素から選択された１〜２個の
異種原子を含有する５−、６−または７−員の環形成し
ていてもよい）の基である。
ンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたは
トリフルオロメタンスルホニオキシであり、そして、 Ｑは、水素、メチル、C1−C4アルキル、ヒドロキシメ
チル、トリ有機シリルオキシメチル、ヒドロキシC1−C4
アルキル、ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシ
カルボニルまたはＷ−Ｌ−〔式中、Ｌは、単一結合、−
（CH2）ｔ（式中、ｔは１〜４である）、−（CH2）rO
（CH2）ｒ−、−（CH2）rS（０）ｒ−（式中、ｒは０〜
２である）でありそしてＷは一、二または多環式ヘテロ
芳香族基であって、これらの基は部分的または完全に水
素添加されていてもよく、これらの基のそれぞれの環員
は少なくとも１個の炭素原子および１〜５個の異種原子
を含有している〕である。本発明の目的に対して、好ま
しくは、Ｗは式 （式中、R2は、C1−C4アルキルであり、Ｙは、C1−C4ア
ルキル、C1−C4パーフルオロアルキル、ハロゲン、置換
されていないかまたはC1−C4アルキル、Ｆ、Cl、CF3、C
1−C4アルコキシル、フェノキシル、フェニルから選択
された１個または２個の置換されているフェニル、フェ
ニルC1−C4アルキルであり、そしてＺはヒドロキシメチ
ル、ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシカルボ
ニル、カルボキシルでありそしてＹおよびＺは、一緒に
なって窒素、硫黄または酸素から選択された１〜２個の
異種原子を含有する５−、６−または７−員の環形成し
ていてもよい）の基である。
このクロス−カップリング反応の生成物は、式 〔式中、ＰおよびＱは、上述した意義を有しそしてテト
ラゾールに対する の位置は、式Ｉにおけるテトラゾールに対する の位置と同じである〕の化合物である。
ラゾールに対する の位置は、式Ｉにおけるテトラゾールに対する の位置と同じである〕の化合物である。
すなわち、本発明の一部として企図される全反応スキ
ームは、次式により示すことができる。
ームは、次式により示すことができる。
式中、Ｍ、Ｘ、Ｐ、R1a、R1b、R1cおよびＱは上述し
た意義を有す。
た意義を有す。
それ故に、本発明の目的は、新規なテトラゾリルフェ
ニルボロン酸および誘導体を製造しそして次の反応にお
いて、A II受容体アンタゴニストのより進んだ中間体を
製造する新規且つ能率的な方法を提供するものである。
ニルボロン酸および誘導体を製造しそして次の反応にお
いて、A II受容体アンタゴニストのより進んだ中間体を
製造する新規且つ能率的な方法を提供するものである。
本発明の追加的な目的および利点は当業者に明らかで
ありそしてさらに他の目的および利点は、本発明を実施
する以下の記載および請求の範囲の記載から明らかとな
るであろう。
ありそしてさらに他の目的および利点は、本発明を実施
する以下の記載および請求の範囲の記載から明らかとな
るであろう。
発明の詳細な説明 上述した全反応スキームの工程１においては、式 を有するカルバニオンおよび式 を有する硼素化合物を一緒に反応させる。
Ｐについて上述した意義、すなわち、式Ｉにおけるテ
トラゾール置換分についての保護基は、本発明の目的に
対してもっとも好ましいとみなされたものである。しか
しながら、テトラゾールはカルボキシル基と同配体であ
りそして保護基は窒素を遮断するので、カルボキシル基
およびアミノ基に対して使用される多くの保護基もまた
テトラゾール基に対して有用である。それ故に、当業者
は、本発明の目的に対して利用することのできる他の可
能な保護基の選定に対して、参考書〔“Protective Gro
u−ps in Organic Synthesis"（得に、Chapters5および
７）、Theodora W.Green, John Wiley＆Sons,1981〕を
参照することができる。保護基Ｐのより完全な定義のた
めにこの参考書の開示を本明細書に引用する。
トラゾール置換分についての保護基は、本発明の目的に
対してもっとも好ましいとみなされたものである。しか
しながら、テトラゾールはカルボキシル基と同配体であ
りそして保護基は窒素を遮断するので、カルボキシル基
およびアミノ基に対して使用される多くの保護基もまた
テトラゾール基に対して有用である。それ故に、当業者
は、本発明の目的に対して利用することのできる他の可
能な保護基の選定に対して、参考書〔“Protective Gro
u−ps in Organic Synthesis"（得に、Chapters5および
７）、Theodora W.Green, John Wiley＆Sons,1981〕を
参照することができる。保護基Ｐのより完全な定義のた
めにこの参考書の開示を本明細書に引用する。
反応は、−70℃〜25℃、好ましくは−30℃〜０℃の範
囲の温度で、非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ベンゼンなど中において実施
される、反応剤の湿気−感受性のために、反応は、窒素
ののような不活性雰囲気中で行われる。
囲の温度で、非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ベンゼンなど中において実施
される、反応剤の湿気−感受性のために、反応は、窒素
ののような不活性雰囲気中で行われる。
新規なテトラゾリルフェニルボロン酸（R1aおよびR1b
＝OH）は、イソプロパノール−水または水を添加しそし
て鉱酸、例えば隣酸、カルボン酸例えば酢酸、アンモニ
ウム塩、例えば塩化アンモニウムまたは炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウムでpHを３〜10の範囲に維持することによ
って、反応混合物から単離することができる。新規なテ
トラゾリルフェニルボロン酸誘導体（R1aおよびR1b＝C1
−C4アルコキシ、Cl、Br）は、単離することなしに工程
２に使用することができる。
＝OH）は、イソプロパノール−水または水を添加しそし
て鉱酸、例えば隣酸、カルボン酸例えば酢酸、アンモニ
ウム塩、例えば塩化アンモニウムまたは炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウムでpHを３〜10の範囲に維持することによ
って、反応混合物から単離することができる。新規なテ
トラゾリルフェニルボロン酸誘導体（R1aおよびR1b＝C1
−C4アルコキシ、Cl、Br）は、単離することなしに工程
２に使用することができる。
新規なテトラゾリルフェニルボロン酸（R1aおよびR1b
＝OH）は、実施例１のＢ部において例示されるように、
ワン−ポット（one−pot）操作で、容易に商業的に入手
できる５−フェニルテトラゾールから製造することがで
きる。
＝OH）は、実施例１のＢ部において例示されるように、
ワン−ポット（one−pot）操作で、容易に商業的に入手
できる５−フェニルテトラゾールから製造することがで
きる。
工程２においては、室温〜150℃、好ましくは60℃〜9
0℃の範囲の温度で、金属解媒および塩基の存在下溶剤
中で、工程１で製造された新規な化合物を式 を有する親電子性試薬と１〜30時間反応させる。反応に
対するカップリング溶剤は、種々の既知の方法の溶剤か
ら選択することができる。単独でまたは組み合わせて利
用することのできるカップリング溶剤の例は、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、エタノール、メタノール、プロ
パノール、水、２−メチルテトラヒドロフランまたはジ
エトキシメタンである。好ましくは水と組み合わせて使
用される。
0℃の範囲の温度で、金属解媒および塩基の存在下溶剤
中で、工程１で製造された新規な化合物を式 を有する親電子性試薬と１〜30時間反応させる。反応に
対するカップリング溶剤は、種々の既知の方法の溶剤か
ら選択することができる。単独でまたは組み合わせて利
用することのできるカップリング溶剤の例は、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、エタノール、メタノール、プロ
パノール、水、２−メチルテトラヒドロフランまたはジ
エトキシメタンである。好ましくは水と組み合わせて使
用される。
金属触媒は、ニッケル、パラジウムまたは白金の複合
体、好ましくはパラジウム複合体、例えばテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライ
ド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムブロマイ
ド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテー
ト ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムク
ロライド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムブ
ロマイド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムア
セテート 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムクロライド 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムブロマイド 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムアセテート 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムクロライド 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムブロマイド 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムアセテート 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムクロライド 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムブロマイドおよび 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムアセテート からなる群から選択ホスフィン化パラジウムII複合体で
ある。
体、好ましくはパラジウム複合体、例えばテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライ
ド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムブロマイ
ド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテー
ト ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムク
ロライド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムブ
ロマイド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムア
セテート 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムクロライド 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムブロマイド 〔1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラ
ジウムアセテート 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムクロライド 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムブロマイド 〔1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ
ラジウムアセテート 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムクロライド 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムブロマイドおよび 〔1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラ
ジウムアセテート からなる群から選択ホスフィン化パラジウムII複合体で
ある。
活性触媒は、先立って製造するかまたは反応混合物中
で発生させることができる。例えば、触媒形成溶剤中の
トリフェニルホスフィンを含有する反応混合物にトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加して、
活性のトリフェニルホスフィンパラジウム複合体を生じ
させる。
で発生させることができる。例えば、触媒形成溶剤中の
トリフェニルホスフィンを含有する反応混合物にトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加して、
活性のトリフェニルホスフィンパラジウム複合体を生じ
させる。
活性触媒は、また、触媒形成溶剤の存在下において、
ジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛ハライド、ジアルキルマ
グネシウム、アルキルマグネシウムハライド、トリアル
キルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム水素化物、
水素化硼素ナトリウム、ヒドラジンまたはアリールボロ
ン酸のような還元剤の作用下で、トリアリールホスフィ
ン、典型的にはトリフェニルホスフィンと塩化パラジウ
ム、臭化パラジムまたは酢酸パラジウムのようなPd（I
I）塩から製造することもできる。好ましい還元剤は、
ジエチル亜鉛である。
ジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛ハライド、ジアルキルマ
グネシウム、アルキルマグネシウムハライド、トリアル
キルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム水素化物、
水素化硼素ナトリウム、ヒドラジンまたはアリールボロ
ン酸のような還元剤の作用下で、トリアリールホスフィ
ン、典型的にはトリフェニルホスフィンと塩化パラジウ
ム、臭化パラジムまたは酢酸パラジウムのようなPd（I
I）塩から製造することもできる。好ましい還元剤は、
ジエチル亜鉛である。
反応に対する解媒形成溶剤は、種々な既知方法の溶剤
から選択することができる。単独でまたは組み合わせて
利用することのできる解媒形成溶剤の例示は、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジルチルスルホキシド、エタノ
ール、メタノール、プロパノール、水、２−メチルテト
ラヒドロフランまたはジエトエキシメタンである。好ま
しくは、解媒形成溶剤は、テトラヒドロフランまたはト
ルエンである。
から選択することができる。単独でまたは組み合わせて
利用することのできる解媒形成溶剤の例示は、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジルチルスルホキシド、エタノ
ール、メタノール、プロパノール、水、２−メチルテト
ラヒドロフランまたはジエトエキシメタンである。好ま
しくは、解媒形成溶剤は、テトラヒドロフランまたはト
ルエンである。
反応の実施に使用することのできる種々な塩基があ
る。これらの塩基の例は、有機第３級非−求核塩基、例
えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ン、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水産化タリウムまたはこれらのアルカリ金
属のアルコキシドである。有機溶剤に不溶性である無機
塩基を使用する場合は、水中の溶解が必要である。テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはクラウン
エーテルのような相転移触媒の使用もまた反応を容易に
する。有機溶剤可溶性塩基、例えばテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムカーボネートまたはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムカーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメ
チルカーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメ
トキシドまたはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド、または他の塩基性テトラアルキルアンモニウム
化合物は、特にある場合において有用である。有機溶剤
可溶性塩基は、先立って製造するかまたは反応混合物中
で発生させることができる。例えば、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド溶液を炭酸アンモニウムと
反応させてベンジルトリメチルアンモニウムカーボネー
トを製造することができる。
る。これらの塩基の例は、有機第３級非−求核塩基、例
えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ン、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム、炭酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水産化タリウムまたはこれらのアルカリ金
属のアルコキシドである。有機溶剤に不溶性である無機
塩基を使用する場合は、水中の溶解が必要である。テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはクラウン
エーテルのような相転移触媒の使用もまた反応を容易に
する。有機溶剤可溶性塩基、例えばテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムカーボネートまたはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムカーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメ
チルカーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメ
トキシドまたはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド、または他の塩基性テトラアルキルアンモニウム
化合物は、特にある場合において有用である。有機溶剤
可溶性塩基は、先立って製造するかまたは反応混合物中
で発生させることができる。例えば、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド溶液を炭酸アンモニウムと
反応させてベンジルトリメチルアンモニウムカーボネー
トを製造することができる。
工程２の生成物である式IIの生成物の精製は、式IIの
化合物の結晶化にトリアルキルホスフィンを添加するこ
とによりまたは再結晶法中にトリアルキルホスフィンと
添加することにより助けることができる。精製は、好ま
しくはトリブチルホスフィンの存在により助けられる。
化合物の結晶化にトリアルキルホスフィンを添加するこ
とによりまたは再結晶法中にトリアルキルホスフィンと
添加することにより助けることができる。精製は、好ま
しくはトリブチルホスフィンの存在により助けられる。
工程２は、文献（V.Snieckus,Chem.Rev.,1990,90,879
〜933および該文献に引用されている参照文献）により
例示されているような種々の官能基を許容するような一
般的な反応である。それ故に、Ｑが上述した意義Ｗ−Ｌ
−を有する場合、Ｗはとりわけ、イミダゾール、トリア
ゾリノン、キナゾリノン、イミダゾロン、ピラゾール、
ピリミジノンまたはピロールを包含する種々の複素環式
系の何れであってもよい。したがって近年開示されたA
II受容体はアンタゴニストの多くは、本発明に開示され
た方法により合成することができる。したがって、出願
人は、本発明の一般反応の工程２におけるＷとして包含
することのできる複素環式系のより完全な定義のため
に、以下の欧州特許出願の開示を参照として明細書中に
引用する。
〜933および該文献に引用されている参照文献）により
例示されているような種々の官能基を許容するような一
般的な反応である。それ故に、Ｑが上述した意義Ｗ−Ｌ
−を有する場合、Ｗはとりわけ、イミダゾール、トリア
ゾリノン、キナゾリノン、イミダゾロン、ピラゾール、
ピリミジノンまたはピロールを包含する種々の複素環式
系の何れであってもよい。したがって近年開示されたA
II受容体はアンタゴニストの多くは、本発明に開示され
た方法により合成することができる。したがって、出願
人は、本発明の一般反応の工程２におけるＷとして包含
することのできる複素環式系のより完全な定義のため
に、以下の欧州特許出願の開示を参照として明細書中に
引用する。
EP 419048,EP 424317,EP 426021,EP 420237,EP 425921,
EP 430300,EP 429257,EP 430709,EP 425211,EP 427463,
EP 432737,EP 400974,EP 411766,EP 407342,EP 411507,
EP 412848,EP 401030,EP 407102,EP 409332,EP 392317,
EP 399731,EP 339732,EP 400835,EP 415886,EP 412594,
EP 403158,EP 403159。
EP 430300,EP 429257,EP 430709,EP 425211,EP 427463,
EP 432737,EP 400974,EP 411766,EP 407342,EP 411507,
EP 412848,EP 401030,EP 407102,EP 409332,EP 392317,
EP 399731,EP 339732,EP 400835,EP 415886,EP 412594,
EP 403158,EP 403159。
本発明は、以下の実施例により十分に説明されそして
教示される。
教示される。
実施例 １ ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾー
ル−５′−イル）フェニルボロン酸 Ａ 部 窒素パージ下22のフラスコニ、アセトン8.25次い
で５−フェニルテトラゾール1.1kgを充填する。若干冷
却して温度を35℃以下に維持するような速度でトリエチ
ルアミン（800g）を加える。この明るい色の懸濁液に固
体の塩化トリチルを440gずつ５回充填する。温度は、35
℃以下に維持する。さらにアセトン1.38を反応混合物
に加え、それから、これを撹拌しながら25゜〜30℃に２
時間維持する。水（2.2）を加えそして混合物15゜〜2
0℃に冷却する。固体を濾過によって集め、濾過ケーキ
を50％アセトン−水1.65次いで過剰の量の水ですす
ぐ。しめったケーキを、アセトン８で再スラリー化し
てそして水８を徐々に加える。懸濁液を１時間撹拌
し、そしてそれから濾過する。濾過ケーキを水３〜５
ですすぐ。白色の固体を真空オーブン中で40〜50℃で3.
0kgの一定の重量になるまで乾燥した。融点158〜160
℃。
ル−５′−イル）フェニルボロン酸 Ａ 部 窒素パージ下22のフラスコニ、アセトン8.25次い
で５−フェニルテトラゾール1.1kgを充填する。若干冷
却して温度を35℃以下に維持するような速度でトリエチ
ルアミン（800g）を加える。この明るい色の懸濁液に固
体の塩化トリチルを440gずつ５回充填する。温度は、35
℃以下に維持する。さらにアセトン1.38を反応混合物
に加え、それから、これを撹拌しながら25゜〜30℃に２
時間維持する。水（2.2）を加えそして混合物15゜〜2
0℃に冷却する。固体を濾過によって集め、濾過ケーキ
を50％アセトン−水1.65次いで過剰の量の水ですす
ぐ。しめったケーキを、アセトン８で再スラリー化し
てそして水８を徐々に加える。懸濁液を１時間撹拌
し、そしてそれから濾過する。濾過ケーキを水３〜５
ですすぐ。白色の固体を真空オーブン中で40〜50℃で3.
0kgの一定の重量になるまで乾燥した。融点158〜160
℃。
窒素パージ下乾燥した12のフラスコに、乾燥テトラ
ヒドロフラン（THF）3.19を充填する。撹拌しなが
ら、上述したようにして製造した５−フェニル−２−ト
リチル−テトラゾール398gを充填する。系を３回排気し
そして窒素を導入しそしてそれから−20℃に冷却する。
それから、温度を−15℃〜−20℃に維持しながら、ヘプ
タン中のブチルリチウムの溶液（1.6M、477g）を反応混
合物に加える。得られた深赤色の溶液を、−５℃で１時
間撹拌する。この時間の間に、リチウム塩が析出する。
固体懸濁液を再び−25℃に冷却しそして硼酸トリイソプ
ロピル333gを、−20℃〜−25℃の温度範囲で充填する。
添加後、加熱することなしに、混合物を20℃に加温す
る。溶剤約2.5を真空蒸溜により除去する。ポット温
度は、40℃以下に保持する。それから、混合物に水中の
３％酢酸2.66を加えそして得られた懸濁液を１時間撹
拌する。白色の固体を濾過により集める。固体のケーキ
を、水中の20％テトラヒドロフラン1.5次いで水３
ですすぐ。この固体を室温で真空下で502.3gの一定重量
になるまで乾燥した。融点142〜146℃（分解）。
ヒドロフラン（THF）3.19を充填する。撹拌しなが
ら、上述したようにして製造した５−フェニル−２−ト
リチル−テトラゾール398gを充填する。系を３回排気し
そして窒素を導入しそしてそれから−20℃に冷却する。
それから、温度を−15℃〜−20℃に維持しながら、ヘプ
タン中のブチルリチウムの溶液（1.6M、477g）を反応混
合物に加える。得られた深赤色の溶液を、−５℃で１時
間撹拌する。この時間の間に、リチウム塩が析出する。
固体懸濁液を再び−25℃に冷却しそして硼酸トリイソプ
ロピル333gを、−20℃〜−25℃の温度範囲で充填する。
添加後、加熱することなしに、混合物を20℃に加温す
る。溶剤約2.5を真空蒸溜により除去する。ポット温
度は、40℃以下に保持する。それから、混合物に水中の
３％酢酸2.66を加えそして得られた懸濁液を１時間撹
拌する。白色の固体を濾過により集める。固体のケーキ
を、水中の20％テトラヒドロフラン1.5次いで水３
ですすぐ。この固体を室温で真空下で502.3gの一定重量
になるまで乾燥した。融点142〜146℃（分解）。
Ｂ 部 この実施例１の標記化合物を製造する好ましい他の操
作は、次の操作による。
作は、次の操作による。
５−フェニルテトラゾール（14.6g、100ミリモル）
を、窒素下で乾燥THF（120ml）に懸濁しそして温度15〜
20℃に維持しながら、トリエチルアミン（14.8ml、105
ミリモル）を加える。それから、乾燥THF（60ml）中の
トリフェニルクロロメタン（29.3g、105ミルモル）を
25℃で混合物に徐々に加える。添加完了後、混合物を１
時間35℃に加温しそしてそれから０℃に１時間冷却す
る。沈澱したトリエチルアンモニウムクロライドを濾過
しそして濾液を真空／窒素パージ（３×）により脱ガス
する。脱ガスした溶液を、−20℃に冷却しそしてピンク
色が２分持続されるまで、ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6M）を加える。ピンク色は、溶液が完全に乾燥された
ことを示す。さらに、ブチルリチウム（65.6ml、105ミ
リモル）を、−15℃で充填する。深赤色の不均質混合
物を、−20℃〜−15℃で１時間放置しそしてい次に温度
を−15℃に維持しながら硼酸トリイソプロピル（30.6
ml、130ミリモル）を加える。
を、窒素下で乾燥THF（120ml）に懸濁しそして温度15〜
20℃に維持しながら、トリエチルアミン（14.8ml、105
ミリモル）を加える。それから、乾燥THF（60ml）中の
トリフェニルクロロメタン（29.3g、105ミルモル）を
25℃で混合物に徐々に加える。添加完了後、混合物を１
時間35℃に加温しそしてそれから０℃に１時間冷却す
る。沈澱したトリエチルアンモニウムクロライドを濾過
しそして濾液を真空／窒素パージ（３×）により脱ガス
する。脱ガスした溶液を、−20℃に冷却しそしてピンク
色が２分持続されるまで、ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6M）を加える。ピンク色は、溶液が完全に乾燥された
ことを示す。さらに、ブチルリチウム（65.6ml、105ミ
リモル）を、−15℃で充填する。深赤色の不均質混合
物を、−20℃〜−15℃で１時間放置しそしてい次に温度
を−15℃に維持しながら硼酸トリイソプロピル（30.6
ml、130ミリモル）を加える。
深赤色の溶液を−15℃で30分放置しそしてそれから１
時間にわたり10℃に加温する。混合部の容量を、真空中
で15℃で〜200mlまで減少する。この時間においてヘ
キサン＜５％（対THF）が残留する。残留物を、THFで16
0mlの全容量にうすめそしてイソプロパノール（60ml）
を加える。溶液を、０℃に冷却しそして飽和水性塩化ア
ンモニウム（40ml、200ミリモリ）を15分間に充填す
る。混合物を、20〜25℃で30分放置しそして水（100m
l）を30〜45分にわたって加える。混合物を１時間放置
した後、結晶化した生成物を、濾過により集めそして冷
たい80％水性イソプロパノールで洗滌する。濾過ケーキ
を濾過器上で空気乾燥してTHFモノ−溶媒和物として生
成物69.7g（収率86％、82％純度としての補正値）を得
た。
時間にわたり10℃に加温する。混合部の容量を、真空中
で15℃で〜200mlまで減少する。この時間においてヘ
キサン＜５％（対THF）が残留する。残留物を、THFで16
0mlの全容量にうすめそしてイソプロパノール（60ml）
を加える。溶液を、０℃に冷却しそして飽和水性塩化ア
ンモニウム（40ml、200ミリモリ）を15分間に充填す
る。混合物を、20〜25℃で30分放置しそして水（100m
l）を30〜45分にわたって加える。混合物を１時間放置
した後、結晶化した生成物を、濾過により集めそして冷
たい80％水性イソプロパノールで洗滌する。濾過ケーキ
を濾過器上で空気乾燥してTHFモノ−溶媒和物として生
成物69.7g（収率86％、82％純度としての補正値）を得
た。
実施例 ２ ３−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾー
ル−５′イル）フェニルポロン酸 ｍ−ブロモベンゾニトリル（0.102モル）を、トルエ
ン130ml）に溶解しそして溶液を加熱沸騰させそして溶
剤30mlを窒素パージ下で蒸溜する。室温に冷却した後、
トリ−ｎ−ブチル錫クロライド（0.102モル）およびナ
トリウムアジド（0.1モル）を反応混合物に充填しそし
て混合物を18時間加熱還流する。冷却した混合物に、ト
ルエン60mlおよび水12ml中の水酸化ナトリウム（0.12モ
ル）の溶液を加える。室温で５分撹拌した後、塩化トリ
フェニルメチル（0.08モル）を、固体として加えそして
混合物を１時間撹拌する。それから、塩化トリフェニル
メチル（0.02モル）の他の充填量を加えそして撹拌をさ
らに１時間つづける。反応混合物を水50mlの添加にいあ
より処理し、小量の水酸化ナトリウムで塩基性にする。
層を分離しそして有機層を、水50ml次いで飽和塩化ナト
リウム溶液50mlで１回抽出する。有機層を無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過しそして濾
液を回転蒸発器上で濃縮する。残留油を、ｎ−ヘプタン
200mlとともにすりつぶしそして氷浴中で冷却する。固
体を濾過により集めそして冷ｎ−ヘプタンですすぐ。濾
過ケーキを真空オーブン中で40〜50℃で一定重量になる
まで乾燥する。
ル−５′イル）フェニルポロン酸 ｍ−ブロモベンゾニトリル（0.102モル）を、トルエ
ン130ml）に溶解しそして溶液を加熱沸騰させそして溶
剤30mlを窒素パージ下で蒸溜する。室温に冷却した後、
トリ−ｎ−ブチル錫クロライド（0.102モル）およびナ
トリウムアジド（0.1モル）を反応混合物に充填しそし
て混合物を18時間加熱還流する。冷却した混合物に、ト
ルエン60mlおよび水12ml中の水酸化ナトリウム（0.12モ
ル）の溶液を加える。室温で５分撹拌した後、塩化トリ
フェニルメチル（0.08モル）を、固体として加えそして
混合物を１時間撹拌する。それから、塩化トリフェニル
メチル（0.02モル）の他の充填量を加えそして撹拌をさ
らに１時間つづける。反応混合物を水50mlの添加にいあ
より処理し、小量の水酸化ナトリウムで塩基性にする。
層を分離しそして有機層を、水50ml次いで飽和塩化ナト
リウム溶液50mlで１回抽出する。有機層を無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過しそして濾
液を回転蒸発器上で濃縮する。残留油を、ｎ−ヘプタン
200mlとともにすりつぶしそして氷浴中で冷却する。固
体を濾過により集めそして冷ｎ−ヘプタンですすぐ。濾
過ケーキを真空オーブン中で40〜50℃で一定重量になる
まで乾燥する。
上述したようにして得られた２−トリフェニルメチル
−５−（ｍ−ブロモフェニル）−2H−テトラゾールを、
実施例１のＡ部の操作によって、テトラヒドロフラン中
でｎ−ブチルリチウムで処理してカルバニオンのリチウ
ム塩、２−トリフェニルメチル−５−（ｍ−リチオフェ
ニル）−2H−テトラゾールを形成させ、次に、これを、
硼酸トリイソプロピルと反応させて標記化合物を得た。
−５−（ｍ−ブロモフェニル）−2H−テトラゾールを、
実施例１のＡ部の操作によって、テトラヒドロフラン中
でｎ−ブチルリチウムで処理してカルバニオンのリチウ
ム塩、２−トリフェニルメチル−５−（ｍ−リチオフェ
ニル）−2H−テトラゾールを形成させ、次に、これを、
硼酸トリイソプロピルと反応させて標記化合物を得た。
実施例 ３ ４−（２′−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−
５′−イル）フェニルボロン酸 ｐ−ブロモベンゾニトリルをもって出発しそして実施
例１の操作を使用して、標記化合物を製造した。
５′−イル）フェニルボロン酸 ｐ−ブロモベンゾニトリルをもって出発しそして実施
例１の操作を使用して、標記化合物を製造した。
実施例 ４ ５−（４′−メチル−1,1′−ビフェニル−２−イル）
−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（実施例１、0.02
モル＝9g）、ｐ−ブロモトルエン（0.022モル＝3.84
g）、炭酸ナトリウム（0.04モル＝4.24g）、トルエン
（70ml）および水（20ml）を、反応フラスコに充填す
る。系を３回排気しそして窒素を導入しそしてそれから
窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（0.6ミリモル＝0.693g）を反応混合
物に充填し、それからこれを80℃で10時間加熱する。反
応混合物を、室温に冷却する。有機層を分離しそして水
50mlで抽出する。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして濃縮する。残留物を、トルエン−ｎ−ヘプタ
ンから結晶化させて標記化合物6.76g（収率71％）を得
た。融点164〜166℃（分解）。
−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（実施例１、0.02
モル＝9g）、ｐ−ブロモトルエン（0.022モル＝3.84
g）、炭酸ナトリウム（0.04モル＝4.24g）、トルエン
（70ml）および水（20ml）を、反応フラスコに充填す
る。系を３回排気しそして窒素を導入しそしてそれから
窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（0.6ミリモル＝0.693g）を反応混合
物に充填し、それからこれを80℃で10時間加熱する。反
応混合物を、室温に冷却する。有機層を分離しそして水
50mlで抽出する。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして濃縮する。残留物を、トルエン−ｎ−ヘプタ
ンから結晶化させて標記化合物6.76g（収率71％）を得
た。融点164〜166℃（分解）。
実施例 ５ ５−（４′−ブロモメチル−1,1′−ビフェニル−２−
イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ５−（４′−メチル−1,1′−ビフェニル−２−イ
ル）−２トリフェニル−2H−テトラゾール（0.195モル
＝93.5g）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（0.215モル＝3
8.2g）、VAZO 52（2.37g）および塩化メチレン563gの
混合物を、７時間撹拌、還流する。反応混合物を、室温
に冷却しそして水375mlで一回次いで水357ml中の重炭酸
ナトリウム18.8gの溶液で洗滌する。塩化メチレン溶液
を、濃縮しそして残留物を、ヘプタン591gとともにすり
つぶす。スラリーを０℃に冷却した次に濾過する。溶液
を1:6の塩化メチレン／ヘプタンですすぎそしてそれか
ら真空オーブン中で50℃で乾燥して標記化合物102.7gを
得た。
イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ５−（４′−メチル−1,1′−ビフェニル−２−イ
ル）−２トリフェニル−2H−テトラゾール（0.195モル
＝93.5g）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（0.215モル＝3
8.2g）、VAZO 52（2.37g）および塩化メチレン563gの
混合物を、７時間撹拌、還流する。反応混合物を、室温
に冷却しそして水375mlで一回次いで水357ml中の重炭酸
ナトリウム18.8gの溶液で洗滌する。塩化メチレン溶液
を、濃縮しそして残留物を、ヘプタン591gとともにすり
つぶす。スラリーを０℃に冷却した次に濾過する。溶液
を1:6の塩化メチレン／ヘプタンですすぎそしてそれか
ら真空オーブン中で50℃で乾燥して標記化合物102.7gを
得た。
実施例 ６ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−カルボクスアルデヒド N,N−ジメチルアセトアミド251g中の５−（４′−ブ
ロモメチル−1,1′−ビフェニル−２−イル）−２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール（0.102モル＝63.
1g）、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−1H−イミダゾール
−５−カルボクスアルデヒド（0.113モル＝21.1g）およ
び無水の炭酸カリウム（0.135モル＝18.6g）の混合物を
０〜５℃で８時間撹拌しそして反応混合物の温度をさら
に４時間25℃に上昇させる。普通この工程の生成物は単
離しないで、水素化硼素ナトリウムで還元して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェ
ニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′ビ
フェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５
−メタノールを得る。標記化合物は、水性N,N−ジメチ
ルアセトアミドからトルエン中への抽出、トルエン溶液
の濃縮および酢酸エチルまたはエタノールからの結晶化
により単離することができる。融点145〜147℃（分
解）。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−カルボクスアルデヒド N,N−ジメチルアセトアミド251g中の５−（４′−ブ
ロモメチル−1,1′−ビフェニル−２−イル）−２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール（0.102モル＝63.
1g）、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−1H−イミダゾール
−５−カルボクスアルデヒド（0.113モル＝21.1g）およ
び無水の炭酸カリウム（0.135モル＝18.6g）の混合物を
０〜５℃で８時間撹拌しそして反応混合物の温度をさら
に４時間25℃に上昇させる。普通この工程の生成物は単
離しないで、水素化硼素ナトリウムで還元して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェ
ニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′ビ
フェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５
−メタノールを得る。標記化合物は、水性N,N−ジメチ
ルアセトアミドからトルエン中への抽出、トルエン溶液
の濃縮および酢酸エチルまたはエタノールからの結晶化
により単離することができる。融点145〜147℃（分
解）。
実施例 ７ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール 実施例６の反応混合物に、若干の水（87ml）とともに
水素化硼素ナトリウム（0.1モル＝3.9g）を加える。室
温で３時間撹拌した後、反応混合物を、撹拌しながら過
剰の量の水（540ml）に徐々に加える。しめった濾過ケ
ーキを、水270mlで洗滌し、それから塩化ブチル355gか
ら結晶化させて粗製生成物を得る。酢酸エチル300gから
再結晶させそして真空オーブン中で乾燥して２つの工程
に対して72％の収率で純粋な標記化合物49.3gを得た。
融点168〜169℃。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール 実施例６の反応混合物に、若干の水（87ml）とともに
水素化硼素ナトリウム（0.1モル＝3.9g）を加える。室
温で３時間撹拌した後、反応混合物を、撹拌しながら過
剰の量の水（540ml）に徐々に加える。しめった濾過ケ
ーキを、水270mlで洗滌し、それから塩化ブチル355gか
ら結晶化させて粗製生成物を得る。酢酸エチル300gから
再結晶させそして真空オーブン中で乾燥して２つの工程
に対して72％の収率で純粋な標記化合物49.3gを得た。
融点168〜169℃。
実施例 ８ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノールカリウム
塩 テトラヒドロフラン（THF）25中の２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェニルメチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタ
ノール（5.3kg）の混合物を、23℃で12％水性塩酸8.38k
gを加えて１時間にわたり処理する。混合物を、25℃で1
2時間撹拌する。30％水酸化ナトリウム溶液を、22℃でp
Hが12.5になるまで２時間にわたり加える。容量の水を
添加により補充する以外は、加熱によりTHFを留去す
る。頂部温度が94℃に達した場合に、蒸溜を終わる。混
合物を室温に冷却しそして沈澱したトリフェニルメタノ
ールを濾過により除去しそして水ですすぐ。濾液および
洗液を、トルエン４ずつで２回抽出する。それから、
酢酸エチル（9.8）を水溶液に加えそして36％水性塩
酸を21〜24℃でpHが3.8になるまで加える。混合物を10
℃に冷却しそして１時間保持する。固体を濾過により集
めそして50％水性エタノール、次いで酢酸エチル10で
洗滌し、それから真空オーブン中で50℃で乾燥して白色
の固体2.8kgを得た。融点182〜183℃（分解）。イソプ
ロパノール5.8kg中のこの固体の一部1.92kgを、水185ml
およびイソプロパノール3.62中の水酸化カリウム0.36
3kgの混合物で39〜40度で４時間にわたり処理してpH10
にする。溶液を濾過により清浄化する。存在する水の約
67％を、蒸溜により除去する（留出液のKarl Fischerタ
イトレーションにより監視する。）ヘプタン（4.5）
を加えそして混合物を室温に冷却する。生成物を濾過に
より集めそしてヘプタンですすぐ。それを真空オーブン
中で50℃で乾燥して白色の固体1.82kgを得た。融点267
〜269℃（分解）。
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノールカリウム
塩 テトラヒドロフラン（THF）25中の２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェニルメチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタ
ノール（5.3kg）の混合物を、23℃で12％水性塩酸8.38k
gを加えて１時間にわたり処理する。混合物を、25℃で1
2時間撹拌する。30％水酸化ナトリウム溶液を、22℃でp
Hが12.5になるまで２時間にわたり加える。容量の水を
添加により補充する以外は、加熱によりTHFを留去す
る。頂部温度が94℃に達した場合に、蒸溜を終わる。混
合物を室温に冷却しそして沈澱したトリフェニルメタノ
ールを濾過により除去しそして水ですすぐ。濾液および
洗液を、トルエン４ずつで２回抽出する。それから、
酢酸エチル（9.8）を水溶液に加えそして36％水性塩
酸を21〜24℃でpHが3.8になるまで加える。混合物を10
℃に冷却しそして１時間保持する。固体を濾過により集
めそして50％水性エタノール、次いで酢酸エチル10で
洗滌し、それから真空オーブン中で50℃で乾燥して白色
の固体2.8kgを得た。融点182〜183℃（分解）。イソプ
ロパノール5.8kg中のこの固体の一部1.92kgを、水185ml
およびイソプロパノール3.62中の水酸化カリウム0.36
3kgの混合物で39〜40度で４時間にわたり処理してpH10
にする。溶液を濾過により清浄化する。存在する水の約
67％を、蒸溜により除去する（留出液のKarl Fischerタ
イトレーションにより監視する。）ヘプタン（4.5）
を加えそして混合物を室温に冷却する。生成物を濾過に
より集めそしてヘプタンですすぐ。それを真空オーブン
中で50℃で乾燥して白色の固体1.82kgを得た。融点267
〜269℃（分解）。
実施例 ９ ５−（４′−ヒドロキシメチル−1,1′−ビフェニル−
２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾー
ル 反応フラスコ中の２−（２′−トリフェニルメチル−
２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニルボロン酸
（0.03モル＝13.5g）、ｐ−ブロモベンジルアルコール
（0.034モル＝6.2g）、テトラブチルアンモニウムカー
ボネート（純度67％、34g）およびトルエン120mlの混合
物を３回排気しそして窒素を導入しそして窒素雰囲気下
に維持する。この混合物に、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（0.9ミルモル＝10.4g）を充填す
る。反応混合物を75〜81℃で５時間加熱する。反応混合
物を室温に冷却しそして水80mlずつで３回抽出する。有
機層をセライトケーキを通して濾過することにより清浄
化しそしてそれから濃縮して渇色の油を得る。アセトン
約30mlから結晶化させて固体を得、この固体を集めそし
て50％水性アセトンですすぐ。固体を窒素の流れ下で9.
08g（収率61.5％）の一定の重量になるまで乾燥する。
融点168〜170℃。
２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾー
ル 反応フラスコ中の２−（２′−トリフェニルメチル−
２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニルボロン酸
（0.03モル＝13.5g）、ｐ−ブロモベンジルアルコール
（0.034モル＝6.2g）、テトラブチルアンモニウムカー
ボネート（純度67％、34g）およびトルエン120mlの混合
物を３回排気しそして窒素を導入しそして窒素雰囲気下
に維持する。この混合物に、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（0.9ミルモル＝10.4g）を充填す
る。反応混合物を75〜81℃で５時間加熱する。反応混合
物を室温に冷却しそして水80mlずつで３回抽出する。有
機層をセライトケーキを通して濾過することにより清浄
化しそしてそれから濃縮して渇色の油を得る。アセトン
約30mlから結晶化させて固体を得、この固体を集めそし
て50％水性アセトンですすぐ。固体を窒素の流れ下で9.
08g（収率61.5％）の一定の重量になるまで乾燥する。
融点168〜170℃。
実施例 10 ５−（４′−メタンスルホニルオキシメチル−1,1′−
ビフェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H
−テトラゾール １℃に冷却したN,N−ジメリチルアセトアミド50ml中
で撹拌した５−（４′−ヒドロキシメチル−1,1′−ビ
フェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−
テトラゾール（0.01モル＝4.90g）および炭酸カリウム
（0.05モル＝6.90g）の混合物に、メタンスルホニルク
ロライド3.34g（0.024モル）を６時間にわたり少量ずつ
加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは
HPLCにより監視した。標記化合物は、混合物中の90％以
上において形成された。このものは、次の実施例に使用
した。
ビフェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H
−テトラゾール １℃に冷却したN,N−ジメリチルアセトアミド50ml中
で撹拌した５−（４′−ヒドロキシメチル−1,1′−ビ
フェニル−２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−
テトラゾール（0.01モル＝4.90g）および炭酸カリウム
（0.05モル＝6.90g）の混合物に、メタンスルホニルク
ロライド3.34g（0.024モル）を６時間にわたり少量ずつ
加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは
HPLCにより監視した。標記化合物は、混合物中の90％以
上において形成された。このものは、次の実施例に使用
した。
実施例 11 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビスフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール 実施例10の反応混合物に、２−ｎ−ブチル−４−クロ
ロ−1H−イミダゾール−５−カルボクスアルデヒド（0.
01モル＝1.86g）を加える。反応混合物を、室温で一夜
撹拌する。水（0.87ml）を滴加し次いで水素化硼素ナト
リウムペレット（0.37g）を加える。５時間撹拌した
後、反応混合物を、アセトン3mlを含有する水100mlに徐
々に加える。温度は、添加中約25℃に維持した。得られ
たスラリーを、さらに45分撹拌し、それから濾過する。
固体を、水50mlずつで２回すすぐ。しめったケーキを、
はじめに塩化ｎ−ブチル50mlそれから酢酸エチル30mlか
ら再結晶させて、28％の全体の収率で標記化合物1.95g
を得た。融点168〜169℃。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビスフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール 実施例10の反応混合物に、２−ｎ−ブチル−４−クロ
ロ−1H−イミダゾール−５−カルボクスアルデヒド（0.
01モル＝1.86g）を加える。反応混合物を、室温で一夜
撹拌する。水（0.87ml）を滴加し次いで水素化硼素ナト
リウムペレット（0.37g）を加える。５時間撹拌した
後、反応混合物を、アセトン3mlを含有する水100mlに徐
々に加える。温度は、添加中約25℃に維持した。得られ
たスラリーを、さらに45分撹拌し、それから濾過する。
固体を、水50mlずつで２回すすぐ。しめったケーキを、
はじめに塩化ｎ−ブチル50mlそれから酢酸エチル30mlか
ら再結晶させて、28％の全体の収率で標記化合物1.95g
を得た。融点168〜169℃。
実施例 12 ５−（４′−ホルミル−1,1′−ビフェニル−２−イ
ル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（５ミリモル＝2.
16g）、ｐ−ブロモベンズアルデヒド（６ミリモル＝1.1
2g）、炭酸カリウム（10ミリモル＝1.38g）、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド（0.46ミリモル＝0.15
g）、トルエン（20ml）および水（1.2ml）を、反応フラ
スコに充填する。系を３回排気しそして窒素を導入しそ
してそれから窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（0.15ミリモル＝0.18
g）を反応混合物に充填し、それから、これを70〜80℃
で5.5時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過して若
干の固体を除去し、トルエンおよび水ですすぐ。濾液お
よび溶液を合する。有機層を分離しそして水10mlですす
ぎ、それから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した
次に濃縮する。残留物をトルエン8mlおよびｎ−ヘプタ
ン5mlの混合物とともにすりつぶす。固体を濾過により
集め、1:1のトルエン/n−ヘプタンですすぎそして真空
下で乾燥して生成物1.18g（収率48％）を得た。融点147
〜149℃。
ル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（５ミリモル＝2.
16g）、ｐ−ブロモベンズアルデヒド（６ミリモル＝1.1
2g）、炭酸カリウム（10ミリモル＝1.38g）、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド（0.46ミリモル＝0.15
g）、トルエン（20ml）および水（1.2ml）を、反応フラ
スコに充填する。系を３回排気しそして窒素を導入しそ
してそれから窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（0.15ミリモル＝0.18
g）を反応混合物に充填し、それから、これを70〜80℃
で5.5時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過して若
干の固体を除去し、トルエンおよび水ですすぐ。濾液お
よび溶液を合する。有機層を分離しそして水10mlですす
ぎ、それから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した
次に濃縮する。残留物をトルエン8mlおよびｎ−ヘプタ
ン5mlの混合物とともにすりつぶす。固体を濾過により
集め、1:1のトルエン/n−ヘプタンですすぎそして真空
下で乾燥して生成物1.18g（収率48％）を得た。融点147
〜149℃。
実施例 13 ５−（４′−ヒドロキシメチル−1,1′−ビフェニル−
２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾー
ル ５−（４′−ホルミル−1,1′−ブフェニル−２−イ
ル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾールを、
N,−ジメチルアセトアミドおよび若干の水に溶解しそし
て水素化硼素ナトリウムにより還元する。それから、反
応混合物を水に徐々に注加して標記化合物を沈澱させ、
そしてこの生成物を実施例11に記載したように再結晶に
よりさらに精製する。
２−イル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾー
ル ５−（４′−ホルミル−1,1′−ブフェニル−２−イ
ル）−２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾールを、
N,−ジメチルアセトアミドおよび若干の水に溶解しそし
て水素化硼素ナトリウムにより還元する。それから、反
応混合物を水に徐々に注加して標記化合物を沈澱させ、
そしてこの生成物を実施例11に記載したように再結晶に
よりさらに精製する。
実施例 14 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−ｐ−ブロモベンジル
−1H−イミダゾール−５−カルボクスアルデヒド ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−1H−イミダゾール−５
−カルボクスアルデヒド（06モル＝111.9g）、ｐ−ブロ
モベンジルブロマイド（0.6モル＝153.02g）、無水の炭
酸カリウム（0.75モル＝103.5g）および乾燥N,N−ジメ
チルアセトアミド（900ml）の混合物を、室温で４時間
撹拌する。混合物を、トルエン1.2および水1.8で希
釈する。30分混合した後、層を分離する。有機層を水90
0mlずつで２回以上洗滌し、それから、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去しそして濾液
を濃縮する。残留油を191.71g（収率89.9％）の重量に
なるまで一液ポンプ処理した。
−1H−イミダゾール−５−カルボクスアルデヒド ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−1H−イミダゾール−５
−カルボクスアルデヒド（06モル＝111.9g）、ｐ−ブロ
モベンジルブロマイド（0.6モル＝153.02g）、無水の炭
酸カリウム（0.75モル＝103.5g）および乾燥N,N−ジメ
チルアセトアミド（900ml）の混合物を、室温で４時間
撹拌する。混合物を、トルエン1.2および水1.8で希
釈する。30分混合した後、層を分離する。有機層を水90
0mlずつで２回以上洗滌し、それから、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去しそして濾液
を濃縮する。残留油を191.71g（収率89.9％）の重量に
なるまで一液ポンプ処理した。
実施例 15 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1.
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール トルエン200ml中の実施例14で得られた油（0.05モル
＝17.8g）、２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ
−テトラゾール−５′−イル）フェニルボロン酸（0.06
5モル＝29.3g）、炭酸カリウム（0.1モル＝13.8g）、水
（11ml）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
（0.005モル＝1.61g）、トリフェニルホスフィン（0.00
6モル＝1.58g）の混合物を、３回排気しそして窒素を導
入しそして窒素雰囲気下に維持する。トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（1.5ミリモル＝0.64g）
を充填しそして反応混合物を、75〜81℃で12時間加熱す
る。冷却した反応混合物を濾過して若干の灰色の固体を
除去する。トルエン層を、水素化硼素ナトリウム（0.1
モル＝3.8g）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマ
イド（0.005モル＝1.6g）および水30mlと一緒に６時間
撹拌する。混合物を、セライトケーキを通して濾過して
黒色のタール状の沈澱を除去する。有機層を、水100ml
で一回洗滌し、それから水100ml中のチオ尿素（7g）の
溶液と一緒に１時間撹拌する。若干の渇色のスラッジ
（パラジウム複合体）が形成されそして沈澱する。混合
物を濾過しそして有機層を分離し、それから水100ml中
のチオ尿素（7g）の新鮮な溶液で１時間処理する。有機
層を分離し、水100mlで一回そして飽和塩化ナトリウム
溶液100mlで１回洗滌する。有機層を硫酸マグネシウム3
0gおよび木炭15gと一緒に１時間撹拌する。固体をセラ
イトケーキを通して濾過することにより除去する。濾液
を濃縮して油を得そして氷浴中で酢酸イソブチル35mlか
ら結晶化させる。固体を集めそして窒素の流れ下で17.1
7gの一定の重量まで乾燥した。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1.
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール トルエン200ml中の実施例14で得られた油（0.05モル
＝17.8g）、２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ
−テトラゾール−５′−イル）フェニルボロン酸（0.06
5モル＝29.3g）、炭酸カリウム（0.1モル＝13.8g）、水
（11ml）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
（0.005モル＝1.61g）、トリフェニルホスフィン（0.00
6モル＝1.58g）の混合物を、３回排気しそして窒素を導
入しそして窒素雰囲気下に維持する。トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（1.5ミリモル＝0.64g）
を充填しそして反応混合物を、75〜81℃で12時間加熱す
る。冷却した反応混合物を濾過して若干の灰色の固体を
除去する。トルエン層を、水素化硼素ナトリウム（0.1
モル＝3.8g）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマ
イド（0.005モル＝1.6g）および水30mlと一緒に６時間
撹拌する。混合物を、セライトケーキを通して濾過して
黒色のタール状の沈澱を除去する。有機層を、水100ml
で一回洗滌し、それから水100ml中のチオ尿素（7g）の
溶液と一緒に１時間撹拌する。若干の渇色のスラッジ
（パラジウム複合体）が形成されそして沈澱する。混合
物を濾過しそして有機層を分離し、それから水100ml中
のチオ尿素（7g）の新鮮な溶液で１時間処理する。有機
層を分離し、水100mlで一回そして飽和塩化ナトリウム
溶液100mlで１回洗滌する。有機層を硫酸マグネシウム3
0gおよび木炭15gと一緒に１時間撹拌する。固体をセラ
イトケーキを通して濾過することにより除去する。濾液
を濃縮して油を得そして氷浴中で酢酸イソブチル35mlか
ら結晶化させる。固体を集めそして窒素の流れ下で17.1
7gの一定の重量まで乾燥した。
実施例 16 ２−ｎ−プロピル−４−エチル−１−〔（２′−（２−
トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
1,1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−カルボクスアルデヒド ２−ｎ−プロピル−４−エチル−1H−イミダゾール−
５−カルボクスアルデヒドをもって出発しそして実施例
14の操作そしてそれから実施例15の操作を使用して、標
記化合物を製造した。
トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
1,1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−カルボクスアルデヒド ２−ｎ−プロピル−４−エチル−1H−イミダゾール−
５−カルボクスアルデヒドをもって出発しそして実施例
14の操作そしてそれから実施例15の操作を使用して、標
記化合物を製造した。
実施例 17 ２−ｎ−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−
〔（２′（２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール
−５−イル）−1,1′ビフェニル−４−イル）メチル〕
−1H−イミダゾール−５−カルボメトキシレート ２−ｎ−ブロピル−４−ペンタフルオロエチル−1H−
イミダゾール−５−カルボメトキシレートをもって出発
しそして実施例14の操作そしてそれから実施例15の操作
を使用して、標記化合物を製造した。
〔（２′（２−トリフェニルメチル−2H−テトラゾール
−５−イル）−1,1′ビフェニル−４−イル）メチル〕
−1H−イミダゾール−５−カルボメトキシレート ２−ｎ−ブロピル−４−ペンタフルオロエチル−1H−
イミダゾール−５−カルボメトキシレートをもって出発
しそして実施例14の操作そしてそれから実施例15の操作
を使用して、標記化合物を製造した。
実施例 18 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−ｐ−ブロモベンジル−1H−イミダゾール ジメチルアセトアミド（1.0）中の２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−1H−イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド（146.9g、0.78モル）およびｐ−ブロモベンジル
ブロマイド（195g、0.78モル）の懸濁液を、０℃に冷却
しそして炭酸カリウム（138g、1.0モル）を加える。混
合物を０℃で３時間放置しそしてそれから20〜25℃で２
〜４時間放置する。混合物を、ジメチルアセトアミド
（0.15）で希釈しそしてそれから濾過する。濾過ケー
キを、ジメチルアセトアミド（50ml）で洗滌する。合し
た濾液を、メタノール（0.66）で希釈しそして０℃に
冷却する。水素化硼素ナトリウム（37.8g、1.0モル）
を、固体として加えそして混合物を、撹拌しながら20〜
25℃で２時間放置する。水（1.56）を徐々に加えて生
成物を結晶化させる。濾過ケーキを水（1.56）で注意
深く洗滌しそして真空中で60℃で乾燥する。収量は、25
5g（91％、99.5％純度としての補正値）であった。
１−ｐ−ブロモベンジル−1H−イミダゾール ジメチルアセトアミド（1.0）中の２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−1H−イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド（146.9g、0.78モル）およびｐ−ブロモベンジル
ブロマイド（195g、0.78モル）の懸濁液を、０℃に冷却
しそして炭酸カリウム（138g、1.0モル）を加える。混
合物を０℃で３時間放置しそしてそれから20〜25℃で２
〜４時間放置する。混合物を、ジメチルアセトアミド
（0.15）で希釈しそしてそれから濾過する。濾過ケー
キを、ジメチルアセトアミド（50ml）で洗滌する。合し
た濾液を、メタノール（0.66）で希釈しそして０℃に
冷却する。水素化硼素ナトリウム（37.8g、1.0モル）
を、固体として加えそして混合物を、撹拌しながら20〜
25℃で２時間放置する。水（1.56）を徐々に加えて生
成物を結晶化させる。濾過ケーキを水（1.56）で注意
深く洗滌しそして真空中で60℃で乾燥する。収量は、25
5g（91％、99.5％純度としての補正値）であった。
実施例 19 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気
下で遂行した。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気
下で遂行した。
解媒の製造 塩化パラジウム（10.6mg）およびトリフェニルホスフ
ィン（31.5mg）の混合物に、無水のトルエン（4ml）を
加える。不均質な溶液を真空／窒素パージ（３×）によ
り脱ガスしそしてそれから60℃に30分加熱する。トリイ
ソプロピルホスファイト（30.0ミクロリットル）を加え
そして混合物を、さらに、均質な溶液が得られるまで
（１〜２時間）、60℃で加熱する。
ィン（31.5mg）の混合物に、無水のトルエン（4ml）を
加える。不均質な溶液を真空／窒素パージ（３×）によ
り脱ガスしそしてそれから60℃に30分加熱する。トリイ
ソプロピルホスファイト（30.0ミクロリットル）を加え
そして混合物を、さらに、均質な溶液が得られるまで
（１〜２時間）、60℃で加熱する。
カップリング ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（1.3g）を、トル
エン（4ml）中に懸濁しそして水（100ミクロリットル）
を加える。不均質な混合物を室温で30分撹拌しそしてそ
れから炭酸カリウム（0.7g）次いで実施例18を標記生成
物（0.7g）を充填する。混合物を、真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスしそして上記の触媒溶液を加え
る。混合物の温度を80〜85℃に上昇させそしてこの温度
に２時間保持する。混合物を40℃に冷却した後、水（5m
l）を加える。水性層を除去しそして有機相を30℃で
真空濃縮して〜3mlの容量にする。メチルｉ−ブチルケ
トン（MIBK）（8ml）を加えそして混合物を再び〜3mlに
減少させる。混合物を、MIBK（4ml）および水（36ミク
ロリットル）で希釈し、60℃に加熱しそしてそれから冷
却しそしてはじめに０℃で30分次いで撹拌しながら−10
℃で２時間放置する。結晶化した生成物を、モノ−MIBK
溶媒和物（1.44g、収率94％）として濾過により集め
る。この粗生成物を、MIBK（2.1ml）に80℃で溶解し、
溶液を80℃で熱時濾過しそして水（33.8ミクロリット
ル）を加える。溶液を、１時間にわたって徐々に０℃に
冷却しそして０℃で30分、次いで撹拌しながら−10℃で
２時間放置する。濾過後、モノ−MIBK溶媒和生成物1.38
g（収率90％）を得た。
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（1.3g）を、トル
エン（4ml）中に懸濁しそして水（100ミクロリットル）
を加える。不均質な混合物を室温で30分撹拌しそしてそ
れから炭酸カリウム（0.7g）次いで実施例18を標記生成
物（0.7g）を充填する。混合物を、真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスしそして上記の触媒溶液を加え
る。混合物の温度を80〜85℃に上昇させそしてこの温度
に２時間保持する。混合物を40℃に冷却した後、水（5m
l）を加える。水性層を除去しそして有機相を30℃で
真空濃縮して〜3mlの容量にする。メチルｉ−ブチルケ
トン（MIBK）（8ml）を加えそして混合物を再び〜3mlに
減少させる。混合物を、MIBK（4ml）および水（36ミク
ロリットル）で希釈し、60℃に加熱しそしてそれから冷
却しそしてはじめに０℃で30分次いで撹拌しながら−10
℃で２時間放置する。結晶化した生成物を、モノ−MIBK
溶媒和物（1.44g、収率94％）として濾過により集め
る。この粗生成物を、MIBK（2.1ml）に80℃で溶解し、
溶液を80℃で熱時濾過しそして水（33.8ミクロリット
ル）を加える。溶液を、１時間にわたって徐々に０℃に
冷却しそして０℃で30分、次いで撹拌しながら−10℃で
２時間放置する。濾過後、モノ−MIBK溶媒和生成物1.38
g（収率90％）を得た。
実施例 20 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気
下で遂行した。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気
下で遂行した。
解媒の製造 次の２つの操作を使用して同様な結果を得ることがで
きる。
きる。
操作Ａ 塩化パラジウム（354mg）およびトリフェニルホスフ
ィン（2.1g）の混合物に、無水のテトラヒドロフラン
（THF）（75ml）を加える。この不均質な溶液を真空／
窒素パージ（３×）により脱ガスしそしてそれから４時
間還流する。
ィン（2.1g）の混合物に、無水のテトラヒドロフラン
（THF）（75ml）を加える。この不均質な溶液を真空／
窒素パージ（３×）により脱ガスしそしてそれから４時
間還流する。
塩化パラジウムの大部分が、還流中に、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムクロライドに変換され
る。この点において、若干の不溶性の黒色の固体がなお
観察される。
ェニルホスフィン）パラジウムクロライドに変換され
る。この点において、若干の不溶性の黒色の固体がなお
観察される。
ホスフィン化パラジウムクロライドを含有する不均質
なTHF溶液を、室温に冷却しそしてジエチル亜鉛（4.m
l、ヘキサン中1M）を加える。少量の黒色の固体以外
は、溶液は30分の撹拌後に本質的に均質となる。この活
性化された解媒溶液を、以下に記載するカップリング工
程に使用する。
なTHF溶液を、室温に冷却しそしてジエチル亜鉛（4.m
l、ヘキサン中1M）を加える。少量の黒色の固体以外
は、溶液は30分の撹拌後に本質的に均質となる。この活
性化された解媒溶液を、以下に記載するカップリング工
程に使用する。
操作Ｂ 塩化パラジウム（354mg）およびトリフェニルホスフ
ィン（2.1g）の混合物に、無水のTHF（75ml）を加え
る。この不均質な溶液を、真空／窒素パージ（３×）に
より脱ガスしそしてそれらトリイソプロピルホスファイ
ト（0.99ml）を加える。混合物を、すべての塩化パラジ
ウムが溶解しそして均質な溶液が得られるまで（0.5〜
１時間）、室温に維持する。
ィン（2.1g）の混合物に、無水のTHF（75ml）を加え
る。この不均質な溶液を、真空／窒素パージ（３×）に
より脱ガスしそしてそれらトリイソプロピルホスファイ
ト（0.99ml）を加える。混合物を、すべての塩化パラジ
ウムが溶解しそして均質な溶液が得られるまで（0.5〜
１時間）、室温に維持する。
ベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートの製造 ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液
（42g）に、炭酸アンモニウム（5.0g）を加えそして反
応混合物を、すべての炭酸アンモニウムが溶解するまで
（〜30分）、撹拌しながら放置する。メタノール溶剤を
真空中で除去しそしてさらにTHF（３×10ml）で置換す
る。残留カーボネートは、THF（90ml）に溶解する。
（42g）に、炭酸アンモニウム（5.0g）を加えそして反
応混合物を、すべての炭酸アンモニウムが溶解するまで
（〜30分）、撹拌しながら放置する。メタノール溶剤を
真空中で除去しそしてさらにTHF（３×10ml）で置換す
る。残留カーボネートは、THF（90ml）に溶解する。
カップリング工程 上記のカーボネート溶液に、実施例１の標記生成物
（24.0g）および実施例18の標記生成物（14.2g）を充填
する。混合物を、真空／窒素パージ（５×）により脱ガ
スし次いで上述したようにして製造した解媒溶液を加え
る。反応混合物を加熱還流し、完了するまで（８〜10時
間）放置し、室温に冷却しそしてセライトの床を通して
濾過する。セライトは、さらにTHF（３×10ml）で洗滌
する。収率は、89重量％であった。
（24.0g）および実施例18の標記生成物（14.2g）を充填
する。混合物を、真空／窒素パージ（５×）により脱ガ
スし次いで上述したようにして製造した解媒溶液を加え
る。反応混合物を加熱還流し、完了するまで（８〜10時
間）放置し、室温に冷却しそしてセライトの床を通して
濾過する。セライトは、さらにTHF（３×10ml）で洗滌
する。収率は、89重量％であった。
実施例 21 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノール、カリウ
ム塩 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−
トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
1,1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール（5.0g、6.54ミリモル）を、TH
F（60ml）に溶解する。4N硫酸（38ml、152ミリモル）
を、撹拌しながら、25〜30℃で加える。溶液を、20〜25
℃で一夜放置しそして次に酢酸イソプロピル（60ml）を
加える。層を分離しそして有機相を4N硫酸（19ml）で逆
抽出する。水性層を合しそして有機溶剤（THFおよび酢
酸イソプロピル）を真空除去する。残った水溶液をTHF
で希釈し（容量でTHF10％）そしてエコソルブS402（5.0
g）の床を通して通過させる。床を4N硫酸中の10％THFで
すすぐ。それから、濾液をSP−207のカラム（60ml）を
通して通過させそしてカラムを水（180ml）次いで1MK2H
PO4（180ml）で洗滌する。溶離性のpHを、完全なカリウ
ム塩形成を確保するために監視する。さらに、水（180m
l）で洗滌してサルフェートおよび過剰のホスフェート
を除去する。カリウム塩生成物は、20％水性THFで溶離
する。水溶液を濃縮しそしてイソプロパノールで希釈し
て結晶性生成物を得た。このようにする代りに、生成物
はスプレー乾燥により単離できる。収量は、2.56g（85
％）であった。
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノール、カリウ
ム塩 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−
トリフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−
1,1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール（5.0g、6.54ミリモル）を、TH
F（60ml）に溶解する。4N硫酸（38ml、152ミリモル）
を、撹拌しながら、25〜30℃で加える。溶液を、20〜25
℃で一夜放置しそして次に酢酸イソプロピル（60ml）を
加える。層を分離しそして有機相を4N硫酸（19ml）で逆
抽出する。水性層を合しそして有機溶剤（THFおよび酢
酸イソプロピル）を真空除去する。残った水溶液をTHF
で希釈し（容量でTHF10％）そしてエコソルブS402（5.0
g）の床を通して通過させる。床を4N硫酸中の10％THFで
すすぐ。それから、濾液をSP−207のカラム（60ml）を
通して通過させそしてカラムを水（180ml）次いで1MK2H
PO4（180ml）で洗滌する。溶離性のpHを、完全なカリウ
ム塩形成を確保するために監視する。さらに、水（180m
l）で洗滌してサルフェートおよび過剰のホスフェート
を除去する。カリウム塩生成物は、20％水性THFで溶離
する。水溶液を濃縮しそしてイソプロパノールで希釈し
て結晶性生成物を得た。このようにする代りに、生成物
はスプレー乾燥により単離できる。収量は、2.56g（85
％）であった。
実施例 22 １−ブロモ−４−（２′−ｎ−ブチル−４′−クロロ−
５′−ヒドロキシメチルイミダゾール−１′Ｈ−１′−
イル）メチルベンゼン I.アルキル化 機械的撹拌器および熱電対を具備した１の三頚フラ
スコ中の窒素雰囲気下のジメチルアセトアミド200ml
に、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−1H−
イミダゾール１ 30.8g（0.163モル）および４−ブロモ
ベンジルブロマイド２ 43.7g（0.16モル）を充填する。
溶液を、−５℃に冷却し次いで反応温度を−５℃〜０℃
に保持しながら急速な撹拌下で、10分にわたって粉末状
の炭酸カリウム27.1g（0.19モル）を少量ずつ加える。
スラリーをアルキル化が完了するまで、−５℃で２時間
そして室温で２時間撹拌する。
５′−ヒドロキシメチルイミダゾール−１′Ｈ−１′−
イル）メチルベンゼン I.アルキル化 機械的撹拌器および熱電対を具備した１の三頚フラ
スコ中の窒素雰囲気下のジメチルアセトアミド200ml
に、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−1H−
イミダゾール１ 30.8g（0.163モル）および４−ブロモ
ベンジルブロマイド２ 43.7g（0.16モル）を充填する。
溶液を、−５℃に冷却し次いで反応温度を−５℃〜０℃
に保持しながら急速な撹拌下で、10分にわたって粉末状
の炭酸カリウム27.1g（0.19モル）を少量ずつ加える。
スラリーをアルキル化が完了するまで、−５℃で２時間
そして室温で２時間撹拌する。
II.濾過 スラリーを濾過しそしてケーキをジメチルアセトアミ
ド（30ml）およびエタノール（130ml）の無水の混合物
で洗滌する。この濾液を、次の工程に直接使用する。
ド（30ml）およびエタノール（130ml）の無水の混合物
で洗滌する。この濾液を、次の工程に直接使用する。
III.還元 窒素雰囲気下において、粉末状の水素化硼素ナトリム
ウム1.85g（48ミリモル）を、反応温度を−15℃〜−５
℃の間に保持しながら、機械的撹拌器および熱電対を具
備した５の三頸フラスコ中の−l5℃の上記濾液に0.5
時間にわたり少量ずつ加える。混合物を室温に加温しそ
して還元が完了するまで１時間放置する。
ウム1.85g（48ミリモル）を、反応温度を−15℃〜−５
℃の間に保持しながら、機械的撹拌器および熱電対を具
備した５の三頸フラスコ中の−l5℃の上記濾液に0.5
時間にわたり少量ずつ加える。混合物を室温に加温しそ
して還元が完了するまで１時間放置する。
IV.結晶化 混合物の温度を20〜25℃に保持しながら、急速な撹拌
下で酢酸（2.74ml）を10分にわたり少量ずつ加える。こ
の混合物を、室温で0.5時間放置し、次いで水（160ml）
を１時間にわたり滴加する。溶液にイミダゾール４を種
子として加えそして次いで、水（160ml）を１時間にわ
たり滴加する。生成物は、0.5時間以内に沈澱する。ス
ラリーを、室温で２時間放置し、10℃に冷却し、0.5時
間放置しそして固体を濾過する。ケーキを水320mlで洗
滌し、室温で窒素下で２時間吸引乾燥しそしてハウス真
空（house vacuum）（−24psi）下＜60℃で12時間オー
ブン乾燥して、白色の固体としてイミダゾール４ 54.3g
を得た（HPLC試験:98.8A％、97.2W％、全収率:92.4％、
レジオ異性体0.5W％）。
下で酢酸（2.74ml）を10分にわたり少量ずつ加える。こ
の混合物を、室温で0.5時間放置し、次いで水（160ml）
を１時間にわたり滴加する。溶液にイミダゾール４を種
子として加えそして次いで、水（160ml）を１時間にわ
たり滴加する。生成物は、0.5時間以内に沈澱する。ス
ラリーを、室温で２時間放置し、10℃に冷却し、0.5時
間放置しそして固体を濾過する。ケーキを水320mlで洗
滌し、室温で窒素下で２時間吸引乾燥しそしてハウス真
空（house vacuum）（−24psi）下＜60℃で12時間オー
ブン乾燥して、白色の固体としてイミダゾール４ 54.3g
を得た（HPLC試験:98.8A％、97.2W％、全収率:92.4％、
レジオ異性体0.5W％）。
実施例 23 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール I.解媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、
THF（20ml）に溶解しそして溶液を真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56mg、0.
25ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）す
る。得られた溶液を60℃に30分加温しそしてそれから25
℃に冷却する。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール−５−メタノール I.解媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、
THF（20ml）に溶解しそして溶液を真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56mg、0.
25ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）す
る。得られた溶液を60℃に30分加温しそしてそれから25
℃に冷却する。
II.カップリング 備考：溶剤は、すべて、脱ガスしなければならない。
２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（15.4g、26.7ミ
リモル、75重量％純度）をジエトキシメタン（DEM）（8
0ml、KF500mg/ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミリ
モル）を加えそしてスラリーを周囲温度で30分放置す
る。放置後、さらに水（0.55ml、31ミリモル）を、撹拌
下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリーを、
粉末状炭素カリウム（8.6g、62ミリモル）およびアルキ
ル化イミダゾール、実施例22の標記生成物（8.97g、25
ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃で30分放置
し、それからよく脱ガス（３×）する。（備考：パイロ
ットプラントにおいては、脱ガスは非常に長く行われそ
してイミダゾールおよび炭素塩を添加した後すぐに開始
することができる）。次に触媒溶液を充填しそして混合
物を加熱還流（76〜79℃）する。反応は、２〜６時間で
完了する。イミダゾールが消費されたときに、水（30m
l）およびTHF（25ml）を加えそして混合物を55〜60℃で
撹拌する。水層を分離しそして有機層を水（30ml）で洗
滌する。有機層を50mlの容量に真空濃縮して大部分のTH
Fを除去する。さらにDEM（50ml）を加えそして蒸溜によ
る除去によって、さらにTHFを５容量％に減少する。
残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（75mlの最終容量に
なるように）および水（0.5ml、28ミリモル）で希釈す
る。それから、混合物を２時間にわたって徐々に−12℃
に冷却する。−12℃で１時間放置した後、生成物を濾過
により集める。ケーキを冷DEM（25ml）で洗滌する。40
℃で真空乾燥して、標記生成物（非溶媒和物）15.5g（9
3％）を得た。〔Pd＝600〜1000ppm〕。
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（15.4g、26.7ミ
リモル、75重量％純度）をジエトキシメタン（DEM）（8
0ml、KF500mg/ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミリ
モル）を加えそしてスラリーを周囲温度で30分放置す
る。放置後、さらに水（0.55ml、31ミリモル）を、撹拌
下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリーを、
粉末状炭素カリウム（8.6g、62ミリモル）およびアルキ
ル化イミダゾール、実施例22の標記生成物（8.97g、25
ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃で30分放置
し、それからよく脱ガス（３×）する。（備考：パイロ
ットプラントにおいては、脱ガスは非常に長く行われそ
してイミダゾールおよび炭素塩を添加した後すぐに開始
することができる）。次に触媒溶液を充填しそして混合
物を加熱還流（76〜79℃）する。反応は、２〜６時間で
完了する。イミダゾールが消費されたときに、水（30m
l）およびTHF（25ml）を加えそして混合物を55〜60℃で
撹拌する。水層を分離しそして有機層を水（30ml）で洗
滌する。有機層を50mlの容量に真空濃縮して大部分のTH
Fを除去する。さらにDEM（50ml）を加えそして蒸溜によ
る除去によって、さらにTHFを５容量％に減少する。
残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（75mlの最終容量に
なるように）および水（0.5ml、28ミリモル）で希釈す
る。それから、混合物を２時間にわたって徐々に−12℃
に冷却する。−12℃で１時間放置した後、生成物を濾過
により集める。ケーキを冷DEM（25ml）で洗滌する。40
℃で真空乾燥して、標記生成物（非溶媒和物）15.5g（9
3％）を得た。〔Pd＝600〜1000ppm〕。
実施例 24 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−ト
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビスフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール I.解媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、
THF（20ml）に溶解しそして溶液を、真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56mg、0.
25ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）す
る。得られた溶液を、60℃に30分加温し、そしてそれか
ら25℃に冷却する。
リフェニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,
1′−ビスフェニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダ
ゾール−５−メタノール I.解媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、
THF（20ml）に溶解しそして溶液を、真空／窒素パージ
（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56mg、0.
25ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）す
る。得られた溶液を、60℃に30分加温し、そしてそれか
ら25℃に冷却する。
II.カップリング 備考：溶剤は、すべて、脱ガスしなければならない。
２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾ
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（15.4g、26.7ミ
リモル、75重量％純度）を、ジエトキシメタン（DEM）
（80ml、KF500mg/ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミ
リモル）を加えそしてスラリーを周囲温度で30分放置す
る。放置後に、さらに水（0.55ml、31ミリモル）を、撹
拌下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリー
を、粉末状の炭酸カリウム（8.6g、62ミリモル）および
アルキル化イミダゾールである実施例22の標記化合物
（8.97g、25ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃
で30分放置し、それからよく脱ガス（３×）する。（備
考：パイロットプラントにおいては、脱ガスは非常に長
く行われそしてイミダゾールおよび炭酸塩を添加した後
すぐに開始することができる）。それから、解媒溶液を
充填しそして混合物を加熱還流（76〜79℃）する。反応
は、２〜６時間で完了する。イミダゾールが消費された
ときに、水（30ml）およびTHF（25ml）を加えそして混
合物を55〜60℃で撹拌する。水層を分離しそして有機層
を水（30ml）で洗滌する。トリブチルホスフィン（0.62
ml、10モル％）を加えそして有機層を50mlの容量に濃縮
して大部分のTHFを除去する。さらにDEM（50ml）を加え
そして蒸溜による除去によって、さらにTHFを５容量
％に減少させる。残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（7
5mlの最終容量になるように）および水（0.5ml、28ミリ
モル）で希釈する。それから、混合物を２時間にわたっ
て徐々に−12℃に冷却する。−12℃で１時間放置した
後、生成物を濾過により集める。ケーキを冷DEM（25m
l）で洗滌する。40℃で真空乾燥して、標記生成物（非
溶媒和物）15.5g（93％）を得た。〔Pd10ppm〕。
ール−５′−イル）フェニルボロン酸（15.4g、26.7ミ
リモル、75重量％純度）を、ジエトキシメタン（DEM）
（80ml、KF500mg/ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミ
リモル）を加えそしてスラリーを周囲温度で30分放置す
る。放置後に、さらに水（0.55ml、31ミリモル）を、撹
拌下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリー
を、粉末状の炭酸カリウム（8.6g、62ミリモル）および
アルキル化イミダゾールである実施例22の標記化合物
（8.97g、25ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃
で30分放置し、それからよく脱ガス（３×）する。（備
考：パイロットプラントにおいては、脱ガスは非常に長
く行われそしてイミダゾールおよび炭酸塩を添加した後
すぐに開始することができる）。それから、解媒溶液を
充填しそして混合物を加熱還流（76〜79℃）する。反応
は、２〜６時間で完了する。イミダゾールが消費された
ときに、水（30ml）およびTHF（25ml）を加えそして混
合物を55〜60℃で撹拌する。水層を分離しそして有機層
を水（30ml）で洗滌する。トリブチルホスフィン（0.62
ml、10モル％）を加えそして有機層を50mlの容量に濃縮
して大部分のTHFを除去する。さらにDEM（50ml）を加え
そして蒸溜による除去によって、さらにTHFを５容量
％に減少させる。残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（7
5mlの最終容量になるように）および水（0.5ml、28ミリ
モル）で希釈する。それから、混合物を２時間にわたっ
て徐々に−12℃に冷却する。−12℃で１時間放置した
後、生成物を濾過により集める。ケーキを冷DEM（25m
l）で洗滌する。40℃で真空乾燥して、標記生成物（非
溶媒和物）15.5g（93％）を得た。〔Pd10ppm〕。
実施例 25 メチルイソブチルケトン溶媒和物としての２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５−メ
タノール メチルイソブチルケトン（NIBK）（40ml）中の実施例
24の標記生成物（5g）の懸濁液を、脱ガス（３×）しそ
してトリブチルホスフィン（0.12g、８モル％）を加え
る。混合物を85℃に加熱する。この場合、均質な溶液が
得られる。それから、脱ガスした水（0.135g、100モル
％）を加えそして溶液を２時間にわたって−10℃に冷却
する。不均質な溶液を２時間−10℃で放置し、結晶化し
た生成物を濾過により集めそして冷MIBK（−10℃、15m
l）で洗滌する。標記生成物5.40g、（93.9％、MIBK溶媒
和物として）が得られた。
ル−４−クロロ−１−〔（２′−（２−トリフェニルメ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−1,1′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−1H−イミダゾール−５−メ
タノール メチルイソブチルケトン（NIBK）（40ml）中の実施例
24の標記生成物（5g）の懸濁液を、脱ガス（３×）しそ
してトリブチルホスフィン（0.12g、８モル％）を加え
る。混合物を85℃に加熱する。この場合、均質な溶液が
得られる。それから、脱ガスした水（0.135g、100モル
％）を加えそして溶液を２時間にわたって−10℃に冷却
する。不均質な溶液を２時間−10℃で放置し、結晶化し
た生成物を濾過により集めそして冷MIBK（−10℃、15m
l）で洗滌する。標記生成物5.40g、（93.9％、MIBK溶媒
和物として）が得られた。
実施例 26 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノール，カリウ
ム塩 I.脱保護 50:50のMeCN:水中の0.75M H2SO410mlを加えることに
よって、メチルイゾブチルケトン溶媒和物である実施例
25の標記生成物2.50gを溶解する。23〜25℃で２時間25
分放置する。水15mlを２分で加え（大規模においては30
分〜１時間で加えることができる）そして23〜25℃で1.
75時間放置する。濾過しそして20:80のMeCN/水5mlで洗
滌する。トリチルアルコール濾過ケーキ中に出発物質は
殆どない（＜0.05面積％）。
ゾール−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール−５−メタノール，カリウ
ム塩 I.脱保護 50:50のMeCN:水中の0.75M H2SO410mlを加えることに
よって、メチルイゾブチルケトン溶媒和物である実施例
25の標記生成物2.50gを溶解する。23〜25℃で２時間25
分放置する。水15mlを２分で加え（大規模においては30
分〜１時間で加えることができる）そして23〜25℃で1.
75時間放置する。濾過しそして20:80のMeCN/水5mlで洗
滌する。トリチルアルコール濾過ケーキ中に出発物質は
殆どない（＜0.05面積％）。
II.遊離酸形成 上記濾液をMeCN13mlで希釈する。溶液のpHは1.50であ
る。中和および結晶化後の溶液の温度は、22〜24℃であ
る。3N NaOH1.5mlを添加した後（pH1.75〜1.65）、反応
混合物に遊離酸20mgを種子として加える。15分放置す
る。3M NaOHの次の1mlを徐々に加えて（この規模におい
ては、添加時間は５〜10分である）良好な結晶生長を可
能にする。30分放置する。残りの3M NaOHを加える（pH
3.60〜3.50）。１時間放置する。白色のスラリーを濾過
しそして20:80のMeCN:水5ml、それから、水10mlで洗滌
する。すべての塩を除去するために、遊離酸濾過ケーキ
の十分な水洗滌が必要である。洗液をSO4 -2について検
査する。窒素パージ下において、濾過ケーキを真空オー
ブン中で35℃で18時間乾燥する。遊離酸の収量は、1.28
g（92.5％）でありそして母液中に遊離酸54mg（４％）
が存在する。
る。中和および結晶化後の溶液の温度は、22〜24℃であ
る。3N NaOH1.5mlを添加した後（pH1.75〜1.65）、反応
混合物に遊離酸20mgを種子として加える。15分放置す
る。3M NaOHの次の1mlを徐々に加えて（この規模におい
ては、添加時間は５〜10分である）良好な結晶生長を可
能にする。30分放置する。残りの3M NaOHを加える（pH
3.60〜3.50）。１時間放置する。白色のスラリーを濾過
しそして20:80のMeCN:水5ml、それから、水10mlで洗滌
する。すべての塩を除去するために、遊離酸濾過ケーキ
の十分な水洗滌が必要である。洗液をSO4 -2について検
査する。窒素パージ下において、濾過ケーキを真空オー
ブン中で35℃で18時間乾燥する。遊離酸の収量は、1.28
g（92.5％）でありそして母液中に遊離酸54mg（４％）
が存在する。
III.塩形成 遊離酸4.0g（9.46ミルモル）に、0.842N KOH溶液10.9
mlを一度に加える。スラリーを室温で30分放置する。こ
の時間の間に、大部分の固体が溶解する。くもった溶液
を濾過しそして固体をし焼結ガラス漏斗上に集める。濾
液のpHは9.05で測定される。水溶液を、シクロヘキサン
／イソプロパノールの還流共沸混合物（69℃）に徐々に
加える。三成分共沸シクロヘキサン／イソプロパノール
／水（64℃）が留出しはじめる。溶液が乾燥したとき
に、オーバヘッドの温度は69゜に上昇しそしてカリウム
塩が結晶下する。ポットの水分含量が＜0.05％であると
きに、蒸溜を停止しそして白色のスラリーを室温に冷却
する。白色の結晶性固体を焼結ガラス漏斗上に集めそし
てシクロヘキサン／イソプロパノール（67/33）10〜15m
lで洗滌しそして真空オーブン中で乾燥する（3.8g、収
率95％）。
mlを一度に加える。スラリーを室温で30分放置する。こ
の時間の間に、大部分の固体が溶解する。くもった溶液
を濾過しそして固体をし焼結ガラス漏斗上に集める。濾
液のpHは9.05で測定される。水溶液を、シクロヘキサン
／イソプロパノールの還流共沸混合物（69℃）に徐々に
加える。三成分共沸シクロヘキサン／イソプロパノール
／水（64℃）が留出しはじめる。溶液が乾燥したとき
に、オーバヘッドの温度は69゜に上昇しそしてカリウム
塩が結晶下する。ポットの水分含量が＜0.05％であると
きに、蒸溜を停止しそして白色のスラリーを室温に冷却
する。白色の結晶性固体を焼結ガラス漏斗上に集めそし
てシクロヘキサン／イソプロパノール（67/33）10〜15m
lで洗滌しそして真空オーブン中で乾燥する（3.8g、収
率95％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９１１，８１３ (32)優先日 1992年７月10日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ロー，ヤング・セク アメリカ合衆国デラウエア州 19707. ホツケシン．ステニングドライブ516 (72)発明者 ロツサーノ，ルーシアス・トーマス アメリカ合衆国デラウエア州 19711. ニユーアーク．ウエストリツジコート７ (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．シルバン ドライブ17 (72)発明者 キング，アンソニー・オー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08876．ヒルズバラ．エルメンドーフサ ークル８ (56)参考文献 特開 平５−222039（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−506953（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／17469（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 257/04 C07D 403/10 C07F 5/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】室温〜150℃の範囲の温度で、金属触媒、
塩基およびカップリング溶剤の存在下において１〜30時
間、式Ｉ ｛式中、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C1−C4アルコ
キシメチル、メチルチオメチル、フェニルC1−C4アルコ
キシメチル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメチ
ルベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペロニルまたはベンゼンスルホニル
であり、そして R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C1−
C4アルコキシまたはヒドロキシであり、そして R1aおよびR1bは、Ｂと一緒になって構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH2）ｎ（式中ｎは２
〜４である）である〕を形成していてもよい｝の化合物
を式 ｛式中、 Ｘは、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたはト
リフルオロメタンスルホニルオキシであり、そして、 Ｑは、水素、メチル、C1−C4アルキル、ヒドロキシメチ
ル、トリ有機シリルオキシメチル、ヒドロキシC1−C4ア
ルキル、ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシカ
ルボニルまたはＷ−Ｌ−〔式中、Ｌは単一結合、−（CH
2）ｔ−（式中ｔは１〜４である）、−（CH2）rO（C
H2）ｒ−、−（CH2）rS（Ｏ）ｒ（CH2）ｒ−（式中ｒは
０〜２である）でありそしてＷは （式中、R2は、C1−C4アルキルであり、Ｙは、C1−C4ア
ルキル、C1−C4パーフルオロアルキル、ハロゲン、置換
されないまたはC1−C4アルキル、Ｆ、Cl、CF3、C1−C4
アルコキシル、フェノキシル、フェニルから選択された
１個または２個の置換分で置換されたフェニル、フェニ
ルC1−C4アルキルでありそしてＺはヒドロキシメチル、
ホルミル、C1−C4アシル、C1−C4アルコキシカルボニ
ル、カルボキシルであり、そして ＹおよびＺは、一緒になって窒素、硫黄または酸素から
選択された１〜２個の異種原子を含有する５−、６−ま
たは７−員の環を形成していてもよい）である〕｝を有
する親電子性試薬と反応させることからなる、式II の化合物の製法。 - 【請求項２】金属解媒がニッケル複合体、パラジウム複
合体または白金複合体からなる群から選択されたもので
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項３】金属触媒がビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）またはホスフィン化パラジ
ウム（II）複合体から選択されたパラジウム複合体であ
る請求項２記載の方法。 - 【請求項４】パラジウム複合体を、触媒形成溶剤の存在
下において反応混合物中で発生させる請求項３記載の方
法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104598A FR2675287B1 (fr) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Circuit coupleur et son utilisation dans une carte et procede. |
| FR9104598 | 1991-04-15 | ||
| US911,813 | 1992-07-10 | ||
| US793,514 | 1992-07-10 | ||
| US911,812 | 1992-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501121A JPH06501121A (ja) | 1994-01-27 |
| JP2803905B2 true JP2803905B2 (ja) | 1998-09-24 |
Family
ID=9411855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5509518A Expired - Lifetime JP2803905B2 (ja) | 1991-04-15 | 1992-11-18 | Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0580727B1 (ja) |
| JP (1) | JP2803905B2 (ja) |
| DE (1) | DE69220788T2 (ja) |
| FR (1) | FR2675287B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992018928A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6230233B1 (en) | 1991-09-13 | 2001-05-08 | Sandisk Corporation | Wear leveling techniques for flash EEPROM systems |
| US6347051B2 (en) | 1991-11-26 | 2002-02-12 | Hitachi, Ltd. | Storage device employing a flash memory |
| TW261687B (ja) | 1991-11-26 | 1995-11-01 | Hitachi Seisakusyo Kk | |
| US6549974B2 (en) | 1992-06-22 | 2003-04-15 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor storage apparatus including a controller for sending first and second write commands to different nonvolatile memories in a parallel or time overlapped manner |
| JP3328321B2 (ja) * | 1992-06-22 | 2002-09-24 | 株式会社日立製作所 | 半導体記憶装置 |
| KR970008188B1 (ko) * | 1993-04-08 | 1997-05-21 | 가부시끼가이샤 히다찌세이사꾸쇼 | 플래시메모리의 제어방법 및 그것을 사용한 정보처리장치 |
| US6078520A (en) * | 1993-04-08 | 2000-06-20 | Hitachi, Ltd. | Flash memory control method and information processing system therewith |
| US5465343A (en) * | 1993-04-30 | 1995-11-07 | Quantum Corporation | Shared memory array for data block and control program storage in disk drive |
| FR2721420B1 (fr) * | 1994-06-15 | 1996-08-30 | Solaic Sa | Carte à mémoire assurant la gestion des présentations successives et procédé de gestion de ces présentations. |
| EP1556868B1 (en) | 2002-10-28 | 2007-09-05 | SanDisk Corporation | Automated wear leveling in non-volatile storage systems |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5253351A (en) * | 1988-08-11 | 1993-10-12 | Hitachi, Ltd. | Memory controller with a cache memory and control method of cache memory including steps of determining memory access threshold values |
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1991
- 1991-04-15 FR FR9104598A patent/FR2675287B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 DE DE69220788T patent/DE69220788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 WO PCT/FR1992/000332 patent/WO1992018928A1/fr active IP Right Grant
- 1992-04-14 EP EP92910053A patent/EP0580727B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 JP JP5509518A patent/JP2803905B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE69220788T2 (de) | 1997-11-27 |
| DE69220788D1 (de) | 1997-08-14 |
| EP0580727A1 (fr) | 1994-02-02 |
| EP0580727B1 (fr) | 1997-07-09 |
| WO1992018928A1 (fr) | 1992-10-29 |
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