SE505562C2 - Karboximetylidencykloheptimidazolderivat, förfarande för deras framställning och terapeutiska medel innehållande dessa föreningar - Google Patents

Description

505 562 1 2 3. Problem som skall lösas med hjälp av uppfinninggn Ett huvudändamàl med föreliggande uppfinning är att finna nya karboximetylidencykloheptimidazolderivat med en oralt aktiv angiotensin II-receptorantagonist och åstad- komma ett behandlingsmedel för hypertension och kongestiv hjärtsvikt eller ett intraokulärt trycksänkningsmedel samt ett förfarande för framställning därav.

Sammanfattning av uppfinningeg Huvudändamålet med föreliggande uppfinning är åstad- kommande av föreningar med angiotensin II-receptorantago- nistaktiviteter.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är åstadkommande av farmaceutiska kompositioner som är an- vändbara som blodtryckssänkande, sviktmedel och intraokulära trycksänkningsmedel. antikongestiva hjärt- Ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är àstadkommande av nya karboximetylidencykloheptimidazol- derivat och ett förfarande för framställning därav.

Dessa och andra ändamål med uppfinningen framgår av efterföljande beskrivning.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning hänför sig till nya karboxi- metylidencykloheptimidazolderivat och deras alkaliaddi- tionssalter samt ett förfarande för syntes därav och an- vändning som potenta blodtryckssänkande, antikongestiva hjärtsviktmedel och intraokulära trycksänkningsmedel.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning represen- teras av den allmänna formeln (1) 3 4 N R / 2 Rf_É<ï;;fl;:;:> (1) N 1 < 8 koma A H (där Rl representerar en lågalkylgrupp; R2 representerar ett väte eller en isopropylgrupp; R3 representerar ett sps 562 3 CH3 2 väte, en làgalkylgrupp eller -CH-OC-OR4 (R4 är en lag- COOR3 alkyl- eller cyklohexylgrupp);=\ är en substituerad H grupp i position 4 eller 8; A är eller TH & Z _@@ Ta k Föreningarna som är relaterade till den allmänna formeln (l) har potenta angiotensin II-receptorantago- nistaktiviteter och anses vara terapeutiskt användbara.

Föreningarna som är relaterade till den allmänna formeln (1) kan exemplifieras pà följande sätt. (1) 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyklo- heptimidazol (Förening 1) 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol- -yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 2) 2-etyl-8-etoxikarbonylmetyliden-l-[(2'-(1H-tetrazol- -yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 3) 2-propyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklo- heptimidazol (Förening 4) 2-butyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol- -yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 5) (2) (3) (4) (5) sos 562 1 4 (6) 2-pentyl-8-e%oxikarbonylmety1iden-1-[(2'-(1H-tetra- zol-5-yl)bifeny1-4-y1)mety1]-4,5,6,7-tetrahydrocyk1o- heptimidazol (Förening 6) (7) 2-etyl-6-isopropyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'- (IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetra- hydrocykloheptimidazol (Förening 7) (8) 2-propy1-6-isopropyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'- (1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tetra- hydrocykloheptimidazol (Förening 8) (9) 2-metyl-8-etoxikarbony1mety1iden-1-[(4-(1H-pyrro1-2- (1H-tetrazol-5-yl)feny1)mety1]-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (Förening 9) (10) 2-etyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[4-(1H-pyrro1-2- (1H-tetrazol-5-y1)feny1)metyl]-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (Förening 10) (11) 2-propyl-8-etoxikarbony1mety1iden-1-[4-(1H-pyrro1-2- (1H-tetrazol-5-y1)feny1)mety1]f4,5,6,7-tetrahydrocyk- loheptimidazol (Förening 11) (12) 2-buty1-6-isopropyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'- (1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tetra- hydrocykloheptimidazol (Förening 12) (13) 2-buty1-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[4-(lH-pyrro1-2- (1H-tetrazol-5-yl)feny1)mety1]-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (Förening 13) (14) 2-propyl-4-karboximetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazo1-5- yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyk1ohept- imidazol (Förening 14) (15) 2-mety1-8-karboximetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazo1-5-y1)- bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyk1oheptimi- dazol (Förening 15) (16) 2-etyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazo1-5-y1)- bifenyl-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimi- dazol (Förening 16) (17) 2-propyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazo1-5- yl)bifeny1-4-y1)mety1]-4,S,6,7-tetrahydrocyk1ohept- imidazol (Förening 17) (18) 2-butyl-8-karboximety1iden-1-[(2'-(1H-tetrazo1-5-y1)- (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) 505 562 bifenyl-4-yl)metyl]-4,S,6,7-tetrahydrocykloheptimida- zol (Förening 18) 2-pentyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5- yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 19) 2-etyl-6-isopropyl-8-karboximety1iden-1-[(2'-(lH-tet- razol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyk- loheptimidazol (Förening 20) 2-propyl-6-isopropyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (Förening 21) 2-metyl-8-karboximetyliden-l-[4-(lH-pyrrol-2-(lH-tet- razol-5-yl)fenyl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 22) 2-etyl-8-karboximetyliden-l-[4-(1H-pyrrol-2-(lH-tet- razol-5-yl)fenyl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 23) 2-propyl-8-karboximetyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H- tetrazol-5-yl)fenyl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyk1o- heptimidazol (Förening 24) 2-butyl-6-isopropyl-8-karboximetyliden-l-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (Förening 25) 2-butyl-8-karboximetyliden-1-[4-(lH-pyrro1-2-(lH-tet- razol-5-yl)fenyl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (Förening 26) 2-propyl-8-(1-etoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmetyli- den-1-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 27) 2-propyl-8-(1-cyklohexykarbonyloxi)etoxikarbonylmety- liden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 28) 2-pröpyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)etoxikarbonyl- metyliden-1-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)me- tyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Före- ning 29) 2-etyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmety- 505 562 i- '(31) (32) (33) (34) (35) (36) 6 liden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 30) 2-etyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)etoxi- karbonylmetyliden-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4- yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Före- ning 31) 2-etyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmety- liden-[4-(IH-pyrrol-2-(IH-tetrazol-5-yl)fenyl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 32) 2-propyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)- etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi- fenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 33) 2-butyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxikarbonyloxi)etoxi- karbonylmetyliden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4- yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Före- ning 34) I 2-etyl-8-(1-cyklohexykarbonyloxi)etoxikarbonylmety- liden-1-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 35) 2-etyl-8-(1-etoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmetyliden- 1-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7- tetrahydrocykloheptimidazol (Förening 36) Föreningarna som är relaterade till den allmänna for- meln (l) har en potent angiotensin II-receptorantagonist och kan framställas med hjälp av följande förfarande. (1) 1 fallet där * H OOR3 (R3 = en lágalkylgrupp) är substituerad i position 4 i föreningen med den allmänna formeln (1), framställs dessa föreningar enligt Schema I. sqs se2 7 Schema I 0 (efowñcflzcoona / KH / THF N /Rz R1" B \ _2_ (1)Z=CN (MebsfiNa +> R I /RZ 1 N < 11.

A-sn(Me)3 __ Lflärrad nn4cl H \coon3 _ > R1"_ (2)z= 4% 1o°/.Hc| . å tntyl (æellfføfií: (Z=CN eller -(ëj) trityl I fallet där R3 är H, framställs dessa föreningar enligt Schema II.

Schema II .H cooH o,sM LsoH/THF /N K/Rz *se R1__< U <~ A a = (2) I fallet där H (R3 är en lágalkylgrupp) är substituerad i position 8 i föreningen med den allmänna formeln (1), framställs dessa föreningar enligt Sche- ma III. De erhållna föreningarna med formlerna 3 och 9 erhålls som trans-isomerer. 505 562 a. 8 Schema III 'N /R2 . N /Rz n,-- coon B o BH a Z 5. N R / / 2 <1>z=c~ (Mensfwß R* " _ \ 1_Q N R Å H ooR R__ 1 SFI(MG)3 \ B H Oofia nätæfiNr-gcl Q > N R (2)z= A-TrnyI mama/THF R1_ N u ~ -- \ s= Na z=cN - < ( eueFQZf ( enfifiëjï) A H ooR, Z trityl I fallet där R3 är H, framställs dessa föreningar en- ligt Schema IV.

Schema IV . N /82 ll o,sM uoH/THF R1_ N ( \ Å H ooH 12 CH, 0 I II (3) I fallet där Ra är -CH-O-C-O-R., (R4 är samma som ovan), framställs dessa föreningar enligt Schema V. 595.562 9 Schema V N R 'Iritylldcarid I Et3N~ R1ÅN 2 N (H2 N fi Ûflg I "nål i; N R Wßïí Fn-(f | j” 2 cl-cæ-a-oc-o-m N cin-us (lgl 1NHc| KI / KzCOa imá lá N [H2 R-.- Föreningen med den allmänna formeln 5 kan erhållas från en vanlig Horner-Emmons-reaktion med 4-oxo-5,6,7,8- tetrahydrocykloheptimidazol, som visas med den allmänna formeln 2, för erhållande av föreningen med den allmänna formeln 3, följt av detritylering, men kan även erhållas från reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln 2 och LiCH2C0OR3 och därefter S0C12/pyridin (B. E. Evance et al J. Med. Chem. 35, 3919-27 (1992)). LiCH2C00R3 fram- ställs enligt en rapporterade metod (R. S. Old. förf.

Modern Synthetic Method, Verlag, sid 8 (1992)).

Föreningarna med den allmänna formeln 2 resp 7 fram- ställs enligt följande. Tosylpropolon bringas att reagera med en lämplig alkylamidin för erhållande av 2-alkyl-4- oxocykloheptimidazol respektive 2-alkyl-8-oxocykloheptimi- dazol (J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969)). Sekvensvis katalytisk hydrering av dessa före- ningar över Pd-C ger 2-alkyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocyk- loheptimidazol och 2-alkyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocyk1o- heptimidazol, följt av koppling med Br-CHZB (B=CN eller 505 562 i.

A-trityl) för erhållande av startföreningarna. Detta fram- ställningsförfarande beskrivs i den japanska patentansökan nr 1992-131142.

GQ f Z (Z är CN eller I fallet med B är trityl) i föreningen med den allmänna formeln 2, framställs förening 21 enligt den rapporterade metoden (M. Artico et al., Far- maco Ed. Sc., 27, 60-7 (1972)). 051 ' Å H* ' \ POCI3 ï <1 - log f WQ-o i CB cHo 1__s_ 17 15 12 / ' X NHZOH fcHsšgNà A620 cl-QQ-Nšj cH=NoH CN gg Zl Den erhållna föreningen 21 omvandlas till förening 23 med hjälp av förfarandet enligt P.R. Bovy et al. (J. Med.

Chem. 36, 101-110 (1993)) enligt följande: \ Me SnN \ 21 Nss BFCHZGN __3__.2.- arcHz / - ccu/AIBN f HC' cN 22 N/ ,N'_SnMe3 \N=N gå Föreningen med den allmänna formeln 5 erhålls genom hydrolys av förening 4, såsom visas i Schema I.

Föreningen med den allmänna formeln 9 erhålls genom reaktion mellan föreningen 7 och LiCH2CO0R3 för erhållande av en förening med den allmänna formeln 7, följt av de- hydratisering med SOCl2/pyridin för erhållande av en fö- rening med den allmänna formeln 8, som därefter detrity- leras för erhållande av föreningen med den allmänna for- sps 562 ll meln 9. Föreningen med den allmänna formeln ll hydroly- seras till föreningen med den allmänna formeln 12, såsom visas i Schema IV.

Föreningen med den allmänna formeln 13 erhålls såsom visas i Schema V. Föreningen med den allmänna formeln 6 eller 12 trityleras för framställning av föreningen med den allmänna formeln 13, som bringas att reagera med <..> CLCH{>C<}R4 (R4 är såsom ovan) enligt metoden som be- skrivs i Japan Kokai-patentansökan 60-156688 för erhål- lande av karbonatestern med den allmänna formeln 14, som därefter detrityleras för erhållande av föreningen med den allmänna formlen 15. m s? Cl-CHO-C-O-R., den som beskrivs i samma patent enligt följande. för denna reaktion framställs enligt meto- Ho - R., Pyfidin en, o cn-CH-o-co-R., <.=H= f: CI-CH-O-C-O-Cl Föreningarna (1) enligt uppfinningen har en angioten- sin II-receptorantagonisteffekt som kommer att förklaras senare. De kan administreras oralt i form av tabletter, kapslar, granulat och siraper och kan också administreras icke-oralt, såsom rektalt eller i form av injektioner.

En effektiv dosering av föreningen är från 5 till l00O mg åt gången upprepade gånger per dag för vuxna, men den kan justeras alltefter ålder och symptom.

Farmakologiskt försök AII-receptorantagonistaktivitet Angiotensin II-receptoraktivitetsförsök utfördes en- ligt P. C. Wong et al. (Hypertension 15, 823 (1990)).

Kaninbröstaorta isoleras och bringas att kontraheras med angiotensin II. Inhibering av kontraktionen av före- ning (1) uttrycks som pA2' från dos-responskurvan (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)) eller uttrycks som pD2' enligt metoden av J. M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharma- codyn., 143, 229 (1963)). 505 562 1 12 wabeli 1 Förening nr pål Förening nr PAJ å z 7,44 22 8,90 § 3 <9,00) 23 <9,6o1 § 4 18,40) § 24 9,80 i 14 9,80 Å 25 18,88) É (9911 É 26 9,30 16 f (991) E 27 1845) ï 17 19881 f 29 1818) E 18 1 (903) Å 30 (811) ; 19 § 8,82 É 32 E 19,38) i :o 19,041 i Bs 18,121 ï 21 1908) E se (859) flDï-värdena visas inom parentes Inhíbering av AII-inducerad blodtrycksökning Karotisartären och vänstra làrvenen hos råttor för- sågs med kanyler. Dagen därpå anslöts karotiskatetern till en tryckomvandlare för övervakning av det arteriella blod- trycket. Efter mätningen av AII (30 ng/kg, intravenöst)- pressorresponser, admininstrerades testföreningar (0,3 mg/kg) oralt.

Därefter mättes pressorresponserna pà AII vid fast- ställda tidpunkter, och den procentuella andelen inhibe- ring beräknades genom jämförelse av pressorresponserna.

Tabell 2 Förening nr Inhíbering Förening nr Inhíbering 4 ++ 28 +++ 7 _ +++ 29 +++ 16 +++ 31 +++ 17 ++ 33 +++ +++ 270%, ++ >70~š50%, + >50~š30% 505 562 13 Referenser Referens 1: 2-propyl-4-oxo-S,6,7,8-tetrahydrocyklo- heptimidazol.

En lösning av 2-propyl-8-oxocykloheptimidazol (2,5 g) som framställts med hjälp av metoden enligt J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Lab., 1969, 21, 47) i THF (50 ml) och MeOH (20 ml) omrördes med 10% Pd-C (0,75 g) i H2-at- mosfär vid rumstemperatur. Katalysatorn filtrerades av, RES . och lösningen koncentrerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatogra- fi. Elueringen utfördes med etylacetat/metanol (10/1).

Föreningen enligt uppfinningen erhölls som en färglös kristall med en smältpunkt av 98-99,5°C. MS (m/e) 192 (M*), 164 (xP); ln-NMR (cncl ppm) s 0,97 (su, r, J=7,4, 3! -CHZCHZCH3), 1,57-2,14 (6H, m, -CHZCHZCH3, -CHZCHZ-), 2,61-2,98 (6H, m, -CHZCHZCH3, -CHZCHZ-).

Referens 2: 2-propyl-4-oxo-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyklohept- imidazol. 2-propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocykloheptimidazol (3,5 g), som framställdes från referens 1, löstes i DMF (30 ml), natriumhydrid (1,0 g, 55% i olja) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 min. Där- efter tillsattes 1-trityl-5-(2-(4-brommetylbifenylyl)tet- razol (l3,5 g), och blandningen omrördes vid rumstempe- ratur under 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum. Efter tillsättning av etylacetat tvättades etyl- acetatskiktet med saltlösning, torkades (Na2SO4), filt- rerades och koncentrerades. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi pà van- ligt sätt. Elueringen utfördes med etylacetat och kristal- liserades därefter ur etylacetat. Föreningen enligt upp- finningen erhölls (3,5 g) med en smältpunkt av 189-190°C (sönderdelning). la-NMR (cnc13, ppm) s 0,97 (sn, t, a=7,4, -ca2cn2- CH3), 1,55-2,1Û (ÖH, m, -CHZCHZCH3, -CHZCHZ-), 2,4Û-2,9Û (en, m, -cnzcx-Izcna, -cH2cH2-), 4,93 (2H, s, -CHZCÖHSL 6,60-8,01 (23H, m, aromatisk). 505 562 1 14 Referens 3: 2-metyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocyklo- heptimidazol.

En lösning av 2-metyl-8-oxocykloheptimidazol (2,5 g), som framställts med hjälp av förfarandet enligt J. Nakazawa et al (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, THF (50 ml) och MeOH (20 ml) omrördes med 10% pd-c (O,75 g) i H2-atmosfär vid rumstemperatur. Katalysatorn 47) i filtrerades av, och lösningen koncentrerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelko- lonnkromatografi. Elueringen utfördes med etylacetat/me- tanol (10/1). Föreningen enligt uppfinningen erhölls i form av en färglös kristall med en smältpunkt av 170,5-172°C.

Ms (m/e) 164 (M*>, ss (xP); H-NMR (cnc13, ppm) s 1,73-2,16 (4H, m, -(CH2)2_), 2,43 (3H, S, CH3), 2,59-3,08 (4H, N, -(CH2)2-)- Referens 4: 2-metyl-8-oxo-1-[(2'-karbonitryl)bifeny1-4- yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol. 2-metyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (1,9 g) som framställdes med hjälp av referens 3, löstes i toluen (70 ml). 30% vattenhaltig NaOH-lösning (30 ml) tillsattes, och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 min. 2'-karbonitryl-4-brommetylbifenyl (3,94 g) och tetrabutylammoniumvätesulfat (O,79 g) tillsattes där- efter, och reaktionsblandningen omrördes vid 40°C under 24 h. Lösningen filtrerades, och filtratet extraherades med toluen (50 ml x 2). Toluenskiktet tvättades med vat- ten, därefter med saltlösning, och torkades (Na2S04), 1 filtrerades och koncentrerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatogra- fi. Eluering utfördes med etylacetat/metanol (10/1). Fö- reningen enligt uppfinningen erhölls som en färglös kris- tall (3,1 g) med en smältpunkt av 101-l03°C.

Ms (m/e) 355 (M*), 192 (xP); la-NMR (cnc13, ppm) s 1,70-2,13 (4H, m, -(CH2)2-), 2,39 (3H, S, CH3), 2,50-3,15 (4H, m, -(CH2)2-), 5,61 (2H, S, -CH C H ), 6,95-7,80 (8H, 265' m, aromatisk). ¿5os 562 Exempel Exempel 1: 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-l-[(2'- (IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydro- cykloheptimidazol (förening 1). (a) 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(2-tri- tyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahyd- rocykloheptimidazol.

% KH (0,5 ml) tvättades med torr pentan i argon- atmosfär, och torr THF (10 ml) tillsattes. Därefter till- sattes dietylfosfonoacetat (0,36 ml), och blandningen om- rördes vid l0°C under 10 min, och 2-propyl-4-oxo-1-[(2'- (2-trityl-2H-tetrazol-S-yl)bifeny1-4-yl)metyl]-5,6,7,8- tetrahydrocykloheptimidazol (0,3 g), som framställts av referens 2, tillsattes vid 0°C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Reaktionsblandningen snabbkyl- des med mättad, vattenhaltig NH4Cl och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten, därefter med saltlösning, och torkades (Na2SO4), filtre- rades och koncentrerades i vakuum. Den resulterande pro- dukten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi.

Elueringen utfördes med etylacetat/n-hexan (2/1) och kris- talliserades därefter ur etylacetat. Föreningen enligt uppfinningen erhölls med en smältpunkt av 189-l9l°C (sön- derdelning). ln-NMR (cnc13, ppm) s 0,97 (an, r, J=7,4, -cnzcnzcaa), 1,25 (sn, t, J=7,o, -coocu2cn3), 1,55-2,os (sn, m, -cnzcazcns, -cxzcnz-), 4,22 (za, q, J=7,ø, -coocnzcxa), 4,86 (za, s, -cnzcöus), 5,69 (1n, s, Coocäü ), 6,65-8,05 :(11 (23H, m, aromatisk). (b) 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'(lH-tet- razol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyklo- heptimidazol (förening 1). 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(2-trityl- 2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydro- cykloheptimidazol (O,l8 g), som framställdes med hjälp av so5 562 f 16 löstes i Me0H (3 ml), 10% HCl (0,5 ml) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 4 h. Efter behandling med 10% Na0H för jus- förfarande (a) i exempel 1, tering av pH-värdet till 4,0-4,5, extraherades lösningen med kloroform, och kloroformskiktet koncentrerades. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagel- kolonnkromatografi pà vanligt sätt. Elueringen utfördes med kloroform/metanol (10/1) och kristalliserades därefter ur isopropylalkohol. Föreningen enligt uppfinningen er- hölls i form av en vit kristall (0,l1 g) med en smältpunkt av 112-113°c. Ms (m/e) 496 (MH, 169 (mm m (mar, cm '1) 3420, 2920, 1704, 1176, 770; IH-NMR (CDCl3, ppm) 6 0,90, (3H, t, J=7,4, -(CH2)2CH3), 1,22, (3H, t, J=7,0, -co2cH2cH3), 1,52-2,15 (eu, m, -CHCHZCH3, -cnzcxz-), 2,30-3,20 (6H, m, -CHZCHZCH3, -CHZCHZ-), 4,17 (2H, q, J=7,0, -CH2CH2CH3), 5,39 (ZH, S, -CHZCÖHS), 5,83 (lH, S, .ä =<0OOC2H5) 6,40-7,85 (8H, m, aromatisk).

Exempel 2: 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'- (1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)metyl-4,5,6,7-tetrahydro- cykloheptimidazol (förening 2). (a) 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyl-8-hydroxi-1-[(2'- karbonitryl)bifenyl-4-y1)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyk1o- heptimidazol.

Till en lösning av 1,0 M (Me3Si)2NLi i THF (18,6 ml) sattes torrt etylacetat (1,74 ml) vid -78°C, och bland- ningen omrördes under 30 min. Därefter tillsattes 2-mety1- 8-oxo-1-[(2'-karbonitryl)bifenyl-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tet- rahydrocykloheptimidazol (3,1 g), som framställts från referens 4, i 25 ml torr THF droppvis under 1 h. Reak- tionsblandningen omrördes vid -78°C under 1,5 h och be- handlades med 6N HC1 (6 ml) för justering av pH-värdet till 5,0. Reaktionsblandningen extraherades med etyl- acetat. Etylacetatskiktet tvättades med vatten och där- efter med saltlösning och torkades (Na2SO4), filtrerades och koncentrerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av si1ikagelkolonnkromatografi. 5066562 17 Elueringen utfördes med etylacetat/metanol (10/1). Före- ningen enligt uppfinningen erhölls i form av en olja (0,5: g)= Ms (m/6) 443 (M*), 190 (xP); IR (xsr, cm '1) 2920, 2250, 1728, 1410, 1368, 753; 1H_NMR (CDCl3, ppm) 6 1,24 (3H, t, J=7,0, -COOCHZCH3), 1,55-2,95 (lOH, m, -(CH3)4- + -CH2C0OEt), 3,28-3,87 (1H, breda, OH), 3,87-4,33 (2H, t, J=7,0, -COOCHZCH3), 5,59 (2H, q -CH2C6H5), 6,90-7,80 (8H, m, aromatisk). (b) 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-karbon- tryl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydroheptimidazol. 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyl-8-hydroxi-1-[(2'-karbo- nitryl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklohept- imidazol (0,53 g), rande (a) i exempel 2, löstes i pyridin (2 ml), SOCI2 (O,26 ml) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstem- som framställdes med hjälp av förfa- peratur under 30 min. Reaktionsblandningen hälldes i 10% HCl (10 ml) vid 0°C och extraherades med etylacetat, var- efter etylacetatskiktet tvättades med saltlösning och tor- kades (Na2SO4), Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagel- kolonnkromatografi. Elueringen utfördes med etylacetat. filtrerades och koncentrerades i vakuum.

Föreningen enligt uppfinningen erhölls i form av en olja (0,3 9)- Ms (m/6) 426 (M*+1), 192 (sp), In (xsr, cm '1) 2920, 2250, 1704, 1617, 1476, 1446, 1413, 1170, 753; ln-Nmm (CDCI3, ppm) 6 1,24 (3H, t, J=7,l4, -CHZCH3), 1,68-2,00 (48, m, -(CH2)2-), 2,32 (3H, S, CH3), 2,65-3,21 (4H, m, -(CH2)2), 4,12 (2H, q -CHZCH3), 5,22 (2H, S, -CHZCÖHS), ,66 (1n, s, .ä ), 6,92-7,83 (an, m, aromatisk).

OOCzH5 (c) 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(lH-tet- razol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklo- heptimidazol (förening 2). 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-karbonitryl)- bifenyl-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (0,3 9). exempel 2, som framställdes med hjälp av förfarandet (b) i löstes i toluen (25 ml), trimetyltennazid (0,57 g) tillsattes och blandningen bringades i àterlopp 505 562 É- -tet tvättades med saltlösning och torkades (Na2S04), 18 under 2 dagar. Reaktionsblandningen hälldes 1 mättad NH4Cl (25 ml) och extraherades med kloroform, och kloroformskik- filt- rerades och koncentrerades i vakuum. Den resulterande pro- dukten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi.

Elueringen utfördes med kloroform/metanol (50/1). Förening 2 erhölls som en färglös kristall (0,l8 g) med en smält- punkt av 157,5-1s9,s°c. Ms (m/e) 469 (M*+1), 192 (xP); IR (xsr, cm '1) 2920, 1704, 1620, 1449, 1410, 1173, ln-NMR (CDCI3, ppm) 6 1,18 (38, t, J=7,0, -CHZCH3), 1,35-2,25 (6H, m, -(CH2)3-), 2,02 (3H, S, CH3), 2,70-3,05 (2H, m, -CH2-), 4,07 (2H, q J=7,0, CHZCH3), 5,09 (ZH, S, H -cnzcsns), 5,40 (1H, s,=<šOOCg% ), 6,57-7,90 (su, m, aro- l1,55 (IH, breda, NH).

Exempel 3-13: (förening 3-13) Förening 3-13 framställdes på liknande sätt som be- skrivs i exempel 2. matisk), . 562 19 Tabell 3 Struktur- I Exempel Förening nr formel RI Rl RB sm? (f) 3 3 A czns H czfls 11&s42o 4 4 A CsH7 H Czl-Is 115-118 5 A C4H9 H C2Hs 210212 6 6 A | CsH11 1-1 CzHs 199-201 7 7 A C:Hs 64410 CzHs 1 134436 s s A å cam s-i-Pfo C211: 127-129 9 9 B CI-Is H CzHs _ 101-103 10 1 B f czns H c2Hs å 122423 § 11 11 E B c:H: H czfls ' 168469 1 n 12 A , one 6+no cnß §1u4m i 13 13 B 1 c1H9 H I czus 1 176478 1 Exempel 14: 2-propyl-4-karboximetyliden-l-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyklo- heptimidazol (förening 14). 2-propyl-4-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydrocyklohept- imidazol (förening 1) (60 mg), som framställdes med hjälp av förfarandet i exempel 1, löstes i MeOH (l ml), 0,6N vattenhaltig LiOH-lösning (3 ml) tillsattes och bland- ningen omrördes vid 50°C under 6 h. Den vattenhaltiga lös- ningen behandlades droppvis med 10% HCl för justering av pH-värdet till 4,0. Blandningen extraherades med kloro- form, och kloroformskiktet tvättades med saltlösning och torkades (Na2SO4), filtrerades och koncentrerades i va- kuum. Den resulterande produkten omkristalliserades med EtOH. Produkten erhölls som en färglös kristall (40 mg) med en smältpunkt av 168-l70°C.

Ms (m/e) 424 (M*-coox); IR (xsr, cm"1) 2940, 167o, ss 1470, 1375, 1251, aeo; ln-Nmm (cnc13, ppm) s 0,95 (an, t, -cazcuzcns), 1,40-2,90 (sn, m, -ca2cfl2cn3, -ca2)2-1, 505 562 1 2,10-2,90 (6H, m, -CHZCHZCH3, -(CH2)2-), 5,03 (2H, S, -CHZCÖHS), 5,66 (lH, S, >n risk). . 00" Exempel 15: 2-metyl-8-karboximetyliden-l-[(2'-(lH- tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocyklo- heptimidazol (förening 15). 2-metyl-8-etoxikarbonylmetyliden-1-[(2'-(lH-tetrazol- -yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimida- zol (förening 2) (0,1 g), som framställdes med hjälp av förfarandet i exempel 2, och löstes i THF (2 ml), O,6N vattenhaltig LiOH-lösning (2,1 ml) tillsattes och bland- ningen omrördes vid 50°C över natten. Den vattenhaltiga lösningen behandlades droppvis med 10% HCl för justering av pH-värdet till 4,0. Den resulterade fällningen uppsam- lades genom filtrering och omkristalliserades ur isopro- pylalkohol. Produkten erhölls som en färglös kristall (0,04 g) med en smältpunkt av 172-l74°C.

Ms (m/e) 396 (M*-coon), 192 (xP); 1n (xsr, cm '1) 2920, 2650, 2554, 1704, 1644, 1611, 1443, 1339, 1362, 1314, 1227, 1197, 1155, 753; la-nun (cn30n, ppm) s 1,91 (4H, bs, -(CH2)2-), 2,48 (3H, S, CH3), 2,60-3,04 (4H, m, -cn2)2-), 5,40 (zu, s, -cuzcóns), 5,90 (ln, s,=<äâoH ), 6,82-7,68 (8H, aromatisk), 7,94 (1H, S, NH).

Exempel 16-26.

Förening 16-26 framställdes pà liknande sätt som be- skrivs i exempel 15. 605 562 21 Tabell 4 Exempel Förening nr Éššïïur- RI R2 SHIP (t) 14 14 c C3H1 H _16s-17o 15 A CH; H '172 -174 16 16 A CzHs H 191-193 17 17 A csHv H 128-130 18 13 A C4H@ H 239-241 19 19 A C3H1 1 H ' 228-230 20 _ A I czHs 6-1-Pf6 203-205 21 21 A C511: 411% 199-201 22 22 13 C113 H 204-206 23 23 i 13 C211: 4 H å 229-230 24 24 t 13 C311-, ' H 232-233 25 A i C4Hø 6-1-P16 134-136 z 26 26 i B É C411; p H E ~225<<16c> I (dec = sönderdelning) Exempel 27: 2-propyl-8-(1-etoxikarbonyloxi)etoxikar- bonylmetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)me- tyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (förening 27). (a) 2-propyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(2-trifenyl- metyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tet- rahydrocykloheptimidazol. 2-propyl-8-karboximetyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)bifenyl-4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (förening 17) (1,6 g) löstes i CH2Cl2 (100 ml), och tri- etylamin (O,27 ml) tillsattes. Därefter tillsattes tri- fenylmetylklorid (1,1 9), och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Reaktionsblandningen extrahe- rades med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och därefter med saltlösning och torkades (Na2SO4), filtrerades och koncentrerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatogra- fi. Elueringen utfördes med kloroform/metanol (20/1). Fö- reningen enligt uppfinningen erhölls i form av en ljusgul olja (2,0 g). 505 562 f. 22 H-NMR (cnc13, ppm) s 0,81 (su, t, c2c5cH3), 1,34-3,20 (12H, m, -(ca s,os (zu, s, -cn c c ), 2 6 s H (m, s, = (IH, bred, COOH). (b) 2-propyl-8-(l-etoxikarbonyloxi)etoxikarbonylme- tyliden-1-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl- 4-yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol. 2-propyl-8-karboximetyliden-l-[(2'-trifenylmetyl-2H- tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)mety1]-4,5,6,7-tetrahydrocyk- loheptimidazol (O,l7 g), förfarande (a) i exempel 27, och 1-(etoxikarbonyloxi)etyl- klorid (O,72 g) löstes i aceton (50 ml), nat (O,66 g) och natriumjodid (O,72 g) tillsattes. Reak- tionsblandningen bringades i àterlopp under 6 h och kon- Efter tillsättningen av etylacetat 1 2)6_)I 6,35-7,95 (23H, m, aromatisk), 9,01-9,60 som framställdes med hjälp av och kaliumkarbo- centrerades i vakuum. (10 ml), tvättades blandningen med saltlösning, torkades (Na2SO4), filtrerades och koncentrerades. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi på vanligt sätt. Elueringen utfördes med kloroform/metanol (10/1).

Föreningen enligt uppfinningen erhölls i form av en färglös olja (O,l1 g). 1 H-NMR (cnc13, ppm) 6 0,86 (sn, t, -cH2H5cH3), 1,24 cH3 (3H, t, -OCHCH3), 1,41 (3H, d, coocn-0-cooczns), 1,42-3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 4,15 (QH, q, -OCHZCH3), 5,20 (2H, S, .ü -CHZCÖHS), 5,45 (IH, S, COOCZHS), 6,20-8,21 (24H, m, CH3 aromatisk, -COOCH-0-COOCZHS). (c) 2-propyl-8-(1-etoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmety- liden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]- 4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (förening 27). 505 562 23 2-propyl-8-(1-etoxikarbonyloxi)etoxikarbonylmetyli- den-1-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4- »yl)metyl]-4,5,6,7-tetrahydrocykloheptimidazol (0,1l g), som framställdes med hjälp av förfarande (b) i exempel 27, löstes i metanol (3 ml). lN HCl (0,3 ml) tillsattes, och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 h och hälldes i isvatten. Reaktionsblandningen extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och där- efter med saltlösning och torkades (Na2SO4) samt koncent- l0 rerades i vakuum. Den resulterande produkten renades med hjälp av silikagelkolonnkromatografi. Elueringen utfördes med kloroform/metanol (20/1) och kristalliserades därefter ur metanol och eter. Föreningen enligt uppfinningen er- hölls i form av en färglös kristall (0,055 g) med en smältpunkt av 79-82°C (sönderdelning).

Ms (m/e) 494 (Mïococzns), 165 (KP); IR (zu-ar, cm '1) 2720, 1750, 1611, 1452, 1371, 1263, 1146, 1071; IH-NMR (CDCI3, ppm) 8 0,86 (3H, t, -(CH2C5), 1,26 (3H, t, -CHZCH3), 1,42 (3H, d, QÉ3 I -COOCH-OCOOCZHS), 1,43-3,20 (12H, m, -(CH2)6), 4,15 (2H, q, -OCHZCH3), 5,05 (2H, S, -CH2C6H5), 5,35 (IH, S, CH3 H :šfåoan a,4o-s,oo (sn, m, aromatisk + -coøcn-ocooczns), 8,80-9,60 (lH, bred, NH).

Exempel 28-36 Förening 28-36 framställdes pà liknande sätt som be- skrivs i exempel 27. 1 N o 1 N O __ ooçH-o-öo-R, < H QQçH-OöOR_ CH3_ CH: N NN\ Q NNüfg 'rä-N H 505 562 -_ 24 Tabell 5 Förening nr šššgäïur' F21 70 IJ Exempel å SNF (33) å 102-105 (dee) É 81-83 (dec) k) \O J* S? :E :r:::::1: 95 (dec) 110-l11(dec) 33 33 A CSI-I? 6-i-Pro 162-164 (dec) 34 f 34 A C:H9 ó-i-Pro i 87-89 (dec) 80 (dec) R4 *Ö -< Å 31 31 A Cans 6-1-Pr0 ~< 129-130 (den) -< -< -< *Ö ^ 78 (dec) ; D) O\ b) O\ n» i? :c lll (dec) = sönderdelning

Claims (9)

5 10 15 20 25 30 35 sqstse2 25 PATENTKRAV

1. Förening med den allmänna formeln (1) eller ett salt därav 3 4 N R fif/ÉKï;;H::š;ší 2 N <1 ß Mm A H (där R1 propyl; R3 representerar väte, en làgalkyl eller -C(CH3)H-O-COOR4 (R4 representerar en làgalkyl eller cyk- lohexyl); =CHC00R3 är ansluten i position 4 eller 8; A är eller >. \ I lät"

2. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (2) eller ett salt därav, representerar en làgalkyl; R2 är väte eller iso- 4 N R “'_ (där Rl, R2 och A är såsom nämnts ovan; =CHCOOR3 (R3 rep- resenterar en làgalkyl) är ansluten i position 4 eller 8), vilket förfarande inbegriper reaktion mellan en förening med den allmänna formeln 505 562 1 10 15 20 25 30 35 26 F41/ <" \>» B (där R1 och R2 är såsom nämnts ovan; en oxogrupp är anslu- ten i position 4 eller 8: B representerar ¶ eller GN; (Z representerar CN Z eller _<@š )) OCO :ä och LiCH2CO0R3 (där R3 representerar en làgalkyl) och dehydroxylering med S0Cl2 för erhållande av en förening med den allmänna formeln (b) (b) < ooaa (där R R2 och B är såsom nämnts ovan; =C0COOR3 (R3 represànterar en làgalkyl) är ansluten i position 4 eller 8), och i fallet där Z är en CN-grupp i föreningen med den allmänna formeln (b), behandlas förening (b) med (CH3)3SnN3, och därefter detrimetyltennbehandling för er- hållande av föreningen med den allmänna formeln (2), eller i fallet där Z är en trityltetrazolgrupp i föreningen med den allmänna formeln (b), detrityleras föreningen (b) för erhållande av föreningen med den allmänna formeln (2). 10 15 20 25 30 35 1505 562 27

3. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (3) eller ett salt därav, coona (där R1, R2 och A är såsom nämnts ovan; R3 representerar en làgalkyl), vilket förfarande inbegriper reaktion mellan en förening med den allmänna formlen (c) O m-(rr: | / < B (där Rl, R2 och B är såsom nämnts ovan) och (C2H5O)2P(0)CH2CO0R3 i närvaro av en bas för erhållande av föreningen med den allmänna formeln (d), ä: (d) (där RI, R2 och B är såsom nämnts ovan; R3 representerar en lågalkyl), och i fallet där Z är en CN-grupp i före- ningen med den allmänna formeln (d), behandlas förening (d) med (CH3)3SnN3 och därefter detrimetyltennbehandlas för erhållande av föreningen med den allmänna formeln (3), eller i fallet där Z är en trityltetrazolgrupp i före- ningen med den allmänna formeln (d), detrityleras före- ningen (d) för erhållande av föreningen med den allmänna formlen (3). 10 15 20 25 30 35 505 562 f. 28

4. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (4) eller ett salt därav, COOH A (där R1, R2 och A är såsom nämnts ovan; =CHCOOH är anslu- ten i position 4 eller 8), vilket förfarande inbegriper hydroxylering av föreningen med den allmänna formeln (2) i krav 2.

5. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (5) eller ett salt därav 4 ß Rfïš I J? 8 A H COOCHOC-OR, (där Rl, R2 och A är såsom nämnts ovan; =CHCO0C(CH3)H-OOC-OR4 (R4 representerar en lágalkyl eller cyklohexyl) är ansluten i position 4 eller 8), vilket för- farande inbegriper skydd av en förening med den allmänna formeln (4) COOH Å (där R1, R2 och A är såsom nämnts ovan; =CHCO0H är an- sluten i position 4 eller 8), med en tritylgrupp, och där- efter reaktion med Cl-C(CH3)H-OCOOR4 (R4 representerar en lågalkyl eller cyklohexyl) och därefter detritylering för erhållande av föreningen med den allmänna formeln (5). 10 15 20 25 30 35 gsos 562 29

6. Farmaceutisk komposition som såsom aktiv ingre- diens inbegriper en förening med den allmänna formeln (1) eller ett salt därav med en farmaceutiskt acceptabel bas tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare a 4 p N R - R1Å 2 < 1 *Oona A _ . (där Rl propyl; R3 representerar väte, en lágalkyl eller -C(CH3)H-0-COOR4 (R4 representerar en làgalkyl eller =CHCO0R representerar en làgalkyl; R2 är väte eller iso- cyklohexy1); år ansluten i position 4 eller 8; A är :y »å “Qin _ 3 eller

7. Behandlingsmedel för hypertoni, vilket medel inbe- griper en förening enligt kravet l som aktiv ingrediens.

8. Behandlingsmedel för kongestiv hjärtsvikt, vilket medel inbegriper en förening enligt kravet 1 som aktiv in- grediens.

9. Intraokulärt trycksänkningsmedel som inbegriper en förening enligt kravet 1 som aktiv ingrediens.