NL9401247A - Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9401247A NL9401247A NL9401247A NL9401247A NL9401247A NL 9401247 A NL9401247 A NL 9401247A NL 9401247 A NL9401247 A NL 9401247A NL 9401247 A NL9401247 A NL 9401247A NL 9401247 A NL9401247 A NL 9401247A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- lower alkyl
- cycloheptimidazole
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 0 C*c(cccc1)c1-c1ccc(C)cc1 Chemical compound C*c(cccc1)c1-c1ccc(C)cc1 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Titel van de uitvinding
Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze ver-b±n^in2en_bevatteri__________________________________________
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
1. Gebied van de uitvinding
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxyme-thylideencycloheptimidazoolderivaten en alkali-additiezouten, een werkwijze voor de bereiding daarvan en de toepassing daarvan als krachtige antihypertensieve, anticongestieve hartver-lammingsmiddelen en intraoculaire drukverlagende middelen.
2. Beschrijving van de stand der techniek
Vele therapeutische middelen zijn ontwikkeld als antihypertensieve, anticongestieve hartverlammingsmiddelen en intraoculaire drukverlagende middelen. Een benadering is angiotensine omzettend enzym (ACE) remmers te gebruiken.
In het rennine-angiotensinesysteem (RAS), wordt angiotensi-nogeen gehydrolyseerd tot angiotensine I (AI) door het ren-nine en wordt AI omzet in het eindprodukt, angiotensine II (AII), dat een sterke vasoconstructie werking bezit. Het is goed bekend dat AII betrekking heeft op veroorzaken van hypertensie en congestieve hartverlamming. Deze ACE remmers worden normaliter gebruikt voor remmen van de vorming van AII. Een andere benadering is blokkering van de werking van AII op het AII receptorniveau en her worden verschillende peptide-AII receptorantagonisten gerapporteerd. Deze AII receptor antagonisten bezitten echter een slechte orale werkzaamheid. Hierom zijn niet-peptide receptor antagonist met goede orale werkzaamheid vereist. Recent zijn verschillende typen niet-peptideverbindingen voorgesteld als angiotensine II receptor antagonisten. Zo beschrijven bijvoorbeeld Japanse octrooipublikaties 1-117876 en 3-1269 imidazool-derivaten en Japanse octrooipublikaties 3-95181, 3-5480 en 3- 5464 imidazopyridinederivaten. Voorts stelden wij de cycloheptimidazoolderivaten voor (Japanse octrooiaanvrage 4- 131142).
3. Door de uitvinding op te lossen problemen
Een primair doel van de uitvinding is vinden van nieuwe carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten met een oraal werkzame angiotensine II receptor antagonist en verschaffing van een behandelingsmiddel voor hypertensie en congestieve hartverlamming of een intraoculair drukverlagei.d middel en een produktiemethode daarvan.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Het hoofddoel van de uitvinding is de verschaffing van verbindingen met angiotensine II receptor antagonistische werkzaamheden.
Een ander doel van de uitvinding is de verschaffing van farmaceutische samenstellingen die bruikbaar zijn als anti-hypertensieve, anti-congestieve hartverlammingsmiddelen en intraoculaire drukverlagende middelen.
Nog andere doelen van de uitvinding is de verschaffing van nieuwe carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Deze en andere doeleinden van de uitvinding zullen uit de beschrijving die volgt duidelijk worden.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxyme-thylideencycloheptimidazoolderivaten en de alkali-additie-zouten daarvan en een werkwijze ter bereiding daarvan en toe- passing als krachtige anti-hypertensieve, anti-congestieve hartverlammingsraiddelen en intraoculaire drukverlagende middelen.
De verbindingen volgens de uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule (1)
(waarin voorstelt een kleine alkylgroep; R2 voorstelt een waterstof of isopropylgroep; R^ een waterstof voorstelt/ een kleine alkylgroep of;
(R^ is een kleine alkyl of cyclohexylgroep;
is gesubstitueerde groep op de 4 of 8 positie; Ais
of
De verbindingen betrekking hebbend op de algemene formule (1) bezitten een krachtige angiotensine II receptor antagonistische werkzaamheid en zij worden beschouwd als therapeutisch nuttig.
Voorbeelden van verbindingen betrekking hebbend op de algemene formule (1) zijn als volgt.
(1) 2-propyl-4-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2' -(lH-tetrazool-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl1-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 1) (2) 2-methyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 2) (3) 2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2(lH-tetrazool-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 3) (4) 2-propyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 4) (5) 2-butyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 5) (6) 2-pentyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl) -bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 6) (7) 2-ethyl-6-isopropyl-8-ethoxycarrbonylmethylideen-l-[(21 -(1H-(tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (Verbinding 7) (8) 2-propyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(2'—(1H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (Verbinding 8) (8) 2-methyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(4-(lH-pyrrool-2-(1H- tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimida-zool (Verbinding 9) (10) 2-ethyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(1H-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimi-dazool (Verbinding 10) (11) 2-propyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(1H- tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimi-dazool (Verbinding 11) (12) 2-butyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[(21-(lH-te-trazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (Verbinding 12) (13) 2-butyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(lH-te-trazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 13) (14) 2-propyl-4-carboxemethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 14) (15) 2-methyl-8-carboxymethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding (15) (16) 2-ethyl-8-carboxymethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 16) (17) 2-propyl-8-carboxymethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 17) (18) 2-butyl-8-carboxymethylideen-l-[(21-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl- 4- yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 18) (19) 2-pentyl-8-carboxymethylideen-l-[(21-(lH-tetrazool-5-yl)bif e-nyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 19) (20) 2-ethyl-6-isopropyl-8-carboxymethylideen-1-[(2'-(lH-tetrazool- 5- yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimida-zool (Verbinding 20) (21) 2-propyl-6-isopropyl-8-carboxymethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 21) (22) 2-methyl-8-carboxymethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(lH-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 22) (23) 2-ethyl-8-carboxymethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(lH-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 23) (24) 2-propyl-8-carboxymethylideen-l-[4-(lH-pyrrool-2-(lH-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 24) (25) 2-butyl-6-isopropyl-8-carboxymethylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 25) (26) 2-butyl-8-carboxymethylideen-l-[4-(lH-pyrroo1-2-(lH-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl1-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 26) (27) 2-propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-1- [(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 27) (28) 2-propyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-1-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 28) (29) 2-propyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-1-[(21-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-cycloheptimidazool (Verbinding 29) (30) 2-ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyl)ethoxycarbonylmethylideen-1-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-cycloheptimidazool (Verbinding 30) (31) 2-ethyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-methylideen-l-[(2'-(1H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]- 4.5.6.7- tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 31) (32) 2-ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-[4-(lH-pyrrool-2-(lH-tetrazool-5-yl)fenyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 32) (33) 2-propyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-methylideen-l-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)- 4.5.6.7- tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 33) (34) 2-butyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-metthylideen-1-[(2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)- 4.5.6.7- tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding (34) (35) 2-ethyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-1- [(2' -(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 35) (36) 2-ethyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethylideen-1- [(21 — (lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (Verbinding 36)
De verbindingen betrekking hebbend op de algemene formule (1) bezitten een krachtige angiotensine II receptor antagonist en kunnen worden bereid met de volgende procedure.
COOR- (1) In geval van H (R3 = een kleine alkylgroep) op de 4 positie in de verbinding met de algemene formule (1) gesubstitueerd is, worden deze verbindingen bereid volgens schema I.
Schema I
In geval van is H, worden deze verbindingen bereid volgens schema II.
Schema II
coor3 (2) In geval van (R^ is een kleine alkylgroep) op de 8 positie in de verbinding met de algemene formule (1) gesubstitueerd is, worden deze verbindingen bereid volgens het schema III. De algemene formule 3 en 9 worden verkregen als trans-isomeren.
Schema III
In geval van is H, worden deze verbindingen bereid volgens het schema IV.
Schema IV
CH3 0 (3) In geval van is -CH-O-ê-O-R^ (R^ is hetzelfde als hierboven vermeld), worden deze verbindingen bereid volgens schema V.
Schema V
De verbinding met algemene formule 5 kan worden verkregen via gebruikelijke Horner - Emmons reactie van 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool, weergegeven in de algemene formule 2, ter verschaffing van de verbinding met algemene formule 3, gevolgd door detritylering en wordt ook verkregen uit de reactie van de algmene formule 2 met LiCI^COOR^ dan SOC^ pyridine (B.E. Evance et al. J.Med. Chem. 35, 3919-27 (1992)). Lid^COOR^ wordt bereid volgens de gerapporteerde methode (R.S. Old. ed. Modern Synthetic Method, Verlag, blz. 8 (1992)).
De verbindingen met algemene formule 2 en 7 worden als volgt bereid. Tosyltropolon wordt als reactie gebracht met geschikt alkylamidine ter verschaffing van 2-alkyl-4-oxo-cycloheptimidazool en 2-alkyl-8-oxo-cycloheptimidazool (J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. Zl, 47 (1969)).
Op volgende katalytische hydrogenering van deze verbindingen over Pd-C levert 2-alkyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cyclo-heptimidazool en 2-alkyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepti-midazool, gevolgd door koppeling met Br-Cï^-B (B=CN of A-trityl) ter verschaffing van uitgangsverbindingen. Deze bereidingswijze wordt beschreven in Japans octrooiaanvrage no. 1992-131142.
In geval van B (Z is CN of in de verbinding met algemene formule 2, wordt verbinding 21 bereid volgens de gerapporteerde methode (M. Artico et al., Farmaco Ed. Sc., 27, 60-7 (1972)) .
Verkregen verbinding 21 wordt omgezet in verbinding 23 met de werkwijze van P.R. Bovy et al. (J. Med. Chem. 36, 101-110 (1993)) als volgt.
De verbinding met algemene formule 5 wordt verkregen door de hydrolyse van verbinding 4 zoals is weergegeven in schema I.
De verbinding met algemene formule 9 wordt verkregen door de reactie van de verbinding 7 met Lid^COOR^ ter verschaffing van de algemene formule 7, gevolgd door de dehydra-tering met SOC^/pyridine ter verschaffing van de algemene formule 8, daarna wordt de algemene formule 8 detrityleerd ter verschaffing van de algemene formule 9. De algemene formule 11 wordt gehydrolyseerd tot de algemene formule 12 als getoond in schema IV.
De verbinding met algemene formule 13 wordt verkregen zoals getoond in schema V. De algemene formule 6 of 12 worden getrityleerd ter verschaffing van de algemene formule 13 CH- 0 L 3 11 die tot reactie wordt gebracht met Cl-CH-0-C-0-R4 (R4 is hetzelfde als hierboven vermeld) volgens de methode beschreven in Japan Kokai Octrooi 60-156688 ter verschaffing van de carbonaatester met algemene formule 14, daarna wordt de algemene formule 14 detrityleerd ter verschaffing van de CH- 0 | 3 ;; algemene formule 15. Cl-CH-0-C-0-R4 voor deze reactie wordt bereid volgens de werkwijze beschreven in hetzelfde octrooi als volgt.
De verbindingen (1) volgens de uitvinding bezitten een angiotensine II receptor antagonistisch effekt dat later zal worden toegelicht. Zij kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, capsules, granules en siropen en kunnen ook niet oraal worden toegediend zoals direkte rectale toediening en in de vorm van injecties.
Een effektieve dosering van de verbinding is van 5 tot 1000 mg éénmaal tot verschillende malen per dag voor volwassenen, hoewel dit kan worden ingesteld afhankelijk van leeftijd en symptomen.
FARMACOLOGISCH EXPERIMENT
/AII receptor antagonistische werkzaamheid?
Angiotensine II receptor werkzaamheid experimenten worden uitgevoerd volgens P.C. Wong et al. (Hypertension, 15, 823 (1990)) .
Konijn aorta thoracaal wordt geïsoleerd, gecontraheerd door angiotensine II. De remming van contractie door de verbinding (I) wordt uitgedrukt als pA21 uit dosis - respons-kromme (Schild, Brit. J- Pharmacol. 1_4, 48 (1959)) of uitge-
V
drukt als pD2 volgens de methode van J.M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn., 143, 229 (1963)).
TABEL 1
Verbinding no. pA2_Verbinding no._pA2_ _2_7,44_ 22_8,90_ _3_(9,00)_ 23_(9,60)_ 4_(8,40)_24_9,80_ 14 _9,80_ 25_(8,88)_ 15 _(9,91)__26_9,30_ 16 _(9,91)___27_(8,45)_ 17 _(9,86)_29_(8,18)_ 18 _(9,03)__30_(8,11)_ 19 _8,82__32_(9,38)_ 20 _(9,04)_35_(8,12)_ 21 _(9,08)_36_(8,59_ pD2' waarden zijn tussen haakjes getoond /Remming van ΑΙΙ-geïnduceerde bloeddrukverhoging?
Carotis arterie en linker dij-ader in ratten werden gecanuleerd. De volgende dag werd de carotis catheter verbonden met een druksensor voor volgen van arteriebloeddruk.
Na de meting van AII (30 ng/kg, i.v.) pressorreacties, werden de testverbindingen (0,3 mg/kg) oraal toegediend.
Daarna werden de pressorreacties op AII op gezette tijden gemeten en het remmingspercentage werd berekend overeenkomstig de vergelijking van de pressorreacties.
TABEL 2
Verbinding no. Remming_Verbinding no._Remming_ 4_++_28_+++_ 7_+++_29_j^+_ 16 _j+j-_31__+++_ 17 _++_33_+++_ +++ ^ 70%, ++ > 70~ ^ 50%, + >50 ~ ^ 30%
REFERENTIE
Referentie 1: 2-propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cyclo- heptimidazool.
Een oplossing van 2-propyl-8-oxo-cycloheptimidazool (2,5 g) dat bereid was met methode van J. Nakazawa et al (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) in THF (50 cm3) en MeOH (20 cm3) werd geroerd met 10% Pd-C (0,75 g) onder H2 atmosfeer bij kamertemperatuur. De katalysator werd afgefiltreerd en de oplossing geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxydegelkolom chromatografie. Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat/me-thanol (10/1). De doelverbinding werd verkregen in de vorm van een kleurloos kristal: mp (smeltpunt (°C) 98-99,5; MS (m/e) 192 (M+), 164 (BP); 1H-NMR (CDC13, ppm) δ 0,97 (3H, t, J=7,4, -CH2CH2CH3), 1,57-2,14 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 2,61-2,98 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-).
Referentie: 2-propyl-4-oxo-l-[(2'-(2-tritil-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl1-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool 2-propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (3,5 g) dat was bereid door referentie 1, werd opgelost in DMF (30 cm3), natriumhydride (1,0 g, 55% in olie) werd toegevoegd en het mengsel werd 20 min bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd l-tritil-4-(2-(4-broommethylbifenylyl))-tetrazool (13,5 g) toegevoegd en werd het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd in vacuo. Na toevoeging van ethylacetaat, werd de ethylacetaatlaag gewassen met pekel, gedroogd (Na^O^), gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxyde gelkolomchromatografie op gebruikelijke wijze. Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat en vervolgens gekristalliseerd uit ethylacetaat. De doelverbinding werd verkregen (3,5 g): mp (°C) 189-190 (ontleding); 1H-NMR (CDC13, ppm) $ 0,97 (3H, t, J=7,4, -CH2CH2CH3), 1,56-2,10 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2), 2,40-2,90 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-) , 4,93 (2H, S, -CH^H^ , 6,60-8,01 (23H, m, aromatisch)
Referentie 3: 2-methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimi-dazool.
Een oplossing van 2-methyl-8-oxo-cycloheptimidazool (2,5 g) die was bereid met de methode van J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) In THF (50 cm3) en MeOH (20 cm3) werd geroerd met 10% Pd-C (0,75 g) onder H2 atmosfeer bij kamertemperatuur. De katalysator werd afgefiltreerd en de oplossing werd geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door middel van siliciumoxyde gelkolomchroraatografie. Elutie werd uitgevoerd met ethyl-acetaat/methanol (10/1). De doelverbinding werd· verkregen als een kleurloos kristal: (mp (°C) 170,5-172; MS (m/e) 164 (M+), 83 (BP); 1H NMR (CDC13, ppm) 6 1,73-2,16 (4H, m, -(CH2)2-), 2,43 (3H, S, CH3), 2,59-3,08 (4H, m, -(CH^-).
Referentie 4: 2-methyl-8-oxo-l-/"(2'-carbonitryl) bi-fenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool.
2-methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (1,9 g) dat was bereid door referentie 3 werd opgelost in tolueen (70 cm3). 30% NaOH waterige oplossing (30 cm3) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. 21-carbonitryl-4-broommethyl-bifenyl (3,94 g) en tetrabutyl-ammonium waterstofsulfaat (0,70 g) werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel 24 uren bij 40°C geroerd. De oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd geëxtraheerd met tolueen (50 cm3 x 2), en de tolueenlaag gewassen met water en daarna pekel en gedroogd (Na^O^), gefiltreerd, en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxydegel kolomchromatogra-fie. Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat/methanol (10/1). De doelverbinding werd verkregen in de vorm van een kleurloos kristal (3,1 g): mp (°C) 101-103; MS (m/e) 355 (M+), 192 (NP); 1H-NMR (CDCl3, ppm) $ 1,70-2,13 (4H, m, -(CH^-), 2,39 (3H, S, CH3) , 2,50-3,15 4H, m, -(CH^-), 5,61 (2H, S, -CH2CgH,--) , 6,95-7,80 (8H, m, aromatisch).
VOORBEELD
Voorbeeld 1: 2-propyl-4-ethoxycarbonylmethylideen-l-/72'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (verbinding 1).
(a) 2-propyl-4-ethoxycarbonylmethylideen-l-/T2' - (2-trityl-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-5,6,7,8-te-trahydro-cycloheptiraidazool.
35% KH (0,5 cm3) werd gewassen door droge pentaan onder een argonatmosfeer, en droog THF (10 cm3) werd toegevoegd. Daarna werd diëthylfosfonoacetaat (0,36 cm3) toegevoegd en werd het mengsel 10 min bij 10°C geroerd, en 2-propyl-4-oxo-1-/721 -(2-trityl-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~ 5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (0,3 g) dat was bereid door referentie 2, toegevoegd bij 0°C. Het mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met verzadigde waterige NH^Cl en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met water en daarna pekel en gedroogd (Na^O^), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxydegel kolomchromatografie. Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat/n-hexaan (2/1) en daarop volgend gekristalliseerd uit ethylacetaat. De doelverbinding werd verkregen: mp (°C) 189-191 (ontleding); ^H-NMR (CDCl^, ppm) 6 0,97 (3H, t, J=7,4, -CH2CH2CH3), 1,25 (3H, t, J=7,0, -COOCH2CH3), 1,55-2,06 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2), 4,22 (2H, q, J=7,0, -COOCH2CH3), 4,86 (2H, S, -CH^gHg) , 5,69 (1H, S,
, H
C00CoHc), 6,65-8,05 (23H, m, aromatisch).
Z D
(b) 2-propyl-4-ethoxycarbonylmethylideen-l-/T2'-(1H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-5,6,7,8-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (verbinding 1).
2-propyl-4-ethoxycarbonvlmethylideen-l-/T2'-(2-tritil-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazool (0,18 g) dat was bereid met de methode (a) van voorbeeld 1 werd opgelost in MeOH (3 cm3), 10% HCl (0,5 cm3) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na behandeling met 10% NaOH ter instelling van de pH op 4,0-4,5, werd de oplossing geëxtraheerd met chloroform, en de chloroformlaag geconcentreerd.
Het verkregen produkt werd gezuiverd door middel van sili-ciumoxyde gelkolomchromatografie op een gebruikelijke wijze. Elutie werd uitgevoerd met chloform/methanol (10/1) en vervolgens gekristalliserd uit isopropylalcohol. De doelverbin-ding werd verkregen als een wit kristal (0,11 g): mp (°C) 112-113? MS (m/e) 496 (M+), 169 (BP); IR (KBrm cm"1) 3240, 2920, 1704, 1176, 770? 1H-NMR (CDC13, ppm) £ 0,90 (3H, t, J=7,4, -(CH2)2CH3), 1,22 (3H, t, J=7,0, -CC>2CH2CH3) , 1,52-2,15 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 2,30-3,20 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 4,17 (2H, q, J=7,0, -C02CH2CH3), 5,39
^ H
(2H, S, -CH2C6H5) , 5,83 (lH, S, "^COOOC^Hg), 6,40-7,85 (8H, m, aromatisch).
Voorbeeld 2: 2-methyl-8-ethodycarbonylmethylideen-l-/(2'-(1H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (verbinding 2).
(a) 2-methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-l-/72'-carbonitryl)bifenyl-4-yl)methyl? -4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool.
Aan een oplossing van 1,0M (Me3Si)2NLi in THF (18,6 cm3) werd een droog ethylacetaat (1,74 cm3) toegevoegd bij -78°C, en het mengsel werd 30 min geroerd. Daarna werd 2-methyl-8-oxo-l-/"(2' -carbonitryl)bifenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (3,1 g) dat was bereid door referentie 4 in 25 cm3 droge THF, over 1 u druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij -78°C gedurende 1,5 uren geroerd, en behandeld met 6N HC1 (6 cm3) ter instelling van de pH op 5,0. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met water en daarna pekel en gedroogd (Na^O^) , gefiltreerd, en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxydegel kolomchromatografie.
Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat/methanol (10/1).
De beoogde verbinding werd verkregen als een olie (0,53 g: MS (m/e) 443 (M+), 190 (BP); IR (KBr, cm"1) 2920, 2250, 1728, 1410, 1368, 753; 1H-NMR (CDC13, ppm) S 1,24 (3H, t, J=7,0, -COOCH2CH3), 1,55-2,95 (10H, m, -(CH2)4- + -CH2COOEt), 3,28-3,87 (1H, bs, OH), 3,87-4,33 (2H, t, J=7,0, -COOCH2CH3), 5,59 (2H, q, -CH2CgHj.) , 6,90-7,80 (8H, m, aromatisch).
(b) 2-methyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-/"(2 1 -carbo-nitryl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepti-midazool.
2-methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-l-/T2'-carbo-nitryl)bifenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimi-dazool (0,53 g) dat was bereid met methode (a) van voorbeeld 2 werd opgelost in pyridine (2 cm3), SOCl2 (0,26 cm3) werd toegevoegd en het mengselw erd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 10% HC1 (10 cm3) bij 0°C, en geëxtraheerd met ethylacetaat, en ethylacetaatlaag werd gewassen met pekel en gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door middel van siliciumoxyde-gelkolomchromatografie. Elutie werd uitgevoerd met ethylacetaat. De doelverbinding werd verkregen als een olie (0,3 g): MS (m/e) 426 (M++l), 192 (BP); IR (KBr, cm”1) 2920, 2250, 1704, 1617, 1476, 1446, 1413, 1170, 753; 1H-NMR (CDC12, ppm) S 1,24 (3H, t, J=7,14, -CH2CH3), 1,68-2,00 (4H, m, -(CH2)2-), 2,32 (3H, S, CH3), 2,65-3,21 (4H, m, -(CH^-),
4,12 (2H, q, -CH0CH_), 5,22 (2H, S, -CH„C,Hc, 5,56 Zó Z Ό D
H
/ 'vv (1H, S, ^COOC^H,.) , 6,92-7,83 (8H, m, aromatisch).
Z o (c) 2-methyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-/T2'-(1H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (verbinding 2).
2-methyl-8-ethoxycarbonylmethylideen-l-/T2'-carboni-tryl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimida-zool (0,3 g) die was bereid met methode (b) van voorbeeld 2, werd opgelost in tolueen (25 cm3), trimethyltinazide (0,57 g) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 dagen onder terug-vloeikoeling verwerkt. Het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigd ΝΗ,,ΟΙ (25 cm3) en geëxtraheerd met chloroform, en de chloroformlaag werd gewassen met pekel en gedroogd (Na^O^), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxyde gelkolom-chromatografie. Elutie werd uitgevoerd met chloroform/metha-nol (50/1) . De verbinding 2 werd verkregen in de vorm van een kleurloos kristal (0,18): mp (°C) 157,5-159,5; MS (m/e) 469 (M++l) , 192 (BP) ; IR (KBr, cm"1) 2920, 1704', 1620, 1449, 1410, 1173; H-NMR (CDC13, ppm) ƒ 1,18 (3H, t, J=7,0, -CH2CH3), 1,35-2m25 (6H, m, -(CH2)3“)/ 2,02 (3H, S, CH3) , 2,70-3,05 (2H, m, -CH2~), 4,07 (2H, q, J=7,0, -CH2CH3), 5,09 (2H, S, -CH2C6H5), 5,40 (1H, S,
H
==^COOC2H 3) , 6,57-7,90 (8H, m, aromatisch), 11,55 (1H, bs, NH) .
Voorbeeld 3-13: (Verbinding 3-13)
Verbinding 3-13 werden bereid op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 2.
TABEL 3
Voorbeeld 14: 2-propyl-4-carboxymethylideen-l-/'( 2 1 - (lH-tetra-zool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~5,6,7,8-tetrahydro-cyclohepti-midazool (verbinding 14).
2-propyl-4-ethoxycarbonylmethylideen-l-/T21-(lH-tetra-zool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-5,6,7,8-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (verbinding 1) (60 mg) die was bereid met me thode van voorbeeld 1, werd opgelost in MeOH (1 cm3) en 0,6N LiOH waterige oplossing (3 cm3) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 6 uren bij 50°C geroerd. De waterige oplossing werd druppelsgewijze behandeld met 10% HC1 ter instelling van de pH op 4,0. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform en de chloroformlaag werd gewassen met pekel en gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd herkristalliseerd met EtOH. Het produkt werd verkregen in de vorm van een kleurloos kristal (40 mg): mp (°C) 168-170; MS (m/e) 424 (M+ -COOH); IR (KBr, cm"1) 2940, 1670/ 1470, 1375, 1251, 880; 1H-NMR (CDC13, ppm) q 0,95 (3H, t, -CH2CH2CH3), 1,40-2,90 (6H, m, -CH2CH2CH3, -(CH2)2-), 2,10-2,90 (6H, m, -CH2CH2CH3, -(CH2)2"), 5,03 (2H, S, -CH2CgH5), 5,66 (1H, S, ' COOH), 6,40-7,80 (8H, m, aromatisch).
Voorbeeld 15: 2-methyl-8-carboxymethylideen-l-/T2,-(lH-te-trazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetrahydro-cyclohept-imidazool (verbinding 15).
2-methyl-8-ethodycarbonylmethylideen-l-/*(2(lH-te-trazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazool (verbinding 2) (0,1 g) dat was bereid met metho de van voorbeeld 2, werd opgelost in THF (2 cm3), en 0,6N LiOH waterige oplossing (2,1 cm3) werd toegevoegd, en het mengsel overnacht bij 50°C geroerd. De waterige oplossing werd druppelsgewijze behandeld met 10% HCl ter instelling van de pH 4,0. Het verkregen neerslag werd verzameld door filtratie en werd herkristalliseerd uit isopropylalcohol.
Het produkt werd verkregen in de vorm van een kleurloos kristal (0,04 g): mp (°C) 172-174; MS (m/e) 396 (M+ -COOH), 192 (BP); IR (KBr, cm"1) 2920, 2650, 2554, 1704, 1644, 1611, 1389, 1362, 1314, 1227, 1197, 1155, 753; 1H-NMR (CDCl-j, ppm) fc 1,91 (4H, bs, -(CH2)2-), 2,48 (3H, S, CH3), 2,60-3,04
(4H, m, -(CH2)2-), 5,40 (2H, S, -CH^gHg) , 5,90 (1H, S
. H
^300H), 6,82-7,68 (8H, m, aromatisch), 7,94 (1H, S, NH).
Voorbeeld 16-26
Verbinding 16-26 werden bereid op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 15.
Voorbeeld 27: 2-propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbo-nylmethylideen-l-/72'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)me-thyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (verbinding 27).
(a) 2-propyl-8-carboxymethylideen-l-/721 -(2-trifenyl-methyl-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetra-hydro-cycloheptimidazool.
2-propyl-8-carboxymethylideen-l-/T2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool (verbinding 17) (1,6 g) werd opgelost in CR^Cl^ (100 cm3), en triëthylamine (0,27 cm3) werd toegevoegd. Vervolgens werd trifenylmethylchloride (1,1 g) toegevoegd en het mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met chloroform. De organische laag werd gewassen met water en daarna pekel en gedroogd (Na2SC>4), en gefiltreerd, en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen pro-dukt werd gezuiverd door middel van siliciumoxydegel kolom-chromatografie. Elutie werd uitgevoerd met chloroform/metha-nol (20/1) . De beoogde verbinding werd verkregen als een lichtgele olie (2,0 g) : ^H-NMR (CDCl^, ppm) 8 0,81 (3H, t, C2H5-CH3), 1,34-3,20 (12H, m, -(CH^g-), 5,05 (2H, S,
. H
/ <Vv> -CH2C6H5), 5,50 (1H, S, XX)OH), 6,35-7,95 (23H, m, aromatisch), 9,01-9,60 (1H, breed, COOH).
(b) 2-propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-methylideen-l-/72'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazool-5-yl)bife-nyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazool.
2-propyl-8-carboxymethylideen-l-/T21-(2-trifenylme-thyl-2H-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl7~4,5,6,7-tetra-hydro-cycloheptimidazool (0,17 g) dat was bereid met methode (a) van voorbeeld 27 en 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylchlo-ride (0,72 g) werd opgelost in aceton (50 cm3), kaliumcar-bonaat (0,66 g) en natriumjodide (0,72 g) werd toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gedurende 6 uren onder terugvloei-koeling verwarmd en geconcentreerd in vacuo. Na toevoeging van ethylacetaat (10 cm3), werd het mengsel gewassen met pekel, gedroogd (Na2SC>4) , gefiltreerd en geconcentreerd.
Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumoxydegel kolomchromatografie op gebruikelijke wijze. Elutie werd uitgevoerd met chloroform/methanol (10/1).
De beoogde verbinding werd verkregen als een kleurloze olie (0,11 g): 1H-NMR (CDC13, ppm) £0,86 (3H, t, -C2H5CH3), 1,24 CH^ I ^ (3H, t, -0CHCH3), 1,41 (3H, d, C00CH-0-C00C2H5), 1,42-3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 4,15 (2H, q, -OCH2CH3), 5,20 (2H, S, H, -CH2CgH5), 5,45 (1H, S, ^COOC^Hg), 6,20-8,21 (24H, m, CH_ I 3 aromatisch, -C00CH-0-C00C„Hc).
Δ O
(c) 2-propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-methylideen-l-/T2'-(lH-tetrazool-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl?” 4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazool. (verbinding 27).
2-propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonylme-thylideen-l-/T21 -(2-tri£enylmethyl-2H-tetrazool-5-yl)bife-nyl-4-yl)methyl7-4,5,6,7-tetrahydro-cyclopentimidazool (0,11 g) dat was bereid met methode (b) van voorbeeld 27 werd opgelost in methanol (3 cm3). IN HC1 (0,3 cm3) werd toegevoegd en het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en uitgegoten in ijs-water. Het reactiemengsel werd geëzxtra-heerd met chloroform. De chloforomlaag werd gewassen met water en daarna pekel en gedroogd (Na^O^), en geconcentreerd in vacuo. Het verkregen produkt werd gezuiverd door siliciumgel kolomchromatografie. Elutie werd uitgevoerd met chloroform/methanol (20/1) en daarop volgend gekristalliseerd uit methanol en ether. De beoogde verbinding werd verkregen als een kleurloos kristal (0,055 g): mp (°C) 79-82 (ontl.); MS (m/e) 494 (M+ -OCOC~Hc), 165 (BP); IR (KBr, cm"1) 2720, 1750, 1611, 2 5 ·, 1452, 1371, 1263, 1146, 1071? H-NMR (CDCl3, ppm) <$ 0,86 (3H, t, -C2H5), 1,26 (3H, t, -CH2CH3), 1,42 (3H, d, CH- >yW 3 -COOCH-OCOOC2H5), 1,43-3,20 (12H, m, -(CH2)g-), 4,15 (2H,
. H
q, -OCH2CH3) , 5,05 (2H, S, -CH^gHg) , 5,15 (1H,S, OOOR) , CH, I 3 6,40-8,00 (9H, m, aromatisch + -COOCH-OCOC^H,.) , 8,80-9,60 (1H, breed, NH).
Voorbeeld 28-36
Verbinding 28-36 werden bereid op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld 27.
Claims (9)
1. Verbinding met algemene formule (1) of een zout daarvan
(waarin voorstelt een klein alkyl; is waterstof of iso-propyl; R^ stelt voor waterstof, kleine alkyl of -C(CH^)H-O-COOR^ (R^ stelt voor een klein alkyl of cyclohexyl); =CHC00R2 verbindt met 4 of 8 positie; A betreft
2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met algemene formule (2) of een zout daarvan,
(waarin R^, R£ en A gelijk zijn aan het hierboven vermelde; =CHC00R2 (1*2 stelt voor een klein alkyl) verbindt met 4 of 8 positie); omvattend doen reageren van een verbinding met algemene formule (a)
(waarin en R2 hetzelfde zijn als hierboven is vermeld; oxogroep verbindt met 4 of 8 positie; B stelt voor
(Z stelt voor CN of
)) met LiC^COOR^ (waarin R^ voorstelt een kleine alkyl) , en dehydroxylering met S0C12 ter verschaffing van de verbinding met algemene formule (b),
(waarin , R2 en B dezelfde zijn als hierboven vermeld; =CHC00R2 (1*2 stelt voor een klein alkyl) verbindt met 4 of 8 positie); en vervolgens in geval van Z is CN groep in de verbinding met algemene formule (b), wordt de verbinding (b) behandeld door (CHglgSn^, en daarna detrimethyltinlering ter verschaffing van een verbinding met algemene formule (2), of in geval van Z is trityltetrazoolgroep in de verbinding met algemene formule (b), wordt de verbinding (b) detrityleerd ter verschaffing van een verbinding met algemene formule (2).
3. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met alge mene formule (3) of een zout daarvan,
(waarin R^, R2 en A dezelfde zijn als hierboven is vermeld; R^ voorstelt een klein alkyl) omvattend het doen reageren van een verbinding met algemene formule (c),
(waarin , R2 en B dezelfde zijn als hierboven vermeld;) met C2HgO)2P(0)CI^COOR^ in tegenwoordigheid van base voor levering van de verbinding met algemene formule (d),
(waarin R^, R2 en B dezelfde zijn als hierboven is vermeld; R^ een klein alkyl voorstelt) en daarna in geval van Z is CN groep in de verbinding met algemene formule (d), wordt de verbinding (d) behandeld door (CH^J^SnN^, en daarna de-trimethyltinlering ter verschaffing van de verbinding met de algemene formule (3) , of in geval van Z is trityltetra-zoolgroep in de verbinding met de algemene formule (d), wordt de verbinding (d) detrityleerd ter verschaffing van de verbinding met algemene formule (3).
4. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de algemene formule (4) of een zout daarvan,
(waarin R^, R2 en A dezelfde zijn als hierboven is vermeld; i =CHC00H verbindt met 4 of 8 positie) omvattend hydroxylering van de verbinding met de algemene formule (2) in conclusie 2.
5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de algemene formule (5) of een zout daarvan,
(waarin , R2 en A dezelfde zijn als hierboven vermeld; =CHCOOC (CH^) H-OOC-OR^ (R^) voorstelt een klein alkyl of cyclohexyl) verbindt met 4 of 8 positie) omvattend bescherming van verbinding met algemene formule (4)
(waarin R^, R2 en A dezelfde zijn als hierboven is vermeld; =CHCOOH verbindt met 4 of 8 positie) met tritylgroep, en daarna doen reageren met Cl-C(CH^)H-0-COOR^ (R^ voorstelt een klein alkyl of cyclohexyl), en daarna detritylering ter verschaffing van de verbinding met algemene formule (5).
6. Farmaceutische samenstelling omvattend, als werkzaam bestanddeel, een verbinding met de algemene formule (1) of een zout daarvan met farmaceutisch aanvaardbare base tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager
(waarin voorstelt een klein alkyl; R3 is waterstof of iso- propyl; R3 stelt voor waterstof, klein alkyl of -C(CH^)H-O-COOR^ (R^ stelt voor een klein alkyl'of cyclohexyl); =chcoor3 verbindt met 4 of 8 posities; A betreft
7. Behandelingsmiddel voor hypertensie omvattend een verbinding volgens conclusie 1, als een werkzaam bestanddeel.
8. Behandelingsmiddel voor congestieve hartverlamming omvattend een verbinding volgens conclusie 1, als een werkzaam bestanddeel.
9. Intraoculaire drukverlagend middel omvattend een verbinding volgens conclusie 1, als een werkzaam bestanddeel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19015393 | 1993-07-30 | ||
| JP19015393 | 1993-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9401247A true NL9401247A (nl) | 1995-02-16 |
Family
ID=16253305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9401247A NL9401247A (nl) | 1993-07-30 | 1994-07-29 | Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527815A (nl) |
| KR (1) | KR100303458B1 (nl) |
| BE (1) | BE1009376A4 (nl) |
| CH (1) | CH686726A5 (nl) |
| DE (1) | DE4427056B4 (nl) |
| ES (1) | ES2085833B1 (nl) |
| FR (1) | FR2708610B1 (nl) |
| GB (1) | GB2280438B (nl) |
| IT (1) | IT1276321B1 (nl) |
| NL (1) | NL9401247A (nl) |
| SE (1) | SE505562C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA945190B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2001103044A (ru) | 1998-07-06 | 2003-08-10 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) | Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов |
| JP4018816B2 (ja) * | 1998-09-08 | 2007-12-05 | 壽製薬株式会社 | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| GB8502258D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
| WO1991016313A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-31 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzimidazoles |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| JP2707390B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-01-28 | 壽製薬株式会社 | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
-
1994
- 1994-07-15 ZA ZA945190A patent/ZA945190B/xx unknown
- 1994-07-21 IT IT94MI001541A patent/IT1276321B1/it active IP Right Grant
- 1994-07-22 ES ES09401628A patent/ES2085833B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-26 BE BE9400701A patent/BE1009376A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 FR FR9409214A patent/FR2708610B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-27 KR KR1019940018326A patent/KR100303458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CH CH02374/94A patent/CH686726A5/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-28 GB GB9415208A patent/GB2280438B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 DE DE4427056A patent/DE4427056B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 NL NL9401247A patent/NL9401247A/nl active Search and Examination
- 1994-07-29 US US08/282,591 patent/US5527815A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 SE SE9402596A patent/SE505562C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI941541A1 (it) | 1996-01-21 |
| GB9415208D0 (en) | 1994-09-21 |
| DE4427056A1 (de) | 1995-02-02 |
| FR2708610B1 (fr) | 1995-10-13 |
| BE1009376A4 (fr) | 1997-03-04 |
| SE505562C2 (sv) | 1997-09-15 |
| ES2085833R (nl) | 1996-06-16 |
| KR100303458B1 (ko) | 2001-11-22 |
| DE4427056B4 (de) | 2006-08-03 |
| US5527815A (en) | 1996-06-18 |
| KR950003286A (ko) | 1995-02-16 |
| ES2085833A2 (es) | 1996-06-01 |
| ZA945190B (en) | 1995-02-24 |
| FR2708610A1 (fr) | 1995-02-10 |
| IT1276321B1 (it) | 1997-10-28 |
| GB2280438B (en) | 1997-07-30 |
| SE9402596D0 (sv) | 1994-07-29 |
| ES2085833B1 (es) | 1997-03-16 |
| CH686726A5 (de) | 1996-06-14 |
| GB2280438A (en) | 1995-02-01 |
| ITMI941541A0 (it) | 1994-07-21 |
| SE9402596L (sv) | 1995-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2026285C1 (ru) | Способ получения бифенилкарбонитрилов | |
| CA2030961A1 (en) | Angiotensin ii antagonists | |
| PL174986B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II | |
| CA2139930A1 (en) | Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists | |
| IE59141B1 (en) | N-substituted 2-amino-thiazoles, process for their preparation and their therapeutic application | |
| JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
| EP0327500A2 (en) | 5-Substituted 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0390063A (ja) | 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 | |
| KR0152299B1 (ko) | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 | |
| US4666915A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| JPH04346980A (ja) | ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 | |
| NL9401247A (nl) | Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze verbindingen bevatten. | |
| RU2125990C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| JPWO2002057216A1 (ja) | 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 | |
| US5371227A (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications | |
| US4067868A (en) | Production of quinazolinone compounds | |
| CA2313302C (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3713602B2 (ja) | カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する薬剤 | |
| JP3032844B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体 | |
| SK1182000A3 (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| JPH0625250A (ja) | チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
| JPS63150266A (ja) | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
| IL99819A (en) | History of Imidazol-2-Il of Transformed Bicyclic Compounds, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |