DE4427056B4 - Neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antihypertensive und anticongestive Mittel - Google Patents

Neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antihypertensive und anticongestive Mittel Download PDF

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Abstract

Verbindung der allgemeinen Formel (1)
Figure 00000001
worin R1 für eine Niedrigalkylgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder Isopropyl steht, R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder -C(CH3)H-O-COOR4, wobei R4 Niedrigalkyl oder Cyclohexyl bedeutet, steht, die Gruppierung
Figure 00000002
in 4- oder 8-Position angeordnet ist, und A die Gruppierung
Figure 00000003
darstellt,
sowie die Salze davon.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate und Alkaliadditionssalze davon, ein Verfahren zu ihrer Synthese und ihre Verwendung als starke antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und als Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks.
  • Viele therapeutische Mittel wurden als antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks entwickelt. Eine Variante ist die Verwendung von Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE-Hemmer). In dem Renin-Angiotensin-System (RAS) wird Angiotensinogen durch das Renin zu Angiotensin I (AI) hydrolysiert und AI wird in das Endprodukt Angiotensin II (AII) umgewandelt, welches eine starke vasokonstriktive Wirkung besitzt. Es ist gut bekannt, daß AII in ursächlichem Zusammenhang mit Bluthochdruck und Stauungsherzinsuffizienz steht. Diese ACE-Hemmer werden gegenwärtig zur Hemmung der Bildung von AII verwendet. Eine andere Variante ist die Blockierung der Wirkung von AII auf der Ebene des AII-Rezeptors, und mehrere Peptid-AII-Rezeptorantagonisten sind beschrieben. Diese AII-Rezeptorantagonisten besitzen jedoch eine schlechte orale Wirksamkeit. Deshalb wurden Nichtpeptid-Rezeptorantagonisten mit guter oraler Wirksamkeit benötigt. Jüngst wurden mehrere Typen von nichtpeptidartigen Verbindungen als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten vorgeschlagen. Beispielsweise beschreiben die japanischen Patentpublikationen 1-117876 und 3-2169 Imidazolderivate; und die japanischen Patentpublikationen 3-95181, 3-5480 und 3-5464 beschreiben Imidazopyridinderivate. Ferner wurden die Cycloheptimidazolderivate von den Erfindern vorgeschlagen (japanische Patentanmeldung 4-131142).
    •
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate, die oral als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wirken, bereitzustellen sowie ein Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck und Stauungsherzinsuffizienz oder ein Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks sowie ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.
  • Weiterhin sollen erfindungsgemäß Verbindungen mit Angiotensin-II-rezeptorantagonistischen Wirkungen bereitgestellt werden. Ferner sollen erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate, die als antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks nützlich sind, bereitgestellt werden. Ferner sollen neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitgestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft neue Carboxymethylidencycloheptimidazol-Derivate und Alkaliadditionssalze davon sowie ein Verfahren zu ihrer Synthese und ihre Verwendung als starke antihypertensive, anticongestive Mittel gegen Herzinsuffizienz und Mittel zur Erniedrigung. des Augeninnendrucks.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (1)
    Figure 00030001
    dargestellt, worin R1 für eine Niedrigalkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe darstellt, die Gruppierung
    Figure 00030002
    einen Substituenten in 4- oder 8-Position darstellt, wobei R3 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder die Gruppierung
    Figure 00030003
    steht, wobei R4 eine Niedrigalkyl- oder Cyclohexylgruppe
    Figure 00030004
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeigen potente Angiotensin-II-rezeptorantagonistische Aktivitäten, und sie werden als therapeutisch einsetzbar angesehen.
  • Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind wie folgt:
    • (1) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 1)
    • (2) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocylcoheptimidazol (Verbindung 2)
    • (3) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro cycloheptimidazol (Verbindung 3)
    • (4) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 4)
    • (5) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 5)
    • (6) 2-Pentyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 6)
    • (7) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 7)
    • (8) 2-Propyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 8)
    • (9) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 9)
    • (10) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 10)
    • (11) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 11)
    • (12) 2-Butyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 12)
    • (13) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 13)
    • (14) 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 14)
    • (15) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 15)
    • (16) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 16)
    • (17) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 17)
    • (18) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 18)
    • (19) 2-Pentyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 19)
    • (20) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 20)
    • (21) 2-Propyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 21)
    • (22) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 22)
    • (23) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 23)
    • (24) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 24)
    • (25) 2-Butyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 25)
    • (26) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 26)
    • (27) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27)
    • (28) 2-Propyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 28)
    • (29) 2-Propyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 29)
    • (30) 2-Ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 30)
    • (31) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 31)
    • (32) 2-Ethyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 32)
    • (33) 2-Propyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 33)
    • (34) 2-Butyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 34)
    • (35) 2-Ethyl-8-(1-cyclohexylcarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 35)
    • (36) 2-Ethyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 36).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) stellen einen potenten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dar, und sie können nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt werden.
    • (1) Im Falle, daß die Gruppierung
      Figure 00070001
      wobei R3 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, in 4-Position in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) angeordnet ist, können diese Verbindungen nach dem Schema I hergestellt werden. Schema I
      Figure 00070002
      Im Falle, daß R3 die Bedeutung Wasserstoff hat, werden diese Verbindungen nach Schema II hergestellt. Schema II
      Figure 00080001
    • (2) Im Falle, daß die Gruppierung
      Figure 00080002
      wobei R3 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, in 8-Position in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) angeordnet ist, werden diese Verbindungen nach Schema III hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 9 werden als Transisomere erhalten. Schema III
      Figure 00080003
      Im Falle, daß R3 ein Wasserstoffatom ist, werden diese Verbindungen nach Schema IV hergestellt. Schema IV
      Figure 00090001
    • (3) Im Falle, daß R3 die Gruppierung
      Figure 00090002
      ist, wobei R4 die obige Definition hat, werden diese Verbindungen nach Schema V hergestellt. Schema V
      Figure 00090003
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel 5 kann durch die üb liche Horner-Emmons-Reaktion von 4-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol der allgemeinen Formel 2 unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel 3 und anschließende Detriylierung hergestellt werden. Sie kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit LiCH2COOR3 und hierauf SOCl2/Pyridin (B.E. Evance et al. J. Med. Chem. 35, 3919-27 (1992)) hergestellt werden. LiCH2COOR3 werden auch nach der von R.S. Old. Hrsg. Modern Synthetic Method, Verlag, S. 8 (1992) hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 2 und 7 werden wie folgt hergestellt. Tosyltropolon wird mit einem geeigneten Alkylamidin umgesetzt, wodurch 2-Alkyl-4-oxo-cycloheptimidazol und 2-Alkyl-8-oxo-cycloheptimidazol erhalten wird (J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969)). Die anschließende katalytische Hydrierung dieser Verbindungen auf Pd-C liefert 2-Alkyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol und 2-Alkyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol. Die nachfolgende Kupplung mit Br-CH2-B (B=CN oder A-Trityl) ergibt die Ausgangsverbindungen. Dieses Herstellungsverfahren wird in der JP-OS 1992-131142 beschrieben.
  • Im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel 2 B die Gruppierung
    Figure 00100001
    wobei Z für CN oder
    Figure 00100002
    Trityl steht, ist, wird die Verbindung 21 nach dem von M. Artico et al., Farmaco Ed. Sc., 27, 60-7 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 00110001
  • Die so erhaltene Verbindung 21 wird durch das Verfahren von P.R. Bovy et al. (J. Med. Chem. 36, 101-110 (1993)) wie folgt in die Verbindung 23 umgewandelt.
  • Figure 00110002
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel 5 wird durch Hydrolyse der Verbindung 4, wie im Schema I gezeigt, erhahten.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel 9 wird durch Umsetzung der Verbindung 7 mit LiCH2COOR3 unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel 7, mit anschließender Dehydratisierung mit SOCl2/Pyridin unter Erhalt der allgemeinen Formel 8 und anschließendes Detritylieren der Verbindung der allgemeinen Formel 8 unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel 9 erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel 11 wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 12, wie im Schema IV gezeigt, hydrolysiert.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel 13 wird wie im Schema V gezeigt erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 6 oder 12 werden trityliert, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 13 erhalten wird. Diese wird mit
    Figure 00120001
    wobei R4 die obige Bedeutung hat, gemäß dem in der JP-OS 60-156688 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch der Carbonatester der allgemeinen Formel 14 erhalten wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel 14 wird dann detrityliert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel 15 erhalten wird. Die Verbindung
    Figure 00120002
    wird nach dem in dieser Patentpublikation beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt.
  • Figure 00120003
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) besitzen eine Angiotensin-II-rezeptorantagonistische Wirkung, welche nachsehend erläutert wird. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Sirupen verabreicht werden, und sie können auch nichtoral verabreicht werden, beispielsweise als direkte rektale Verabreichung und Verabreichung in Form von Injektionen.
  • Eine effektive Dosierung der Verbindung beträgt 5 bis 1000 mg ein- bis mehrmals täglich für Erwachsene, obwohl sie in Abhängigkeit vom Alter und den Symptomen eingestellt werden kann.
    •
  • PHARMAKOLOGISCHER VERSUCH
  • [AII-rezeptorantagonistische Aktivität]
  • Die Versuche zur Angiotensin-II-Rezeptoraktivität werden gemäß P.C. Wong et al. (Hypertension 15, 823 (1990)) durchgeführt.
  • Die thorakale Aorta eines Kaninchens wird isoliert und mit Angiotensin II in Kontakt gebracht. Die Kontraktionshemmung durch die Verbindung (1) wird als pA2. aus der Dosisantwortkurve (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)) oder als pD2. gemäß dem Verfahren von J.M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn, 143, 229 (1963)) ausgedrückt. Tabelle 1
    Figure 00140001
    • die pD2.-Werte sind in Klammern angegeben
  • [Hemmung der AII-induzierten Erhöhung des Blutdrucks]
  • In die Carotis-Arterie und die linke Oberschenkelvene von Ratten wurden Kanülen eingeführt. Am nächsten Tag wurde der Carotis-Katheder mit einem Drucküberträger zur Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks verbunden. Nach der Messung der AII-Druckantworten (30 ng/kg, i.v.) wurden die Testverbindungen (0,3 mg/kg) oral verabreicht.
  • Danach wurden die Druckantworten auf AII zu gegebenen Zeiten gemessen und die prozentuale Hemmung wurde, bezogen auf den Vergleich mit den Druckantworten, berechnet. Tabelle 2
    Figure 00150001
    • +++ ≧70%, ++ >70∼≧50%, + >50∼≧30%
  • Die Erfindung wird in den Referenzbeispielen und den Beispielen erläutert.
  • Referenzbeispiel 1: 2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • Eine Lösung von 2-Propyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), hergestellt nach dem Verfahren von J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) in THF (50 ml) und MeOH (20 ml) wurde mit 10% Pd-C (0,75 g) unter H2-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Die Titelverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten: Fp. (°C) 98-99,5; MS (m/e) 192 (M+), 164 (BP); 1H-NMR CDCl3, ppm), δ 0,97 (3H, t, J=7,4, -CH2CH2CH 3, 1,57 - 2,14 (6H, m, -CH2CH 2CH3, -CH 2CH 2-), 2,61 – 2,98 (6H, m, -CH 2CH2CH3, -CH 2CH 2-).
  • Referenzbeispiel 2: 2-Propyl-4-oxo-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • 2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (3,5 g), hergestelllt nach dem Referenzbeispiel 1, wurde in DMF (30 ml) aufgelöst. Hierzu wurde Natriumhydrid (1,0 g, 55% in Öl) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach wurde 1-Trityl-5-(2-(4-brommethylbiphenylyl))tetrazol (13,5 g) zugegeben, und das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat. Danach wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,5 g) erhalten: Fp. (°C) 189-190 (Zers.); 1H-NMR (CDCl3, ppm), δ 0,97 (3H, t, J = 7,4, -CH2CH2CH 3, 1,56 – 2,10 (6H, m, – CH2CH 2CH3, -CH 2CH 2-), 2,40 – 2,90 (6H, m, -CH 2CH2CH3, -CH 2CH 2-), 4,93 (2H, S,-CH 2C6H5), 6,60 – 8,01 (23H, m, aromatisch).
  • Referenzbeispiel 3: 2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • Eine Lösung von 2-Methyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), hergestellt nach dem Verfahren von J. Nakazawa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969, 21, 47) in THF (50 ml) und MeOH (20 ml) wurde mit 10% Pd-C (0,75 g) unter einer H2-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten: Fp. (°C) 170,5 – 172; MS (m/e) 164 (M+), 83 (BP); 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 1,73 – 2,16 (4H, m, -(CH2)2-), 2,43 (3H, S, CH3), 2,59 – 3,08 (4H, m, -(CH2)2-).
  • Referenzbeispiel 4: 2-Methyl-8-oxo-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • 2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (1,9 g), hergestellt nach Referenzbeispiel 3, wurde in Toluol (70 ml) aufgelöst. Es wurde eine 30%ige wäßrige NaOH-Lösung (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 2'-Carbonitril-4-brommethylbiphenyl (3,94 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,79 g) wurden hierauf zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Toluol (50 ml × 2) extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen (3,1 g) erhalten: Fp. (°C) 101 – 103; MS (m/e) 355 (M+), 192 (BP); 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 1,70 – 2,13 (4H, m, -(CH2)2-), 2,39 (3H, S, CH3), 2,50 – 3,15 (4H, m, -(CH2)2-), 5,61 (2H, S, -CH 2C6H5-), 6,95 – 7,80 (8H, m, aromatisch).
  • Beispiel 1: 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 1).
  • (a) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetra-hydrocycloheptimidazol.
  • 35% KH (0,5 ml) wurde mit trockenem Pentan unter einer Argonatmosphäre gewaschen und mit trockenem THF (10 ml) versetzt. Sodann wurde Diethylphosphonoacetat (0,36 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 10°C ge rührt. Hierauf wurde 2-Propyl-4-oxo-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (0,3 g), hergestellt gemäß Referenzbeispiel 2, bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/n-Hexan (2/1). Danach wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten: Fp. (°C) 189 – 191 (Zers.); 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,97 (3H, t, J = 7,4 -CH2CH2CH 3), 1,25 (3H, t, J = 7,0, -COOCH2CH 3), 1,55 – 2,05 (6H, m, -CH2CH 2CH3, -CH 2CH 2-), 4,22 (2H, q, J = 7,0, -COOCH 2CH3), 4,86 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,69 (1H, S,
    Figure 00180001
    6,65 – 8 05 23H m aromatisch.
  • (b) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 1).
  • 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (0,18 g), hergestellt nach Verfahren (a) von Beispiel 1 wurde in MeOH (3 ml) aufgelöst und mit 10%iger HCl (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Behandlung mit 10%iger NaOH, um den pH-Wert auf 4,0 – 4,5 einzustellen, wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (10/1). Danach wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (0,11 g) erhalten: Fp. (°C) 112 – 113; MS (m/e) 496 (M+), 169 (BP); IR (KBr, cm–1) 3420, 2920, 1704, 1176, 770; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,90 (3H, t, J = 7,4, -(CH2)2CH 3), 1,22 (3H, t, J = 7,0, -CO2CH2CH 3), 1,52 – 2,15 (6H, m, -CHCH 2CH3, -CH 2CH 2-), 2,30 – 3,20 (6H, m, -CH 2CH2CH3, -CH 2CH 2-), 4,17 (2H, q, J = 7,0, -CO2CH 2CH3), 5,39 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,83 (1H, S,
    Figure 00190001
    6,40 – 7,85 (8H, m, aromatisch).
  • Beispiel 2: 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 2).
  • (a) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol
  • Zu einer Lösung von 1,0 M (Me3Si)2NLi in THF (18,6 ml) wurde trockenes Ethylacetat (1,74 ml) von –78°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Hierauf wurde 2-Methyl-8-oxo-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (3,1 g), hergestellt gemäß Referenzbeispiel 4, in 25 ml trockenem THF tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang bei –78°C gerührt und sodann mit 6N HCl (6 ml) behandelt, um den pH-Wert auf 5,0 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (10/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (0,53 g) erhalten:
    MS (m/e) 443 (M+), 190 (BP); IR (KBr, cm–1) 2920, 2250, 1728, 1410, 1368, 753; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 1,24 (3H, t, J = 7,0, -COOCH2CH 3), 1,55 – 2,95 (10H, m, -(CH2)4 + -CH 2COOEt), 3,28 – 3,87 (1H, bs, OH), 3,87 – 4,33 (2H, t, J = 7,0, -COOCH 2CH3), 5,59 (2H, q, -CH 2C6H5), 6,90 – 7,80 (8H, m, aromatisch).
  • (b) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,53 g), hergestellt nach dem Verfahren (a) des Beispiels 2, wurde in Pyridin (2 ml) aufgelöst. Es wurde SOCl2 (0,26 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige HCl (10 ml) bei 0°C eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Ethylacetat. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (0,3 g ) erhalten: MS (m/e) 426 (M++1), 192 (BP), IR (KBr, cm–1) 2920, 2250, 1704, 1617, 1476, 1446, 1413, 1170, 753; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 1,24 (3H, t, J = 7,14, -CH2CH 3), 1,68 – 2,00 (4H, m, -(CH2)2-), 2,32 (3H, S, CH3), 2,65 – 3,21 (4H, m, -(CH2)2-), 4,12 (2H, q, -CH 2CH3), 5,22 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,56 (1H, S,
    Figure 00200001
    6,92 – 7,83 8H, m, aromatisch).
  • (c) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 2).
  • 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-carbonitril)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,3 g), hergestellt gemäß der Methode (b) des Beispiels 2, wurde in Toluol (25 ml) aufgelöst und mit Trimethylzinnazid (0,57 g) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl-Lösung (25 ml) eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (50/1). Auf diese Weise wurde die Verbindung 2 in Form von farblosen Kristallen (0,18 g) erhalten: Fp (°C) 157,5 – 159,5; MS (m/e) 469 (M++1), 192 (BP), IR (KBr, cm–1) 2920, 1704, 1620, 1449, 1410, 1173; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 1,18 (3H, t, J = 7,0, -CH2CH 3), 1,35 – 2,25 (6H, m, -(CH2)3-), 2,02 (3H, S, CH3), 2,70 – 3,05 (2H, m, -CH2-), 4,07 (2H, q, J = 7,0, -CH 2CH3), 5,09 (2H, S, -CH 2C6H5-), 5,40 (1H, S,
    Figure 00210001
    6,57 – 7,90 (8H, m, aromatisch), 11,55 (1H, bs, NH).
  • Beispiele 3 bis 13: (Verbindungen 3 bis 13)
  • Die Verbindungen 3 bis 13 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
  • Figure 00210002
  • Tabelle 3
    Figure 00220001
  • Beispiel 14: 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 14).
  • 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 1) (60 mg), hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wurde in MeOH (1 ml) aufgelöst und mit 0,6N wäßriger LiOH-Lösung (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde tropfenweise mit 10%iger HCl behandelt, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde mit EtOH umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das Produkt in Form von farblosen Kristallen (40 mg) erhalten: Fp. (°C) 168 – 170; MS (m/e) 424 (M+-COOH); IR (KBr, cm–1) 2940, 1670, 1470, 1375, 1251, 880; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,95 (3H, t, -CH2CH2CH 3), 1,40 – 2,90 (6H, m, -CH2CH 2CH3, -(CH2)2-), 2,10 – 2,90 (6H, m, -CH 2CH2CH3, -(CH2)2-), 5,03 (2H, S, -CH 2C6H5-), 5,66 (1H, S,
    Figure 00230001
    6,40 – 7,80 (8H,
  • Beispiel 15: 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 15).
  • 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 2) (0,1 g), hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 2, wurde in THF (2 ml) aufgelöst und mit wäßriger 0,6N LiOH-Lösung (2,1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde tropfenweise mit 10%iger HCl behandelt, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das Produkt in Form von farblosen Kristallen (0,04 g) erhalten: Fp. (°C) 172 – 174; MS (m/e) 396 (M+-COOH), 192 (BP); IR (KBr, cm–1) 2920, 2650, 2554, 1704, 1644, 1611, 1443, 1389, 1362, 1314, 1227, 1197, 1155, 753; 1H-NMR (CD3OD, ppm) δ 1,91 (4H, bs, -(CH2)2-), 2,48 (3H, S, CH3), 2,60 – 3,04 (4H, m, -(CH2)2-), 5,40 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,90 (1H, S,
    Figure 00230002
    6,82 - 7,68 (8H, m, aromatisch), 7,94 (1H, S, NH).
  • Beispiele 16 bis 26
  • Die Verbindungen 16 bis 26 wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt.
  • Figure 00240001
  • Tabelle 4
    Figure 00240002
  • Beispiel 27: 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27).
  • (a) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 17) (1,6 g) wurde in CH2Cl2 (100 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (0,27 ml) versetzt. Sodann wurde Triphenylmethylchlorid (1,1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (20/1). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als hellgelbes Öl (2,0 g) erhalten: 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,81 (3H, t, C2H5-CH 3), 1,34 – 3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 5,05 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,50 (1H, S,
    Figure 00250001
    6,35 – 7,95 (23H, m, aromatisch), 9,01 – 9,60 (1H, breit, COOH).
  • (b) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol.
  • 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,17 g) hergestellt nach dem Verfahren (a) des Beispiels 27, und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid (0,72 g) wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (0,66 g) und Natriumiodid (0,72 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von Ethylacetat (10 ml) wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie auf übliche Weise gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (10/1).
  • Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,11 g) erhalten: 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,86 (3H, t, -C2H5CH 3), 1,24 (3H, t, -OCHCH 3), 1,41 (3H, d,
    Figure 00260001
    1,42 – 3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 4,15 (2H, q, -OCH 2CH3), 5,20 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,45 (1H, S,
    Figure 00260002
    6,20 – 8,21 (24H, m, aromatisch,
    Figure 00260003
  • (c) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27).
  • 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,11 g), hergestellt nach dem Verfahren (b) des Beispiels 27, wurde in Methanol (3 ml) aufgelöst. 1N HCl (0,3 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in Eiswasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und hierauf mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution erfolgte mit Chloroform/Methanol (20/1). Danach wurde aus Methanol und Ether umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten (0,055 g): Fp. (°C) 79 – 82 (Zers.); MS (m/e) 494 (M+-OCOC2H5), 165 (BP); IR (KBr, cm–1) 2720, 1750, 1611, 1452, 1371, 1263, 1146, 1071; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 0,86 (3H, t, -C2H5), 1,26 (3H, t, -CH2CH3), 1,42 (3H, d,
    Figure 00270001
    1,43 – 3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 4,15 (2H, g, -OCH 2CH3), 5,05 (2H, S, -CH 2C6H5), 5,35 (1H, S,
    Figure 00270002
    6,40 – 8,00 (9H, m, aromatisch +
    Figure 00270003
    8,80 – 9,60 (1H, breit, NH).
  • Beispiele 28 bis 36
  • Die Verbindungen 28 bis 36 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben erhalten.
  • Figure 00270004
  • Tabelle 5
    Figure 00280001

Claims (9)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00290001
    worin R1 für eine Niedrigalkylgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder Isopropyl steht, R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder -C(CH3)H-O-COOR4, wobei R4 Niedrigalkyl oder Cyclohexyl bedeutet, steht, die Gruppierung
    Figure 00290002
    in 4- oder 8-Position angeordnet ist, und A die Gruppierung
    Figure 00290003
    darstellt, sowie die Salze davon.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
    Figure 00300001
    worin R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R3 für Niedrigalkyl steht und die Gruppierung
    Figure 00300002
    in 4- oder 8-Position angeordnet ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (a)
    Figure 00300003
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, die Oxogruppe in 4- oder 8-Position angeordnet ist, B für die Gruppierung
    Figure 00300004
    steht, Z für CN oder
    Figure 00300005
    steht mit LiCH2COOR3, wobei R3 für Niedrigalkyl steht, umsetzt und mit SOCl2 dehydroxyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (b)
    Figure 00300006
    zu erhalten, worin R1, R2 und B wie oben definiert sind, und die Gruppierung
    Figure 00300007
    worin R3 für Niedrigalkyl steht, in 4- oder 8-Position angeordnet ist, zu erhalten, und daß man hierauf im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (b) Z eine CN-Gruppe ist, die Verbindung (b) mit (CH3)3SnN3 behandelt und sodann Trimethylzinn abspaltet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten oder daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (b) Z eine Trityltetrazolgruppe ist, die Verbindung (b) detrityliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00310001
    worin R1, R2 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R3 für Niedrigalkyl steht, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (c)
    Figure 00310002
    worin R1, R2 und B wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind, mit (C2H5O)2P(O)CH2COOR3 in Gegenwart einer Base umsetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (d)
    Figure 00310003
    worin R1, R2 und B wie in Anspruch 1 und 2 definiert sind, R3 für Niedrigalkyl steht, zu erhalten, und daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (d) Z eine CN-Gruppe ist, die Verbindung (d) mit (CH3)3SnN3 behandelt und sodann Trimethylzinn abspaltet, um die Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten, oder daß man im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (d) Z eine Trityltetrazolverbindung ist, die Verbindung (d) detrityliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00320001
    worin R1, R2 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und die Gruppierung
    Figure 00320002
    in 4- oder 8-Position angeordnet ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (2) gemäß Anspruch 2 hydrolysiert.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (5)
    Figure 00320003
    worin R1, R2 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, die Gruppierung =CHCOOC(CH3)H-OOC-OR4, wobei R4 für Niedrigalkyl oder Cyclohexyl steht, in 4- oder 8-Position angeordnet ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00330001
    worin R1, R2 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und die Gruppierung
    Figure 00330002
    in 4- oder 8-Position angeordnet ist, mit einer Tritylgruppe schützt und sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-C(CH3)H-O-COOR4, worin R4 für Niedrigalkyl oder Cyclohexyl steht, umsetzt und hierauf detrityliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) zu erhalten.
  6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00330003
    worin R1 für eine Niedrigalkylgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder Isopropyl steht, R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder -C(CH3)H-O-COOR4, wobei R4 Niedrigalkyl oder Cyclohexyl bedeutet, steht, die Gruppierung
    Figure 00330004
    in 4- oder 8-Position angeordnet ist und A die Gruppie rung
    Figure 00340001
    darstellt, oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur Behandlung von Bluthochdruck.
  8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur Behandlung von congestiver Herzinsuffizienz.
  9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 zur Erniedrigung des Augeninnendrucks.
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