DE69825880T2 - Verfahren zur herstellung von eprosartan - Google Patents
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Description
- FELD DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eprosartan. Diese Verbindung wird in U.S. Patent Nr. 5,185,351 als ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist beschrieben, der bei der Behandlung von Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz und Nierenversagen nützlich ist.
- HINDERGRUND DER ERFINDUNG
- EP Patentanmeldung Nr. EP0403159 und PCT Patentanmeldung Nr. WO92/10189 beschreiben die Herstellung von gewissen Imidazolyl-Alkensäuren, bei denen gezeigt wurde, dass sie als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten verwendet werden können und zur Regulierung von Hypertonie und zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom nützlich sind.
- Eine regioselektive Synthese von 1,2,5-trisubstituierten 1H-Imidazolen, welche nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Eprosartan sind, wird beschrieben (Shilcrat, S.C. et al (1997) J. Org. Chem. 62: 8449-8454).
- Die Herstellung von Nicht-Peptid Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die eine substituierte (E)-Acrylsäureseitenkette an einem Imidazolnucleus enthalten, ist in der Literatur (Keenan, R.M. et al (1992) J. Med. Chem. 35: 3858-3872) beschrieben worden.
- Die Herstellung von 1-(Carboxybenzyl)imidazol-5-acrylsäuren als Nicht-Peptid Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist beschrieben worden (Keenan, R.M. et al. (1993) J. Med. Chem. 36: 1880-1892).
- U.S. Patent Nr. 5,185,351 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen, im Besonderen die Herstellung von Eprosartan. Obwohl die in diesem Patent beschriebenen Verfahren die darin beanspruchten Imidazole herstellen, bestand ein Bedarf diese Verfahren zu verbessern, wenn Verbindungen wie Eprosartan in handelsüblichem Maßstab hergestellt werden.
- Es ist nun festgestellt worden, dass Eprosartan in drei Stufen hergestellt werden kann. Diese Stufen sind: (Stufe) der regioselektive Schutz von 2-n-Butyl-4-formylimidazol; (Stufe
) die Reaktion zwischen dem Produkt von Stufe 1 und (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-C1-4-Alkylester; und (Stufe
) Bildung eines quartären Salzes, gefolgt von einer basischen Aufarbeitung und einer Ansäuerung. Die Effizienz dieser Synthesesequenz und die Qualität und Ausbeute von Eprosartan sind besonders wichtig, wenn das Produkt im Großmaßstab zur therapeutischen Verwendung hergestellt wird.
- BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Eprosartan bereit, welches (E)-α-[[2-Butyl-l-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropionsäure, eine Verbindung der Formel (I), bedeutet:oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: - (i) Behandeln einer Verbindung der Formel (II): mit Base, gefolgt von der Reaktion mit einem regioselektiven Stickstoff-Schutzreagens wie einem C1-4-Alkylesterderivat der Acrylsäure;
- (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (III): wobei R1 eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, die entweder aus (1) einer Ethylenbrücke, die den Stickstoff mit einem elektronenziehenden Rest, wie einem Ester (COOR'', wobei R'' = C1-4-Alkyl), Säure, Carbonyl, Nitril, Sulfon oder Sulfoxid, verbindet, oder (2) einer Methylenbrücke, die den Stickstoff mit einem Pivalat, 2-(Trimethylsilyl)ethoxy, Methoxy, tert-Butoxy oder Benzyloxy verbindet, besteht, mit einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R' C1-4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines Katalysators; und
- (iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (V): wobei R' und R1 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei R''' C1-4-Alkyl ist und X Halogen oder OR* ist, wobei R* CH3SO2- oder p-CH3C6H4SO2- ist, bei erhöhten Temperaturen; und danach Entfernen der N-3-Schutzgruppe und Hydrolisieren der R'- und R'''-Esterreste, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Säure-Additionssalze der Formel (I) werden mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, gebildet. Repräsentative Beispiele von geeigneten Säuren sind Malein-, Fumar-, Essig-, Bernstein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Methansulfonsäure. Das bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalz für die Verbindung der Formel (I) ist das Methansulfonsäure-Additionssalz.
- Basen-Additionssalze der Formel (I) werden mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, gebildet. Kationische Salze werden durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einem Überschuss an alkalischem Reagens wie Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, die das entsprechende Kation enthalten; oder mit einem entsprechenden organischen Amin hergestellt. Repräsentative Beispiele von Kationen sind Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ und NH4 +.
- Wie hierin verwendet, bedeutet C1-4-Alkyl einen Alkylrest von 1-4 Kohlenstoffatomen, verzweigt oder unverzweigt. C1-4-Alkyl schließt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl ein. Der bevorzugte C1-4-Alkylrest R' ist Ethyl, der bevorzugte C1-4-Alkylrest R'' ist Ethyl oder Methyl und der bevorzugte C1-4-Alkylrest R''' ist Ethyl oder Methyl.
- Das nachstehende Schema I fasst die drei Stufen des neuen synthetischen Wegs zusammen, der verwendet wird, um Eprosartan herzustellen.
- SCHEMA I
- Gemäß Schema I wird 2-n-Butyl-4-formylimidazol mit einer Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,1,3,3-Tetramethylguanidin behandelt, gefolgt von der Reaktion mit einem regioselektiven Stickstoff-Schutzreagens wie Methylacrylat, Ethylacrylat, Acetylbromid, Chlormethylpivalat (POM-Cl) oder di-tert-Butyldicarbonat, um eine Derivatisierung an dem am wenigsten gehinderten Stickstoffatom des Imidazolrings zu ergeben. Diese Reaktion kann in Ethylacetat, Acetonitril, Toluol, DMF, THF oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) durchgeführt werden. Bevorzugt wird diese Reaktion unter Verwendung von DBU und Methylacrylat oder Ethylacetat in Ethylacetat bei 50-60 °C durchgeführt. Typischerweise wird die Verbindung Schema I-1 dann mit (2-Thienylmethyl)propandisäure-Monoethylester in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, DMF, THF, NMP oder DMSO in der Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel in der Gegenwart von Piperidin oder Piperidiniumpropionat in einem Überschuss an Propionsäure bei einer geeigneten Temperatur wie einer Temperatur von etwa 70 °C bis etwa 100 °C, umgesetzt. Bevorzugt wird diese Reaktion unter Verwendung von Piperidin in Toluol bei einer Rückflusstemperatur von 65 °C – 70 °C durchgeführt; diese Rückflusstemperatur wird erhalten, indem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck umgesetzt wird. Das quartäre Salz der Verbindung Schema I-2 wird dann durch Umsetzen dieser Verbindung mit einem Benzylhalogenid wie Methyl- oder Ethyl-4-(brommethyl)benzoat oder eines Benzylmesylats oder Tosylats bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei Temperaturen von 100-120 °C, bevorzugt bei 105-110 °C hergestellt. Die Esterreste werden hydrolysiert, und die N-Schutzgruppe wird, zum Beispiel unter Verwendung einer Base wie wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, entfernt um das Eprosartan (Schema I-3) zu ergeben. Danach können pharmazeutisch verträgliche Salze wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
- In einer anderen Ausführungsform kann Eprosartan wie in nachstehendem Schema II zusammengefasst hergestellt werden.
- SCHEMA II
- Gemäß Schema II ist die Reihenfolge des ersten und zweiten Schritts wie in Schema I ausführlich beschrieben, umgekehrt worden. In dieser synthetischen Sequenz wird 2-n-Butyl-4-formylimidazol mit (2-Thienylmethyl)propandisäure-Monoethylester in der Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, und dann wird das Produkt dieser Reaktion regioselektiv N- geschützt. Eine Quarternisierung und basische Aufarbeitung wird, wie in Schema 1 ausführlich beschrieben, durchgeführt, um Eprosartan zu ergeben.
- Ferner sind im Umfang der vorliegenden Erfindung die neuen Zwischenprodukte eingeschlossen, die für die Herstellung von Eprosartan verwendet werden. Diese Zwischenprodukte werden vorstehend beschrieben.
- Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- Herstellung von (E)-α-[[2-Butyl-1-f(4-carboxyphenyl)methyl)1-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropionsäure (Eprosartan)
- Stufe 1: Herstellung von
- Eine heterogene Lösung von 2-n-Butyl-4-formylimidazol (155,0 kg, 1018 mol) in Ethylacetat (775,0 L) wurde bei Raumtemperatur mit Methylacrylat (131,5 kg, 1527 mol) behandelt, gefolgt von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 7,75 kg, 50,9 mol). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50-60 °C erhitzt (das Gemisch wurde beim Erhitzen vollständig homogen) und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war (ungefähr 2 Stunden). Der Überschuss an Methylacrylat und das Ethylacetat wurde unter Vakuum abdestilliert, wobei die Basistemperatur unter 60 °C gehalten wurde. Das zurückbleibende bronzefarbige Öl, welches das vorstehend erwähnte Produkt der Stufe 1 enthielt, wurde mit Toluol (1033 L) verdünnt und wurde im nächstem Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
-
- Das vorstehende Rohprodukt von Stufe 1 wurde mit (2-Thienylmethyl)propandisäure-Monoethylester (267,3 kg, 100%, 1171 mol) und Piperidin (21,7 kg, 255 mol) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck auf Rückfluss (65-70 °C) erhitzt; das während der Reaktion erzeugte Wasser wurde durch das Dean Stark Verfahren entfernt. Der Rückfluss wurde aufrechterhalten, bis die Reaktion vollständig war (ungefähr 2-3 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf 55-60 °C abgekühlt und wurde mit einer 20 Gew.-% Kochsalzlösung (485,3 L) und entmineralisiertem Wasser (485,3 L) gewaschen, um viel von dem Piperidin-Katalysator zu entfernen. Das Toluol wurde dann durch Vakuumdestillation unter Beibehaltung der Basistemperatur unterhalb 60 °C entfernt. Das zurückbleibende bronzefarbige Öl, welches das Produkt der Stufe 2 enthielt, wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
-
- Das zurückbleibende Öl, welches das Rohprodukt der Stufe 2 enthielt, wurde mit Toluol (583,0 L) verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit festem Methyl-4-(brommethyl)benzoat (291,6 kg, 100%, 1273 mol) behandelt und wurde anschließend bei 70-75 °C für 30 Minuten gerührt, um sicherzustellen, dass eine homogene Lösung erhalten wurde. Das Toluol wurde im Vakuum unter Beibehaltung der Verfahrenstemperatur zwischen 60 und 75 °C abdestilliert. Das so erhaltene dicke Öl wurde auf 95-100 °C erhitzt, bis der vollständige Ablauf der Reaktion gezeigt wurde (ungefähr 6-10 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf 75-80 °C abgekühlt und mit IMS (Ethanol, das 1 Vol.-% MeOH enthielt, 1534,0 L) verdünnt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid [203,7 kg (5093 mol) gelöst in entmineralisiertem Wasser (936,0 L)] wurde hergestellt und zu der ethanolischen Lösung des intermediären, quartären Salzes gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt (ungefähr 80 °C), und der Rückfluss wurde aufrechterhalten, bis die Hydrolyse zur Titelverbindung vollständig war (ungefähr 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf 50-60 °C abgekühlt und mit wässriger 6 N Salzsäurelösung (ungefähr 479,0 L, 2874 mol) behandelt, bis ein pH von 5,1 bis 5,3 erhalten wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf 10-15 °C abgekühlt und wurde bei dieser Temperatur für annähernd 2 Stunden gehalten, um die Fällung zu vervollständigen. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der nasse Kuchen wurde mit 50 Vol.-% wässrigem IMS (ungefähr 520 L) und Wasser (ungefähr 1790 L) gewaschen, um 344,9 kg (geschätzt 66,9% Ausbeute über die drei Stufen) der Titelverbindung als beigegefärbten nassen Feststoff zu liefern.
- Es sollte selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend veranschaulichte Ausführungsform beschränkt ist, und das Recht auf die veranschaulichte Ausführungsform und alle Modifizierungen, die innerhalb des Umfangs der folgenden Patentansprüche liegen, vorbehalten wird.
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Behandeln einer Verbindung der Formel (II):
mit Base, gefolgt von der Reaktion mit einem regioselektiven Stickstoff-Schutzreagens; (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (III):
wobei R1 eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, die entweder aus (1) einer Ethylenbrücke, die den Stickstoff mit einem elektronenziehenden Rest, wie einem Ester (COOR'', wobei R'' = C1-4-Alkyl), Säure, Carbonyl, Nitril, Sulfon oder Sulfoxid, verbindet, oder (2) einer Methylenbrücke, die den Stickstoff mit einem Pivalat, 2-(Trimethylsilyl)ethoxy, Methoxy, tert-Butoxy oder Benzyloxy verbindet, besteht, mit einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R' C1-4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines Katalysators; und (iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (V):
wobei R' und R1 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei R''' C1-4-Alkyl ist und X Halogen oder OR* ist, wobei R* CH3SO2- oder p-CH3C6H4SO2- ist, bei erhöhten Temperaturen; und danach Hydrolisieren der R'- und R'''-Esterreste und Entfernen der N-3-Schutzgruppe, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Behandeln einer Verbindung der Formel (II):
mit Base, gefolgt von der Reaktion mit einem C1-4-Alkylesterderivat von Acrylsäure; (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (IIIb):
wobei R'' C1-4-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R' C1-4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines Katalysators; und (iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (Vb):
wobei R' und R'' wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIb):
wobei R''' C1-4-Alkyl ist und X Halogen ist, bei erhöhten Temperaturen; und danach Hydrolisieren der R'- und R'''-Esterreste und Entfernen der N-3-Schutzgruppe, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Behandeln einer Verbindung der Formel (II):
mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, gefolgt von der Reaktion mit Methylacrylat; (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (IIIa):
mit einer Verbindung der Formel (IVa):
in der Gegenwart von Piperidin; und (iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (Va):
mit einer Verbindung der Formel (VIa):
bei erhöhten Temperaturen; und danach Hydrolisieren der Esterreste und Entfernen der N-3-Schutzgruppe, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Verfahren zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R' C1-4-Alkyl ist, in der Gegenwart eines Katalysators; (ii) Behandeln der Verbindung der Formel (VII):
mit Base, gefolgt von der Reaktion mit einem regioselektiven Stickstoff-Schutzreagens; und (iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (V):
wobei R' wie vorstehend definiert ist und R1 eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, die entweder aus (1) einer Ethylenbrücke, die den Stickstoff mit einem elektonenziehenden Rest, wie einem Ester (COOR'', wobei R'' = C1-4-Alykl), Säure, Carbonyl, Nitril, Sulfon oder Sulfoxid, verbindet, oder (2) einer Methylenbrücke, die den Stickstoff mit einem Pivalat, 2-(Trimethylsilyl)ethoxy, Methoxy, tert-Butoxy oder Benzyloxy verbindet, besteht, mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei R''' C1-4-Alkyl ist und X Halogen oder R* ist, wobei R* CH3SO- oder p-CH3C6H4SO2- ist, bei erhöhten Temperaturen; und danach Hydrolisieren der R'- und R'''-Esterreste und Entfernen der N-3-Schutzgruppe, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Verbindung, dieist, wobei R'' C1-4-Alkyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 5, dieist.
- Verbindung, dieist, wobei R' und R'' unabhängig voneinander C1-4-Alkyl sind.
- Verbindung nach Anspruch 7, dieist.
- Verbindung, dieist.
- Verbindung nach Anspruch 9, dieist.
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| AR011126A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios. |
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