CZ285199A3 - Způsob přípravy eprosartanu - Google Patents

Způsob přípravy eprosartanu Download PDF

Info

Publication number
CZ285199A3
CZ285199A3 CZ19992851A CZ285199A CZ285199A3 CZ 285199 A3 CZ285199 A3 CZ 285199A3 CZ 19992851 A CZ19992851 A CZ 19992851A CZ 285199 A CZ285199 A CZ 285199A CZ 285199 A3 CZ285199 A3 CZ 285199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
pharmaceutically acceptable
reaction
Prior art date
Application number
CZ19992851A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296543B6 (cs
Inventor
Richard T. Matsuoka
Peng Liu
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ285199A3 publication Critical patent/CZ285199A3/cs
Publication of CZ296543B6 publication Critical patent/CZ296543B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Způsob přípravy eprosartanu
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy eprosartanu. Tato sloučenina je popsána v US patentu č. 5 185 351 jako antagonista receptorů angiotensinu II, který je užitečný při léčbě hypertense, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 5 185 351 popisuje způsoby přípravy imidazolových sloučenin, obzvláště eprosartanu. Ačkoliv tyto způsoby popsané v tomto patentu poskytují imidazoly tam nárokované, vznikla potřeba zlepšit tyto způsoby pro přípravu sloučenin jako je eprosartan v komerčním měřítku.
Nyní bylo zjištěno, že eprosartan může být připraven ve třech stupních. Těmito stupni jsou: (stupeřiH) regioselektivní ochrana 2-n-butyl-4-íormylimidazolu, (stupeň^) reakce mezi produktem ze stupně 1 a monoalkylesterem (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny, v němž alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a (stupeřřH) tvorba kvartérní soli, následovaná bazickým zpracováním a okyselením. Účinnost tohoto syntetického postupu, kvalita a výtěžek eprosartanu jsou obzvláště důležité při přípravě uvedeného produktu ve velkém měřítku pro terapeutické použití.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy eprosartanu • · ti • · · ·
9) · · * • 99« · · · • · • · · · což je (E)-c£-[ [2-buty 1-1-[ (4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-y1]methylen]-2-thioíenpropanová kyselina, sloučenina vzorce (I):
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kterýžto způsob zahrnuje následující kroky:
(i) zpracování sloučeniny vzorce (II):
s bázi, následované reakcí s regioselektivní reagencii chrání cí dusík, jako je alkylesterový derivát kyseliny akrylové, v němž alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku.
(ii) reakce sloučeniny obecného vzorce (III):
ve kterém
Rl je skupina chránící dusík sestávající buď (1) z ethylenového můstku spojujícího dusík se skupí• · • · · · · · · « « · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · » 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 99 9 9 99
- 3 nou odnímající elektrony, jako je ester (COOR, kde R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), kyselina, karbonyl, nitril, sulion nebo sulíoxid, nebo (2) z methylenového můstku spojujícího dusík s plvala tem, 2-(trimethylsilyl)ethoxy, methoxy, terč.-butoxy nebo benzyloxy, se sloučeninou obecného vzorce (IV):
ve kterém
R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru, a (iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (V):
- (V) ve kterém
R' a R1 jsou jak je definováno výše.
se sloučeninou obecného vzorce (VI):
ve kterém
• · • ft · • · ft · · · • ·
It 9 9
CO2R (VI) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a je atom halogenu nebo OR* , ve kterém R* je C% SO2 nebo p-CHs Ce H4 SO2 -, za zvýšené teploty, a následné odstranění skupiny chránící N-3 a hydrolýza esterové skupiny R’ a R' a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Adiční soli sloučeniny vzorce (I) s kyselinou jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou metodami známými v oboru. Representativními příklady vhodných kyselin jsou kyseliny maleinová, fumarová, octová, jantarová, chlorovodíková, bromovodiková, sírová, fosforečná nebo methansulfonová. Výhodně farmaceuticky přijatelná adiční sůl sloučeniny vzorce (I) s kyselinou je adiční sůl s kyselinou methansulfonovou.
Adiční soli sloučenin vzorce (I) s bází jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou bází metodami známými v oboru. Kationtové soli jsou připravovány tím, že na matečnou sloučeninu působí nadbytek alkalického reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation, nebo vhodného organického aminu. Representativními příklady kationtů jsou Li+ , Na+ , K+ , Ca++ , Mg*--·- a NH4+
Jak je zde užíváno, Ci-4 alkyl znamená alkylovou skupinu ·· «· ·· • · · · · » » · · · · · • · · · · · · · · • · · · • ·· · · fj • · · 9 ·· · ·
- 5 s 1 až 4 atomy uhlíku, větvenou nebo nevětvenou. Ci_4alkyl zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. n-butyl. isobutyl a terč.-butyl. Výhodnou R' Ci_4alkylovou skupinou je ethyl. výhodnou R Ci_4alkylovou skupinou je ethyl nebo methyl a výhodnou R' Ci-.4 alky lovou skupinou je ethyl nebo methyl.
Schéma I uvedené níže shrnuje tři kroky nového syntetického pochodu používaného pro přípravu eprosartanu.
Schéma I n-8u
H
H
HO
OEt
katalyzátor
Podle schématu I se 2-n-butyl-4-formylimidazol vystaví působení báze jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo 1.1.3,3-tetramethylguanidin, následně se nechá reagovat s regúoselektivním činidlem chránícím dusík jako je • ·· · ♦
— 9^9 « » 9 9 · · · · < 9
9 9 9 9 9 9
9 • · 9 9 methylakrylat, ethylakrylat, acetylbromid, chlormethylpivalat (POM-C1) nebo di-terc.-butyldikarbonát, aby se dosáhlo derivatizace na nejméně chráněném atomu dusíku v imidazolovém kruhu. Tato reakce se může provádět v ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, DMF, THF nebo 1-methy1-pyrrolidonu (NMP). Výhodně je provádět tuto reakci za použití DBU a methy lakry latu nebo ethy lakry latu v ethylacetátu při teplotě 50 až 60°C. Typicky se sloučenina 1 ze schématu I nechá potom reagovat s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl) propandiové ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, acetonitril, DMF, THF, NMP nebo DMSO, za přítomnosti katalyzátoru, například za přítomnosti piperidinu nebo piperidiniumpropionatu v nadbytku kyseliny propionové, za vhodné teploty jako je teplota od přibližně 70 až do asi 100 °C. Tato reakce se výhodně provádí za použití piperidinu v toluenu při teplotě zpětného toku 65 až 70 °C, přičemž této teploty zpětného toku se dosáhne umístěním reakční směsi do sníženého tlaku. Kvarternl sůl sloučeniny 2 ze schématu I je potom připravena tím, že se tato sloučenina nechá reagovat s benzy 1halogenidem jako je methyl- nebo ethy1-4-(brommethyl)benzoat nebo benzylmesylat nebo benzyltosylat za zvýšené teploty, například za teploty 100 až 120 °C, výhodně za teploty 105 až 110 °C. Esterové skupiny se hydrolyzují a skupina chránící dusík se odstraní za použiti například báze jako je vodný hydroxid sodný nebo draselný, čímž se získá eprosartan (schéma I - 3). Poté může být připravena farmaceuticky přijatelná sůl tak, jak bylo popsáno výše.
Alternativně může být eprosartan připraven tak, jak je shrnuto ve schématu II uvedeném níže.
9 •
-.:7.
» .9
99 94
9 .9999
9 9 9 9 9
99 999 999
9 9 «
99 99
Schéma II
Podle schématu II bylo obráceno pořadí prvního a druhého kroku podrobné uvedených ve schématu I. V tomto syntetickém postupu se 2-n-buty1-4-formylimidazol nechá reagovat s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové za přítomnosti katalyzátoru a v produktu této reakce se potom nechá regioselektivné ochránit dusík. Kvartei— nizace a bazické zpracování se provádí tak, jak je podrobné uvedeno ve schématu I, aby se získal eprosartan.
Předložený vynález také zahrnuje nové meziprodukty používané při připravé eprosartnau. Tyto meziprodukty jsou popsány výše.
Vynález je ilustrován následujícím příkladem. Tento příklad není zamýšlen jako omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je definován výše a nárokován níže.
• · · ·
Β · · · · ·
Β Β 9 · Β Β • Β Β ΒΒΒ ·»· • · Β Β ·· Β Β 1»
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (E) -c£- [ [ 2-butyl-l- [ (4-karboxyf enyl )methyl ] -lH-imid azol-5-y1jmethylen]-2-thiofenpropanové kyseliny (eprosai— tanu)
Stupeň·)“! : Příprava
Heterogenní roztok 2-n-butyl-4-formyimidazolu (155,0 kg, 1018 mol) v ethylacetátu (775,0 litrů) se za teploty místnosti vystaví působení methylakrylatu (131,5 kg, 1527 mol) a potom 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7~en (DBU, 7,75 kg, 50,9 mol). Reakční směs se potom zahřeje na 50 až 60 <>C (zahřátá směs se stane zcela homogenní) a míchá se při této teplotě dokud reakce neproběhne úplně (přibližně 2 hodiny). Nadbytek methylakrylatu a ethylacetátu se oddestiluje za podtlaku, přičemž se teplota u dna reakční nádoby udržuje pod 60 °C. Zbývající bronzově zabarvený olej, obsahující vý še zmíněné produkty stupně 1, se naředí toluenem (1033 litrů) a bez dalšího čištění se použije v příštím kroku.
• · · ·
• · * · • · ·
StupertJ2: Příprava
Surový produkt ze stupně 1 uvedeného výše se vystaví působení monoethylesteru (2-thienylmethy1)propandiové kyseliny (267,3 kg @ 100%, 1171 mol) a piperidinu (21,7 kg,
255 mol). Výsledný roztok se zahřeje ke zpětnému toku (65 až 70 °C) za sníženého tlaku, voda vznikající během reakce se odstraňuje Dean-Starkovou metodou. Zpětný tok se udržuje dokud není reakce ukončena (přibližně 2 až 3 hodiny).
Reakční směs se ochladí na 55 až 60 °C a promyje se 20% (hmotnostně) roztokem chloridu sodného (485,3 litrů) a demineralizovanou vodou (485,3 litrů), aby se odstranila většina piperidinu jako katalyzátoru. Potom se vakuovou destilaci odstraní toluen, přičemž se teplota u dna reakční nádoby udržuje pod 60 °C. Zbývající bronzově zabarvený olej, obsahující produkty stupně 2, se bez dalšího čištění použije v příštím kroku.
• · · · 9 • 9 ·
• * » · 9
9 9 9
9 9 * · «9 ·
9 9 9 9 9 9 ř 9 99 «99 999
9 9 9 9 • 99 9· 9 f> 9«
StupertH3 : Příprava
Zbývající olej obsahující surový produkt ze stupně 2 se naředí toluenem (583,0 litrů). Výsledný roztok se vystaví působeni tuhého methy1-4-(brommethy1)benzoatu (291,6 Kg· @ 100%, 1273 mol) a následně se 30 minut míchá při teplotě 70 až 75 °C, aby se zajistilo získání homogenního roztoku. Tolu en se oddestiluje za podtlaku, přičemž teplota procesu se udržuje mezi 60 a 75 °C. Výsledný hustý olej se zahřívá na 95 až 100 °C dokud se reakce neukáže jako ukončená (přibližně 6 až 10 hodin). Reakční směs se ochladí na 75 až 80 °C a naředí IMS (ethanol obsahující i % objemové MeOH, 1534,0 litrů). Připraví se vodný roztok hydroxidu sodného [203,7 kg (5093 mol) rozpuštěného v demineralizované vodě (936,0 litrů)] a přidá se do ethanolového roztoku kvartení soli meziproduktu. Směs se zahřeje ke zpětnému toku (přibližně 80 °C) a zpětný tok se udržuje dokud hydrolýza na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví není ukončena (přibližně 2 hodiny). Reakční směs se ochladí na 50 až 60 °C a zpracuje se 6N kyselinou chlorovodíkovou (přibližně 479,0 litrů, 2874 mol), dokud se nedosáhne pH 5,1 až 5,3. Výsledná suspenze se ochladí na 10 až 15 °C a při této teplotě se uchovává přibližně 2 hodiny, aby se dokončilo srážení. Suspenze se zíiltruje a vlhký koláč se promyje 50% (objemově) vodným roztokem IMS
• to • » • to • · to • to · ·· · • « to · · * (přibližně 520 litrů) a vodou (přibližně 1790 litrů), aby se získalo 344,9 kg- (odhadovaná 66,93» výtěžnost tňí stupňů) sloučeniny uvedené v záhlaví jako béžové vlhké tuhé látky.
Rozumí se, že vynález není omezen na zde ilustrované ztělesnění a že právo k ilustrovanému ztělesněni a všem modifikacím spadajícím do rozsahu následujících nároků je vyhrazeno.

Claims (7)

  1. nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje kroky:
    (i) zpracování sloučeniny vzorce (II):
    s bází, následované reakci s regioselektivní reagencií chránící^ dusík.
    (ii) reakce sloučeniny obecného vzorce (III):
    ve kterém
    R1 je skupina chránící dusík sestávající buď (1) z ethylenového můstku spojujícího dusík se skupinou odnímající elektrony, jako je ester (COOR, kde Η = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), kyselina, karbony1, nitril, sul ion nebo sulioxid, nebo (2) z methylenového můstku spojujícího dusík s pivala tem, 2-(trimethylsilyl)ethoxy, methoxy, terc.-butoxy nebo benzyloxy.
    - 13 • · · · * · · · • · · · 9 · · • · · · ·· · ·· · • » · « β • ·· «· · · · » se sloučeninou obecného vzorce (IV):
    COjR’
    CO2H (IV) ve kterém
    R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru, a (iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (V):
    (V) ve kterém
    R' a R1 jsou jak je definováno výée, se sloučeninou obecného vzorce (VI):
    X (VI) ve kterém
    R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
    X je atom halogenu nebo OR*, ve kterém R* je
    CHa SO2 - nebo P-CH3 C<s H4 SO2
    -·1·4 za zvýšené teploty, a následné hydrolýzy esterových skupin R' a R' a odstranění skupiny chránící N-3, a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu eprosartanu, sloučeniny vzorce (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje kroky:
    (i) zpracování sloučeniny vzorce (II):
    s bází, následované reakcí s alkyesterovým derivátem kyseliny akrylové, v němž alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku.
    *· 0000
    00 00 00 • 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0
    0 0« 000 000 • · 0 0 •0 00 00 (ii) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illb):
    R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce (IV):
    /SX \\ Ó
    CO^’
    COjH ve kterém
    R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru, a (iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (Vb):
    se sloučeninou obecného vzorce (VI):
    t··· • · · ·
  3. 4 4 4 4 •44 444
    4 4 ·· ·· • 4
    4 φ 4 ·
    - ié - ve kterém
    R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
    X je atom halogenu.
    za zvýšené teploty, a následné hydrolýzy esterových skupin R' a R' a odstranění skupiny chránící N-3 a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj íc se t í m, že zahrnuje kroky:
    (i) zpracování sloučeniny vzorce (II):
    (Π) působením 1,8-diazabicykloC5,4,0]undec-7-enu, následova nému reakci s methylakrylatem.
    (ii) reakce sloučeniny vzorce (lila):
    za přítomnosti piperidinu, a ·· ···· se sloučeninou vzorce (Via)
    - 18 CO-,Μθ • · ··· ··· • · · > · · · · (Via)
    Br za zvýšené teploty, a následné hydrolýzy esterových skupin R’ a R’1' a odstranění skupiny chránící N-3 a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje kroky:
    (i) reakce sloučeniny vzorce (II):
    H
    A // (ID ··· ··· ϊ§ ·_ se sloučeninou obecného vzorce (IV):
    /sx )\ h co2r·
    COjH (IV) ve kterém
    R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru, (ii) zpracování sloučeniny vzorce (VII):
    (V) • 99 ·· ·· ·· · · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 • 9 99999 999 • 99 φφ • 99 99 99 99
    - 20 ve kterém
    R' je jak je definováno výše a
    Rl je skupina chránící dusík sestávající buď (1) z ethylenového můstku spojujícího dusík se skupinou odnímající elektrony, jako je ester (COOR“, kde R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), ky selina, karbonyl, nitril, sulfon nebo sulfoxid, nebo (2) z methylenového můstku spojujícího dusík s pivalatem, 2-(trimethylsilyl)ethoxy, methoxy, terc.-butoxy nebo benzyloxy, se sloučeninou obecného vzorce (VI):
    ve kterém
    R’ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
    X je atom halogenu nebo OR*, ve kterém R* je
    CH3 SO2 — nebo p—CH3 C« H4 SO2 —, za zvýšené teploty, a následné hydrolýzy esterových skupin R‘ a R' a odstranění skupiny chránící N-3, a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 5. Sloučenina, kterou je φφ φφφφ • · • φ • · · · ·
    21 ΦΦ ·· φφ • · · · φ · • · · φ · · • · · ·· · ··· • φ φ φ φ φφ φφ φφ kde
    R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
  5. 6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je
  6. 7. Sloučenina, kterou je kde
    R' a R jsou nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
  7. 8. Sloučenina podle nároku 7, kterou je
    - 21a 9. Sloučenina, kterou je
    Sloučenina podle nároku 9, kterou je
CZ0285199A 1997-02-14 1998-02-13 1,2,4-Trisubstituovaná imidazolová sloucenina a kvartérní sul 1,2,3,4-tetrasubstituované imidazolové slouceniny CZ296543B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3819697P 1997-02-14 1997-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ285199A3 true CZ285199A3 (cs) 2000-02-16
CZ296543B6 CZ296543B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=21898590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0285199A CZ296543B6 (cs) 1997-02-14 1998-02-13 1,2,4-Trisubstituovaná imidazolová sloucenina a kvartérní sul 1,2,3,4-tetrasubstituované imidazolové slouceniny

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6294675B1 (cs)
EP (1) EP0973769B1 (cs)
JP (1) JP4227671B2 (cs)
KR (1) KR100551667B1 (cs)
CN (1) CN1093128C (cs)
AP (1) AP1202A (cs)
AR (1) AR011126A1 (cs)
AT (1) ATE274511T1 (cs)
AU (1) AU730162B2 (cs)
BG (1) BG63970B1 (cs)
BR (1) BRPI9808642B8 (cs)
CA (1) CA2281471C (cs)
CO (1) CO4950549A1 (cs)
CY (1) CY2551B1 (cs)
CZ (1) CZ296543B6 (cs)
DE (1) DE69825880T2 (cs)
DK (1) DK0973769T3 (cs)
DZ (1) DZ2418A1 (cs)
EA (1) EA001761B1 (cs)
EG (1) EG23780A (cs)
ES (1) ES2224358T3 (cs)
HK (1) HK1026206A1 (cs)
HU (1) HU228098B1 (cs)
ID (1) ID23155A (cs)
IL (4) IL143784A (cs)
IN (1) IN188000B (cs)
MA (1) MA24472A1 (cs)
MY (1) MY120024A (cs)
NO (1) NO317761B1 (cs)
NZ (1) NZ337182A (cs)
OA (1) OA11086A (cs)
PE (1) PE59799A1 (cs)
PL (1) PL192837B1 (cs)
PT (1) PT973769E (cs)
SA (1) SA98190146B1 (cs)
SI (1) SI0973769T1 (cs)
SK (1) SK285125B6 (cs)
TR (1) TR199901935T2 (cs)
UA (1) UA57060C2 (cs)
WO (1) WO1998035962A1 (cs)
ZA (1) ZA981208B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
US6630498B2 (en) * 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
NZ509378A (en) * 1998-07-20 2003-04-29 Smithkline Beecham Corp Amorphous ammonium salts of eprosartan and pharmaceuticals thereof, useful for blocking angiotensin II receptors and useful for treating hypertension, congestive heart disease and renal failure
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
US20100137613A1 (en) * 2006-12-27 2010-06-03 Hetero Drugs Limited Process for eprosartan
NZ584845A (en) * 2007-10-22 2011-09-30 Orchid Res Lab Ltd Histone deacetylase inhibitors
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
CN102584709B (zh) * 2011-12-19 2016-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺
CN103288742A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度英加韦林原料的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE250587T1 (de) * 1989-06-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.

Also Published As

Publication number Publication date
IL143785A0 (en) 2002-04-21
EG23780A (en) 2007-08-13
ATE274511T1 (de) 2004-09-15
BR9808642A (pt) 2000-05-23
CA2281471A1 (en) 1998-08-20
TR199901935T2 (xx) 1999-12-21
PL335074A1 (en) 2000-04-10
CO4950549A1 (es) 2000-09-01
OA11086A (en) 2003-03-13
JP4227671B2 (ja) 2009-02-18
AP9901619A0 (en) 1999-09-30
CA2281471C (en) 2007-04-24
SK108699A3 (en) 2000-05-16
US20020028951A1 (en) 2002-03-07
NZ337182A (en) 2001-04-27
SK285125B6 (sk) 2006-06-01
US6294675B1 (en) 2001-09-25
HUP0001813A3 (en) 2001-07-30
BG103649A (en) 2000-06-30
EP0973769A4 (en) 2001-01-24
NO317761B1 (no) 2004-12-13
DK0973769T3 (da) 2004-12-13
CZ296543B6 (cs) 2006-04-12
HK1026206A1 (en) 2000-12-08
SA98190146B1 (ar) 2006-08-20
BRPI9808642B8 (pt) 2021-05-25
IL143783A0 (en) 2002-04-21
EA001761B1 (ru) 2001-08-27
EA199900741A1 (ru) 2000-02-28
DE69825880D1 (de) 2004-09-30
HUP0001813A2 (hu) 2001-06-28
ES2224358T3 (es) 2005-03-01
BG63970B1 (bg) 2003-08-29
ZA981208B (en) 1998-11-12
IL143783A (en) 2005-05-17
CN1247538A (zh) 2000-03-15
IL131310A (en) 2003-02-12
IL143785A (en) 2004-12-15
JP2001511808A (ja) 2001-08-14
IL143784A (en) 2005-05-17
HU228098B1 (en) 2012-10-29
AP1202A (en) 2003-09-02
EP0973769B1 (en) 2004-08-25
MY120024A (en) 2005-08-30
PT973769E (pt) 2004-11-30
IN188000B (cs) 2002-08-03
PE59799A1 (es) 1999-08-06
DZ2418A1 (fr) 2003-06-26
KR100551667B1 (ko) 2006-02-13
CN1093128C (zh) 2002-10-23
MA24472A1 (fr) 1998-10-01
IL143784A0 (en) 2002-04-21
NO993912L (no) 1999-08-13
EP0973769A1 (en) 2000-01-26
CY2551B1 (en) 2008-07-02
ID23155A (id) 2000-03-23
AR011126A1 (es) 2000-08-02
KR20000071008A (ko) 2000-11-25
PL192837B1 (pl) 2006-12-29
BR9808642B1 (pt) 2013-11-26
DE69825880T2 (de) 2005-09-08
AU730162B2 (en) 2001-03-01
IL131310A0 (en) 2001-01-28
WO1998035962A1 (en) 1998-08-20
SI0973769T1 (en) 2004-12-31
UA57060C2 (uk) 2003-06-16
US6458963B1 (en) 2002-10-01
AU6273298A (en) 1998-09-08
NO993912D0 (no) 1999-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL167795A (en) Method for the synthesis of a benzimidazole compound
US20100137613A1 (en) Process for eprosartan
CZ285199A3 (cs) Způsob přípravy eprosartanu
CA2281708C (en) Process for preparing eprosartan
JP2001520658A (ja) ２−置換イミダゾールの合成方法
US20110054186A1 (en) Process for eprosartan intermediate
MXPA99007536A (en) Process for preparing eprosartan
WO2011004384A2 (en) Process for the preparation of eprosartan
CZ2004384A3 (cs) Způsob přípravy 2-(2-(4-dibenzo(b, f)(1,4)thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanolu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180213