CZ2004384A3 - Způsob přípravy 2-(2-(4-dibenzo(b, f)(1,4)thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanolu - Google Patents
Způsob přípravy 2-(2-(4-dibenzo(b, f)(1,4)thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004384A3 CZ2004384A3 CZ2004384A CZ2004384A CZ2004384A3 CZ 2004384 A3 CZ2004384 A3 CZ 2004384A3 CZ 2004384 A CZ2004384 A CZ 2004384A CZ 2004384 A CZ2004384 A CZ 2004384A CZ 2004384 A3 CZ2004384 A3 CZ 2004384A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dibenzo
- formula
- reaction
- thiazepin
- process according
- Prior art date
Links
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OPXMCPXEAXHVQY-UHFFFAOYSA-N 6-bromobenzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound BrC1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 OPXMCPXEAXHVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 8
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- VSWUPTBMPCNMFQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromobenzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=NC1=C(S2)C=CC=C1 VSWUPTBMPCNMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound CC(O)OCCCl HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIPOMCACBNHEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperazine Chemical class ClCCN1CCNCC1 MAIPOMCACBNHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 6-chlorobenzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZFOZNNFYECYUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l 1yl-l-piperazinyl)ethoxy] ethanolu vzorce (I),
který se pod názvem quetiapin používá ve formě soli s kyselinou fumarovou jako antipsychotikum, např. k léčbě schizofrenie, depresí apod.
Dosavadní stav techniky
Dosud je popsáno několik rozdílných způsobů přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]ethanolu neboli quetiapinu.
Například podle patentu EP 240 228 se quetiapin připraví reakcí 11-chlordibenzo[b,f][l,4]thiazepinu vzorce (II)
s l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinem vzorce (III)
v xylenu 30 hodinovým varem po chromatografickém čištění ve výtěžku 77 %. Podle dalších nároků uvedených v evropském patentu č. 240 228 se získá quetiapin reakcí thioetherového derivátu vzorce (IV),
kde R znamená Ci až 3 alkyl.
Podle patentu EP 282 236 se quetiapin připraví ve výtěžku 75 % varem piperazinového derivátu vzorce (V)
s 2-chlorethoxyethanolem ve směsi toluen/N-methylpyrolidon po dobu 24 hodin.
Podle postupu mezinárodní přihlášky WO 01/55125 se quetiapin získá 9 hodinovým varem chlorethylpiperazinového derivátu vzorce (VI)
(VI) s ethylenglykolem a sodíkem v toluenu.
Nevýhodou všech těchto postupů jsou vysoké reakční teploty (110 až 130 °C) po dobu až několika desítek hodin, což se projeví ve snížené kvalitě připraveného produktu.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhody vysokých teplot a dlouhých reakčních dob a s tím související nižší kvalitu a výtěžnost odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll-yl-lpiperazinyl)ethoxy]ethanolu vzorce (I).
Podstatou vynálezu je, že (A) se provede příprava bromační směsi smícháním bromu a bromidu fosforitého;
(B) reakcí bromační směsi a dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-10H-ll-onu vzorce (VII)
se připraví 11-brom- dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce (VIII);
Br
(C) získaný 11-brom- dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce (VIII) poskytne reakcí l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinem vzorce (III)
požadovaný quetiapin vzorce (I).
Další podstatou je, že bromační směs v kroku (A) se připraví smícháním bromu s přebytkem bromidu fosforitého. Takto připravená bromační směs se použije v kroku (B).
• · · ·
.....
Další podstatou vynálezu je, že reakce v kroku (C) se provádí v prostředí inertních rozpouštědel, za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů, za mírných teplot 20 až 70 °C, po dobu 4 až 9 hodin.
Jako inertní rozpouštědla se mohou použít polární aprotická rozpouštědla jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methylpyrolidon;
aromatické uhlovodíky jako jsou toluen nebo xylen;
ethery jako jsou tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.
Jako uhličitany alkalických kovů se mohou použít uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.
Výhodou postupu podle vynálezu jsou mírné reakční podmínky a krátké reakční doby. Takové uspořádání umožní získat quetiapin ve výtěžnosti nad 90 % o vysoké čistotě v optimálním případě přes 99 % (HPLC) bez použití dalších čistících operací.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
K 28 ml bromidu fosforitého se přikape 1,15 ml bromu (3,61 g; 22,6 mmol).
• · · ·
Vzniklá suspenze se krátce vyhřeje na cca 90 °C a po mírném ochlazení se přidá 4,6 g (20,2 mmol) dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-10H-ll-onu. Reakční směs se pak za míchání zahřívá při teplotě 120 až 130 °C po dobu 7 hodin.
Potom se oddestiluje přebytek bromidu fosforitého a destilační zbytek se za chlazení smíchá s vodou a octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a po zahuštění se odparek přečistí krystalizací ve směsi toluen/hexan.
Získá se tak 4,53 g ll-brom-dibenzo[b,í][l,4]thiazepinu (tj. 77,3 % th.) o čistotě 99 % (GC), teplota tání: 116 až 118 °C (nekorig.).
APCI-MS: m/z290,292 int. 100,100 [M(79Br)+H]+; [M(81Br)+H]+.
EI-MS: m/z 289,291 int.80,80 [M(79Br)]s [M(81Br)]s 210(int. 100); 183(int.3O);
139(int.l5); 177(int.l0).
Ke směsi 4,4 g 1 l-brom-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu (15,2 mmol) v 18 ml N,Ndimethylformamidu se přilije 5,0 g l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinu (28,7 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přisype se 8,4 g uhličitanu draselného. Reakční směs se pak za míchání zahřívá při teplotě 30 až 40 °C po dobu 5 hodin. Pak se reakční směs zředí vodou a vytřepe dvakrát toluenem. Spojené toluenové fáze se vytřepou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:4). Spojené kyselé výtřepy se zalkalizují vodným čpavkem a vytřepou dvakrát toluenem. Spojené toluenové fáze se vysuší síranem sodným a po zahuštění se získá 5,58 g quetiapinu (tj. 96 % th.) o čistotě 99,3 % (HPLC).
Přebytek bromidu fosforitého, který se vydestiluje, může se použít do další násady.
Příklad 2
Ke směsi 4,88 g ll-brom-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu (16,8 mmol), připraveného podle postupu v příkladu 1, v 20 ml tetrahydrofuranu se přilije roztok 5,6 g l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinu (32,1 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu a přisype se 9,0 g uhličitanu sodného. Reakční směs se za míchání zahřívá při teplotě 50 až 55 °C po dobu 8 hodin. Pak se reakční směs zředí vodou a vytřepe toluenem.
Další postup zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 5,87 g quetiapinu (tj. 91,1 % th.) o čistotě 98,7 % (HPLC).
Příklad 3
Ke směsi 4,88 g ll-brom-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu (16,8 mmol), připraveného podle postupu v příkladu 1, v 20 ml toluenu se přilije roztok 5,6 g l-(2hydroxyethoxy)ethylpiperazinu (32,1 mmol) v 10 ml toluenu a přisype se 9,3 g uhličitanu draselného. Reakční směs se za míchání zahřívá při teplotě 60 až 65 °C po dobu 6 hodin. Pak se reakční směs zředí vodou a vytřepe toluenem. Další postup zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 6,02 g quetiapinu (tj. 93,3 % th.) o čistotě 98,9 % (HPLC).
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy quetiapinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-11 -yl-1 -piperazinyl)ethoxy] ethanolu vzorce (I)OH (I) vyznačující se tím, že (A) provede se příprava bromační směsi smícháním bromu a bromidu fosforitého;(B) reakcí bromační směsi a dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-10H-l 1-onu vzorce (VII) se připraví 11-brom- dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce (VIII);9 9 (VIII) (C) získaný 1 l-brom-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce (VIII) poskytne reakcí s l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinem vzorce (III) (ΙΠ) požadovaný quetiapin vzorce (I).
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bromační směs v kroku (A) se připraví smícháním bromu s přebytkem bromidu fosforitého.
- 3. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce v kroku (B) se provádí v bromační směsi s přebytkem bromidu fosforitého.
- 4. Způsob podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že reakce v kroku (C) se provádí v prostředí inertních rozpouštědel.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že reakce v kroku (C) se provádí v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že reakce v kroku (C) se provádí při teplotě 20 až 70 °C.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že reakce v kroku (C) se provádí po dobu 4 až 9 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004384A CZ295017B6 (cs) | 2004-03-17 | 2004-03-17 | Způsob přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004384A CZ295017B6 (cs) | 2004-03-17 | 2004-03-17 | Způsob přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004384A3 true CZ2004384A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ295017B6 CZ295017B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=32400141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004384A CZ295017B6 (cs) | 2004-03-17 | 2004-03-17 | Způsob přípravy 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295017B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010100623A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
-
2004
- 2004-03-17 CZ CZ2004384A patent/CZ295017B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295017B6 (cs) | 2005-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4386723B2 (ja) | 新規方法 | |
| EP0282236A1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| WO2012010788A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| JP6068569B2 (ja) | シロドシンの製造方法および中間体 | |
| JP4346440B2 (ja) | ある種のハロゲノ置換モノスルフィドの製造法、及び中間体としての、前記モノスルフィドのヒドロキシ−モノスルフィド等価体又は臭化イソチオウロニウム等価体 | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| EA014530B1 (ru) | Способ получения фармацевтического промежуточного соединения | |
| CA3099865A1 (en) | A process for the stereoselective preparation of chiral 2-[(hetero)arylalkylsulfanyl]pyrimidines and products obtainable therefrom | |
| CZ285199A3 (cs) | Způsob přípravy eprosartanu | |
| US6197969B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| JP4538114B2 (ja) | ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体 | |
| CZ2004384A3 (cs) | Způsob přípravy 2-(2-(4-dibenzo(b, f)(1,4)thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanolu | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| CZ301061B6 (cs) | Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu | |
| US4808752A (en) | Process for the preparation of 2-aminophenyl thioethers | |
| EP2118058A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| CZ237295A3 (en) | Process for preparing cis-(+)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3- -dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5h)-one | |
| JP2004528380A (ja) | ゾルピデムの製造方法 | |
| EP1660468A2 (en) | Procedure for preparing 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepine | |
| JP2011510960A (ja) | ケチアピンの製造方法 | |
| EP1188752B1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| US8389716B2 (en) | Process for the synthesis of quetiapine | |
| US20040236103A1 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| HUT64542A (en) | Process for producing of indolizine-derivative-intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120317 |