EA014530B1 - Способ получения фармацевтического промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения фармацевтического промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA014530B1 EA014530B1 EA200801505A EA200801505A EA014530B1 EA 014530 B1 EA014530 B1 EA 014530B1 EA 200801505 A EA200801505 A EA 200801505A EA 200801505 A EA200801505 A EA 200801505A EA 014530 B1 EA014530 B1 EA 014530B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chlorobenzyl
- formula
- phenyl
- dimethylamide
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения {2-[4-(α-фенил-n-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты N,N-диметиламида формулы (I) и его энантиомеров. Соединение формулы (I) или его энантиомеры представляют собой важные фармацевтические промежуточные соединения, пригодные для прямого преобразования в активные фармацевтические ингредиенты неседативного антигистаминного типа - цетиризин и левоцетиризин.
Description
Настоящее изобретение относится к получению {2-[4-(фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси} уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида формулы (I) его оптических изомеров и солей. Соединение формулы (I) является важным промежуточным соединением для получения фармацевтического активного ингредиента {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин1-ил]этокси)уксусной кислоты, которая известна под международным непатентованным названием цетиризин. Цетиризин представляет собой фармацевтический ингредиент неседативного антигистаминного типа.
Соединение (-)-{2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид формулы (I) является исходным веществом в способе получения (-)-{2-[4-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты формулы (VI)
С1 .0 он которая также является фармацевтически активным ингредиентом, известным под международным непатентованным названием левоцетиризин. Левоцетиризин относится к группе фармацевтически активных ингредиентов неседативного антигистаминного типа. Цетиризин и левоцетиризин известны из патента Соединенных Штатов № 5698558.
Впервые способ получения цетиризина был раскрыт в европейском патенте № 58146. Цетиризин был получен путем гидролиза {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}ацетамида формулы (VII)
С1
Указанный {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}ацетамид формулы (VII) получали путем взаимодействия 1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина формулы (II) с 2-хлорэтоксиацетамидом формулы (VIII)
в ксилоле в качестве растворителя в присутствии безводного карбоната натрия.
Недостаток вышеупомянутого способа заключается в том, что в течение этой реакции в качестве побочной реакции также происходит алкилирование аминогруппы 2-хлорэтоксиацетамида. Побочные продукты, образующиеся в вышеупомянутой реакции, нельзя отделить от продукта реакции каким-либо простым способом. Удаление указанных побочных продуктов и очистка продукта требуют дорогостоящего процесса очистки, который приводит также к существенному снижению выхода.
В международной заявке на патент ШО 01/40211 раскрыт способ получения {2-[4-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида формулы (I) из соединения 2[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этанол формулы (IV)
ΌΗ путем преобразования указанного замещенного производного этанола в соль со щелочным металлом в инертном растворителе и взаимодействия полученной таким образом соли хлоруксусной кислоты с Ν,Νдиметиламидом формулы (V)
- 1 014530
Продукт - {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламид формулы (I) - получают в виде дигидрохлорида, соли, которую непосредственно используют как исходное вещество в способе получения цетиризина.
Недостаток вышеупомянутого способа заключается в том, что О-алкилирование соединения 2-[4(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этанола формулы (IV) может быть выполнено только в растворе, не содержащем воду и спирты, что требует использования специального оборудования, а также безводных реактивов.
Задача настоящего изобретения заключалась в разработке способа получения {2-[4-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида формулы (I), пригодного для производства конечного продукта - цетиризина - фармакопейного качества без использования дорогостоящих реагентов, сложного и дорогостоящего оборудования и без сложных операций (таких как, например, обезвоживание и удаление влаги, очистка продукта от побочных продуктов).
Вышеупомянутая задача решается благодаря способу согласно настоящему изобретению.
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые недостатки могут быть устранены, когда соединение {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламид формулы (I) получают путем взаимодействия 1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина формулы (II)
и (2-хлорэтокси)уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида формулы (III)
в инертном растворителе и в присутствии вещества, связывающего кислоту, и катализатора. {2-[4-(αФенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси)уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламид формулы (I), полученный указанным способом, пригоден для прямого превращения в цетиризин. Дополнительное преимущество способа заключается в том, что путем использования единственного энантиомера исходного соединения, (-)-1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина формулы (II), может быть получен левоцетиризин.
В вышеупомянутом способе по настоящему изобретению образуется только небольшое количество побочных продуктов и не требуется, чтобы условия работы были безводными.
Особенно неожиданной особенностью способа является то, что при щелочном гидролизе (-)-{2-[4(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида не происходит рацемизация, поэтому указанный щелочной гидролиз дает оптически чистую (-)-{2-[4-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусную кислоту [левоцетиризин], не содержащую (+)-изомера.
Согласно настоящему изобретению алкилирование 1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина формулы (II) с помощью (2-хлорэтокси)уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида формулы (III) проводят в протонном или апротонном, полярном или неполярном растворителе, например алифатических спиртах, включающих 1-4 атома углерода, ацетонитриле, толуоле, диоксане, ацетоне, предпочтительно в толуоле.
Для нейтрализации кислоты, образующейся в реакции, можно применять слабое органическое или неорганическое основание, например карбонат или гидрокарбонат щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно карбонат натрия, пиридин или третичный алифатический амин, где алкильная группа включает 2-6 атомов углерода, предпочтительно триэтиламин.
В качестве катализатора можно применять галогенид щелочного металла, например бромид щелочного металла или иодид лития, натрия или калия, предпочтительно иодид калия.
Реакцию проводят при температуре от 50°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 80°С до температуры кипения растворителя, наиболее предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Продукт может быть выделен способами, известными как таковые из уровня техники. Особенно предпочтительный способ заключается в получении продукта в виде его дигидрохлорида.
Исходное вещество для способа по настоящему изобретению, 1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин
- 2 014530 формулы (II), и его оптические изомеры являются известными соединениями (Уакидаки Ζακκίιί. 74, 1954, 1049; Скет. ЛЬк1т., 1955, 11666; патент Великобритании, публикация № 2225321).
Второе исходное вещество для способа по настоящему изобретению, 2-хлорэтоксиуксусной кислоты Ν,Ν-диметиламид, известно из патента Германии № 2150075.
Дополнительные детали настоящего изобретения представлены в следующих примерах, однако, объем охраны не ограничивается указанными примерами.
Пример 1. (±)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
14,4 г (0,05 моль) (±)-1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина растворяют в 120 мл толуола и добавляют 15 г безводного карбоната натрия и 0,7 г иодида калия. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 110°С при перемешивании и при этой температуре в течение 1 ч добавляют по капле 8,8 г (0,053 моль) неочищенного 2-хлорэтоксиуксусной кислоты Ν,Ν-диметиламида. После добавления реакционную смесь нагревают и перемешивают при вышеуказанной температуре в течение 24 ч.
Реакционную смесь охлаждают, к ней добавляют 20 г измельченного льда и значение рН смеси доводят до 6,4 добавлением приблизительно 1,5 мл концентрированной соляной кислоты. Слои разделяют, к слою толуола добавляют 25 г измельченного льда и значение рН слоя толуола доводят до 3,8, добавляя приблизительно 3 мл концентрированной соляной кислоты. Слои разделяют, к водному слою добавляют 50 мл дихлорметана и значение рН водного слоя доводят до 7-8, добавляя приблизительно 4,5 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 40 мас.%. Слой дихлорметана отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель испаряют в вакууме.
Согласно данному способу получают 18,4 г (88,2%) вязкого, маслянистого продукта (температура плавления 183-190°С). Чистота продукта составляет более 98 мас.%, как определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Продукт пригоден в качестве исходного вещества для изготовления цетиризина фармакопейного качества, удовлетворяющего спецификации, приведенной в Европейской Фармакопее 1997:1084.
Согласно вышеупомянутым спецификациям суммарное количество примесей не должно превышать 0,5 мас.%, и количество любой отдельной примеси должно быть менее 0,1 мас.%.
Если желательно, свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид с использованием в качестве растворителя 2-пропанола путем взаимодействия свободного основания с изопропанольным раствором соляной кислоты с концентрацией 25 мас.%.
Пример 2. (-)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Воспроизводят способ из примера 1 с тем отличием, что вместо (±)-1-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазина применяют (-)-1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин, имеющий энантиомерную чистоту больше 99%. Выход 18,2 г (87,3%) вязкого маслянистого продукта, имеющего чистоту выше 98%, что определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оптическая чистота продукта, определенная с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет более 99%. Оптическое вращение [а]с 20 = - 6,4° (с = 0,8 г/10 см3 этанола).
Чистоту продукта определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с использованием колонки СЫта1рак ΆΌ и подвижной фазы, включающей 2-пропанол - гексан 25:75 (об./об.).
Пример 3. (+)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Воспроизводят способ из примера 1 с тем отличием, что вместо (±)-1-(а-фенил-пхлорбензил)пиперазина применяют (+)-1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин с энантиомерной чистотой более 99%. Выход: 17,5 г (83,8%) вязкого маслянистого продукта, чистота которого составляет более 98%), как определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оптическая чистота продукта, определенная с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет более 99%. Оптическое вращение [а]с 20 = +6,3° (с = 0,8 г/10 см3 этанола).
Пример 4. (±)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Соединение, указанное в заголовке, получают согласно способу из примера 1 с тем отличием, что вместо 120 мл толуола в качестве растворителя применяют 100 мл ацетонитрила и реакцию проводят при температуре кипения ацетонитрила в течение 24 ч. Выход: 10,2 г (48,9%) вязкого, сиропообразного продукта, с чистотой более 98%, как определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, который пригоден для прямого преобразования в цетиризин, соответствующий спецификации, приведенной в Европейской Фармакопее.
Пример 5. (±)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Соединение, указанное в заголовке, получают согласно способу из примера 1 с тем отличием, что вместо 120 мл толуола в качестве растворителя применяют 150 мл ацетона и реакцию проводят путем
- 3 014530 нагревания реакционной смеси в течение 48 ч при температуре кипения ацетона. Выход: 9,4 г (45,1%) сиропообразного продукта, имеющего чистоту более 95%, как определено на основе анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, который пригоден для прямого преобразования в цетиризин, соответствующий спецификации Европейской Фармакопеи.
Пример 6. (±)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Соединение, указанное в заголовке, получают согласно способу из примера 1 с тем отличием, что вместо 120 мл толуола в качестве растворителя применяют 120 мл диоксана и реакцию проводят путем нагревания реакционной смеси до кипения в течение 24 ч при температуре кипения диоксана. Выход: 10,8 г вязкого, сиропообразного продукта, имеющего чистоту, определенную с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, более 98%, который пригоден для прямого преобразования в цетиризин фармакопейного качества.
Пример 7. (±)-{2-[4-(а-Фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламид.
Соединение, указанное в заголовке, получают согласно способу из примера 1 с тем отличием, что вместо 120 мл толуола в качестве растворителя применяют 100 мл ацетонитрила, и вместо безводного карбоната натрия в качестве вещества, связывающего кислоту, применяют 10 мл триэтиламина и эту реакцию проводят путем нагревания реакционной смеси при 80°С в течение 72 ч. Выход: 8,2 г (39,3%) сиропообразного продукта, имеющего чистоту, определенную с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, более 98%, который пригоден для преобразования в цетиризин, соответствующий требованиям Европейской Фармакопеи.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения {2-[4-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусной кислоты Ν,Νдиметиламида формулы (I) и его энантиомеров, который включает взаимодействие 1-(а-фенил-п-хлорбензил)пиперазина формулы (II) или его энантиомера с β-хлорэтокси-уксусной кислоты Ν,Ν-диметиламидом формулы (III) С1-^—о^Х° сн шУ™3 сн3 в инертном растворителе в присутствии катализатора и вещества, связывающего кислоту.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют алифатический спирт, включающий 1-4 атома углерода, ацетонитрил, толуол, диоксан или ацетон или их смесь.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества, связывающего кислоту, применяют неорганическое или органическое основание.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве вещества, связывающего кислоту, применяют неорганическое основание, выбранное из карбонатов щелочных металлов или карбонатов щелочноземельных металлов.
- 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве вещества, связывающего кислоту, применяют органическое основание, выбранное из триэтиламина или пиридина.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют иодид щелочного металла или бромид щелочного металла.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят, нагревая реакционную смесь при температуре от 50°С до температуры кипения растворителя.
- 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют (-)-1-(а-фенилп-хлорбензил)пиперазин формулы (II).Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501138A HU227325B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| PCT/HU2006/000108 WO2007066162A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801505A1 EA200801505A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014530B1 true EA014530B1 (ru) | 2010-12-30 |
Family
ID=89986438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801505A EA014530B1 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Способ получения фармацевтического промежуточного соединения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090018337A1 (ru) |
| EP (1) | EP1971585B1 (ru) |
| JP (1) | JP2009518378A (ru) |
| CN (1) | CN101360727A (ru) |
| AT (1) | ATE501131T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006020624D1 (ru) |
| EA (1) | EA014530B1 (ru) |
| HU (1) | HU227325B1 (ru) |
| NO (1) | NO20083064L (ru) |
| UA (1) | UA92770C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007066162A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2616030A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Lab Partners Associates, Inc. | Wireless photographic communication system and method |
| US7783188B2 (en) | 2007-05-29 | 2010-08-24 | Lab Partners Associates, Inc. | System and method for maintaining hot shoe communications between a camera and a wireless device |
| EP2175856A4 (en) * | 2007-08-15 | 2011-08-24 | Chemagis Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY LEVOCETRIXIN AND ITS SALTS |
| CN103044355A (zh) * | 2011-10-13 | 2013-04-17 | 湖南九典制药有限公司 | 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法 |
| CN110988163B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-04-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种hplc法分离测定盐酸左西替利嗪及其基因毒性杂质e的方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2225321A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| EP0952153A2 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-27 | Chemagis Ltd. | A process for the preparation of esters of [2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]acetic acid |
| WO2001040211A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| US20030064995A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-03 | Merck Patent Gmbh | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as5-HT1B/1D ligands |
-
2005
- 2005-12-08 HU HU0501138A patent/HU227325B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-12 UA UAA200808850A patent/UA92770C2/ru unknown
- 2006-12-08 CN CNA2006800455299A patent/CN101360727A/zh active Pending
- 2006-12-08 AT AT06842191T patent/ATE501131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-08 WO PCT/HU2006/000108 patent/WO2007066162A1/en not_active Ceased
- 2006-12-08 EA EA200801505A patent/EA014530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-08 JP JP2008543922A patent/JP2009518378A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-08 DE DE602006020624T patent/DE602006020624D1/de active Active
- 2006-12-08 EP EP06842191A patent/EP1971585B1/en active Active
- 2006-12-08 US US12/096,630 patent/US20090018337A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-08 NO NO20083064A patent/NO20083064L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2225321A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| EP0952153A2 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-27 | Chemagis Ltd. | A process for the preparation of esters of [2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]acetic acid |
| WO2001040211A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF {2-[4-(α-PHENYL-p-CHLOROBENZYL)PIPERAZIN-1-YL]ETHOXY}ACETIC ACID AND NOVEL INTERMEDIATES THEREFOR |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OPALKA S.J. ET AL.: "A NOVEL SYNTHESIS OF THE ENANTIOMERS OF AN ANTIHISTAMINE DRUG BY PIPERAZINE FORMATION FROM A PRIMARY AMINE", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, vol. 7, no. 7, July 1995 (1995-07), pages 766-768, XP000979124, ISSN: 0039-7881, scheme on page 766 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1971585B1 (en) | 2011-03-09 |
| HUP0501138A2 (en) | 2007-08-28 |
| ATE501131T1 (de) | 2011-03-15 |
| NO20083064L (no) | 2008-07-08 |
| EP1971585A1 (en) | 2008-09-24 |
| CN101360727A (zh) | 2009-02-04 |
| UA92770C2 (ru) | 2010-12-10 |
| HU0501138D0 (en) | 2006-02-28 |
| EA200801505A1 (ru) | 2008-10-30 |
| DE602006020624D1 (de) | 2011-04-21 |
| WO2007066162A1 (en) | 2007-06-14 |
| US20090018337A1 (en) | 2009-01-15 |
| HU227325B1 (en) | 2011-03-28 |
| JP2009518378A (ja) | 2009-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| HUE027872T2 (en) | A novel process for statins and their pharmaceutically acceptable salts | |
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| KR20100059836A (ko) | 고순도 레보세티리진 및 이의 염을 제조하기 위한 신규한 방법 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| JP3845806B2 (ja) | α−置換アクリル酸の合成方法と、その利用 | |
| EA014530B1 (ru) | Способ получения фармацевтического промежуточного соединения | |
| HU186539B (en) | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine | |
| JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| CA2363284C (fr) | Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-subtitues | |
| EP1222179B1 (en) | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| EP0824531A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan | |
| CA2148693A1 (en) | Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters | |
| JPH0517214B2 (ru) | ||
| HUP9901337A2 (hu) | Eljárás [2-[4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-1-piperazinil]-etoxi-ecetsav-észterek előállítására | |
| JPH021827B2 (ru) | ||
| JP2009518380A (ja) | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 | |
| CN109824605B (zh) | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 | |
| KR102491445B1 (ko) | 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 | |
| US7619085B2 (en) | Pyroglutamate salts and their use in the optical resolution of intermediates for the synthesis of dextrocetirizine and levocetirizine | |
| US20040122099A1 (en) | Process for preparing S-(2-aminoethyl)-2-methyl-L-cysteine | |
| JPH08503939A (ja) | α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 | |
| EP4313964A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |