KR20100059836A - 고순도 레보세티리진 및 이의 염을 제조하기 위한 신규한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 순수한 레보세티리진 및 이의 염, 예를 들면, 레보세티리진 이염산염의 제조 방법, 및 이 방법에 의해 제조된 레보세티리진 이염산염을 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2007년 8월 15일자에 출원된 미국 가출원 제60/964,894호의 이익을 주장하고, 이 문헌은 참조문헌으로 인용된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 추출을 통해 레보세티리진의 미정제 시료로부터 레보세티리진을 정제하는 방법에 관한 것이다.
레보세티리진 이염산염은 2세대 항히스타민제인 세티리진으로부터 개발된 3세대 비진정형 항히스타민제이다. 레보세티리진은 세티리진의 활성 거울상이성질체이고, 세티리진 자체보다 더 효과적이며, 부작용이 더 적다.
레보세티리진 이염산염은 히스타민 수용체를 차단하고 계절성 및 통년성 알레르기 비염, 만성 특발성 두드러기를 치료하고 알레르기 천식의 증상을 예방하고 치료하기 위해 사용된다. 레보세티리진 이염산염은 UCB에 의해 5 mg 정제로 2001년에 처음 발매되었으며, 미국, 영국 및 프랑스에서 상품명 XYZAL®로서 그리고 유럽 외의 국가에서 상품명 XUSAL (R)®로서 시판되고 있다.
세티리진의 R 거울상이성질체인 레보세티리진의 화학명은 (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산이고, 이는 다음의 구조식 I로 표현된다:
구조식 I
1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(II)을 크실렌 및 탄산나트륨 중에 2-할로에톡시아세트산 유도체, 예를 들면, 2-(2-클로로에톡시)-아세트아미드(III)와 반응시켜 화합물 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]-아세트아미드(IV)를 얻는 세티리진의 제조 방법은 EP 특허 제0 058 146호에 처음 기재되었다. 화합물(IV)을 수산화칼륨으로 가수분해하여 세티리진 칼륨염(V)을 얻고, 이를 HCl로 산성화하여 세티리진 이염산염을 얻는다. 이 방법을 하기 반응식 1에 도시하였다.
반응식 1
또한, 하기 반응식 2에 도시된 바대로 화합물(II)을 3차 아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리이소프로필아민 중에 에틸 2-클로로에톡시아세테이트(IIIA)와 반응시켜 에틸 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세테이트(IVA)를 얻고, 이를 추가로 정제하고 가수분해하여 세티리진 칼륨염(V)을 거쳐 세티리진을 얻는 단계를 포함하는 세티리진의 제조 방법은 미국 특허 제6,100,400호에 기재되어 있다.
반응식 2
레보세티리진의 제조 방법은 하기 반응식 3에 도시된 바대로 영국 특허 제2,225,321호에 기재되어 있다. 이러한 합성 경로에 따르면, 에탄올 중에 타르타르산으로 거울상이성질체 분할하여 중간체 1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진 타르트레이트를 얻고, 이를 연속 재결정화에 의해 정제하여 우선성 1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(IIB)을 얻는다. 이후, 상기 염을 물 중에 수산화나트륨(NaOH)으로 처리하여 분해하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고 헥산 중의 연속 재결정화에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻는다.
정제된 우선성 1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(IIB)을 n-부탄올 중에 탄산나트륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 2-클로로에톡시아세토니트릴과 함께 가열하여, 우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세토니트릴(화합물 VI)을 얻는다. 우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세토니트릴을 37% 염산 중에 가열한 후, NaOH를 첨가하고 디클로로메탄으로 수회 연속 분별화에 의해 추출하여 유리 레보세티리진을 얻는다. 이후, 아세톤 중의 염산 용액을 첨가하여 레보세티리진 이염산염을 얻는다. 이 방법의 단점은 공정이 매우 길고 95 중량%의 비교적 낮은 거울상이성질체 순도로 원하는 생성물이 얻어진다는 것이다.
반응식 3
공지된 레보세트리진 합성 방법은 공정이 길고 광학 순도가 낮기 때문에, 상업용 제조를 위해 용이하게, 간편하게 그리고 저렴하게 대규모화할 수 있는 화학적으로 매우 순수한 그리고 거울상이성질체적으로 매우 순수한 레보세티리진을 제조하기 위해 개선된 방법이 당해 분야에 필요하다.
발명의 개요
세티리진 칼륨염은 용이하게 침전되어 이의 정제가 가능하지만, 레보세티리진 칼륨염의 정제에는 동일한 절차가 이용가능하지 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 불순물로부터 레보세티리진 칼륨염을 분리하기 위해 레보세티리진 칼륨염을 정제하기 위한 대안적인 접근법이 요구된다. 불순물로부터 레보세티리진을 정제하기 위해 실행 가능한 수단으로서 침전 대신에 추출이 발견되었다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 레보세티리진을 포함하는 미정제 시료로부터의 레보세티리진 또는 이의 염의 정제 방법으로서,
(a) 레보세티리진 칼륨염을 포함하는 미정제 시료를 제1 유기 용매 및 물과 혼합하여 제1 유기상 및 제1 수성상을 형성하는 단계,
(b) 상기 제1 유기상으로부터 상기 제1 수성상을 분리하는 단계,
(c) 상기 제1 수성상에 산 및 제2 유기 용매를 첨가하여 제2 수성상 및 제2 유기상을 형성하는 단계,
(d) 상기 제2 수성상으로부터 상기 제2 유기상을 분리하는 단계,
(e) 상기 제2 유기상으로부터 상기 제2 유기 용매를 증류시켜 잔류물을 형성하는 단계,
(f) 상기 단계 (e)의 잔류물을 제3 유기 용매 중에 용해시키는 단계,
(g) 상기 단계 (f)의 용액을 통해 염화수소 가스를 버블링하여 레보세티리진 이염산염 결정을 침전시키는 단계, 및
(h) 임의로 상기 결정을 단리, 세척 및 건조하는 단계
를 포함하는 정제 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 이용하여 얻은 레보세티리진 이염산염 결정은 화학 순도가 98 중량% 이상이고, 바람직하게는 순도가 99.5 중량% 이상이다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바대로 얻은 레보세티리진 이염산염 결정은 거울상이성질체 잉여(ee)가 99% 이상, 바람직하게는 99.8% 이상이다.
발명의 상세한 설명
출원인은 놀랍게도 세티리진 칼륨염은 용이하게 침전되어 이의 정제가 가능하지만, 레보세티리진 칼륨염의 정제에는 동일한 절차가 이용가능하지 않다는 것을 발견하였다. 따라서, 레보세티리진 칼륨염을 정제하기 위한 대안적인 접근법을 발견하였다. 레보세티리진 칼륨염은 일련의 추출을 이용하여 이의 불순물로부터 분리될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본원에 정의된 용어 "거울상이성질체 잉여" 또는 "거울상이성질체 순도"(ee)는 하나의 거울상이성질체의 잉여율과 비교된 다른 거울상이성질체의 잉여율이고, 다음의 방정식을 이용하여 계산할 수 있다:
거울상이성질체 잉여율 = ((R-S)/(R+S))×100 = (R*)(%)-(S*)(%)
상기 식 중,
R 및 S는 혼합물 내의 각각의 거울상이성질체의 몰 수이고,
R* 및 S*는 혼합물 내의 거울상이성질체의 각각의 몰 비이다.
본원에 정의된 용어 "화학 순도"는 레보세티리진 이염산염 이성체와 모든 다른 검출된 불순물의 액체 크로마토그래피 면적(%)에 대한 레보세티리진 이염산염 이성체에 해당하는 피크의 액체 크로마토그래피 면적(%)을 의미한다.
본원에 사용된 미정제 레보세티리진 또는 레보세티리진을 포함하는 미정제 시료는 88 중량% 이하의 레보세티리진을 함유하는 시료를 의미한다. 또한, 미정제 시료는 레보세티리진의 거울상이성질체(즉, 덱스트로세티리진)를 함유할 수 있다.
미정제 시료에 함유될 수 있는 불순물의 다른 예로는 레보세티리진 에틸 에스테르(화합물 IVB), 2-[2-[4-디페닐페닐메틸-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산(화합물 VII) 및 화합물(VIII)을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
화합물 IVB
화합물 VII
화합물 VIII
또한, (R)-1-[(2-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(화합물 IX)은 레보세티리진 중의 불순물인 것으로 확인되며, 출발 물질 화합물(IIB)로 인한 불순물인 것으로 생각된다:
화합물 IX
미정제 레보세티리진 또는 레보세티리진 칼륨염(화합물 VB) 및 레보세티리진 이염산염을 비롯한 이의 염은 하기 반응식 4에 도시된 바대로 (R)-1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(화합물 IIB)으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
반응식 4
따라서, 일 실시양태에서 본 발명은 화학적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 레보세티리진 또는 이의 염, 특히 이염산염의 제조 방법으로서,
(a) 레보세티리진 칼륨염을 포함하는 미정제 시료를 제1 유기 용매 및 물과 혼합하여 제1 유기상 및 제1 수성상을 형성하는 단계,
(b) 상기 제1 유기상으로부터 상기 제1 수성상을 분리하는 단계,
(c) 상기 제1 수성상에 산 및 제2 유기 용매를 첨가하여 제2 수성상 및 제2 유기상을 형성하는 단계,
(d) 상기 제2 수성상으로부터 상기 제2 유기상을 분리하는 단계,
(e) 상기 제2 유기상으로부터 상기 제2 유기 용매를 증류시켜 잔류물을 형성하는 단계,
(f) 상기 단계 (e)의 잔류물을 제3 유기 용매 중에 용해시키는 단계,
(g) 상기 단계 (f)의 용액을 통해 염화수소 가스를 버블링하여 레보세티리진 이염산염 결정을 침전시키는 단계, 및
(h) 임의로 상기 레보세티리진 이염산염 결정을 단리, 세척 및 건조하는 단계
를 포함하는 정제 방법을 제공한다.
제1 유기 용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 제1 유기 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는 것이 더 바람직하다.
제1 유기 용매로서 에틸 아세테이트 대신에 톨루엔 또는 디클로로메탄을 사용하여, 에멀션이 얻어지고 상기 상은 분리될 수 없다.
제2 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 제2 유기 용매가 디클로로메탄을 포함하는 것이 더 바람직하다.
산은 통상적으로 무기산이다. 무기산이 염산염을 포함하는 것이 바람직하고, 염산염의 공급원이 염화수소 가스인 것이 더 바람직하다.
제3 유기 용매가 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 클로로포름, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 제3 유기 용매가 아세톤을 포함하는 것이 더 바람직하다.
본 발명에 따르면, 0.1% 미만(즉 ee가 99.9%임)의 우선성 이성체를 함유하는, 바람직하게는 약 0.05%의 우선성 이성체를 함유하는 정제된 레보세티리진 이염산염이 얻어진다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 화학 순도가 98% 이상이고, 바람직하게는 순도가 99.5% 이상인 정제된 레보세티리진 이염산염이 본원에 기재된 바대로 얻어진다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바대로 제조된 정제된 결정 레보세티리진 이염산염은 500 ppm (백만분율) 이하의 아세톤, 100 ppm 이하의 에탄올 및 50 ppm 이하의 염화메틸렌의 잔류 용매를 함유한다.
본 발명에 따라 제조된 레보세티리진 이염산염은 약학 조성물에서 사용될 수 있고, 이 약학 조성물은 본원에 기재된 바대로 제조된 레보세티리진 이염산염(예를 들면, 치료학적 유효량의 레보세티리진 이염산염) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 함유한다.
[실시예]
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고 있지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
참조예
본 참조예는 (R)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산 칼륨염(화합물 VB)의 제조 방법을 상세히 기재한 것이다.
(R)-1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(화합물 IIB), 99.8% ee(10 g, 0.035 mol), 에틸 2-클로로에톡시아세테이트(10 g, 0.028 mol) 및 트리에틸아민(50 ml)을 반응 용기에 넣었다. 상기 혼합물을 135℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 진공하에 증류시켜 과량 에틸 2-클로로에톡시아세테이트를 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올(40 ml) 중에 용해시키고, 고체 수산화칼륨(5 g)을 냉각하에 분액으로 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류시켜 에탄올 중의 (R)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산 칼륨염의 용액을 얻었다. 상기 시료를 인출하고 HPLC를 사용하여 분석한 결과, 87.7% 순도의 (R)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산 칼륨염인 것으로 밝혀졌다. 확인된 주요 불순물은 레보세티리진 에틸 에스테르(화합물 VB) 8.45 중량%, (R)-1-[(2-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(화합물 IX) 2.33 중량% 및 (R)-1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진(화합물 IIB) 0.82 중량%이었다.
실시예
본 실시예는 본원에 개시된 정제 방법을 이용한 레보세티리진의 제조 방법을 개지한 것이다.
반응 용기에 에탄올(165 ml) 중의 (R)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산 칼륨염(HPLC로 순도가 87.7%임)의 용액을 혼합하면서 넣었다. 에탄올을 진공하에 증류시켜 오일 잔류물을 얻었다. 이후, 증류수(210 ml) 및 에틸 아세테이트(250 ml)를 첨가하고 30 분 동안 계속해서 교반하였다. 유기층 및 수성층을 분리하고, 칼륨염을 함유하는 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 상기 시료를 HPLC로 분석한 결과, 수성상 중의 (R)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-1-피페라지닐]-에톡시]아세트산 칼륨염의 순도가 97.4%이고, 0.09%의 (R)-1-[(2-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진 및 0.62%의 (R)-1-[(4-클로로페닐)-페닐메틸]-피페라진을 함유하는 것으로 밝혀졌다.
염산염(10.8 ml 37% 용액)을 수층에 첨가하여 3~3.5의 pH를 얻었다. 디클로로메탄(11.5 ml)을 첨가하고, 30 분 동안 계속해서 교반한 후, 상기 상을 분리시켰다. 디클로로메탄(60 ml)을 수성상에 첨가하고, 30 분 동안 계속해서 교반한 후, 상기 상을 분리시켰다. 여러 추출로부터 얻은 유기상을 합하고 물로 세척하고 수득된 유기층 및 수층을 분리하였다. 유기 용매를 증류시키고 아세톤(400 ml)을 잔류물에 첨가하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 실온에서 계속해서 교반하였다. 염화수소산 가스를 혼합물의 pH가 약 1이 될 때까지 냉각된 투명한 용액을 통해 버블링하여 레보세티리진 이염산염의 침전을 촉진하였다. 수득된 결정을 차가운 아세톤(20 ml)으로 세척하고 여과시키고 건조시켜 (HPLC로) 화학 순도가 99.5%인 레보세티리진 이염산염을 얻었다. 수득된 생성물은 불순물 화합물(VB), 화합물(VII) 및 화합물(VIII)을 각각 0.02% 미만으로 함유하였다. 우선성 거울상이성질체의 함량은 (HPLC에 따라) 0.05%이었고, 이는 99.9%의 거울상이성질체 잉여(ee)에 해당하였다. 잔류 용매 함량은 아세톤이 500 ppm 미만, 디클로로메탄이 50 ppm 미만, 에탄올이 100 ppm 미만이었다.
본원에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조문헌으로 인용되고 전체로 인용된 것으로 기재된 바와 동일한 정도로 본원에 참조문헌으로 인용된다.
본 발명을 기술하는 데에 있어서 (특히 다음의 특허청구범위에 있어서) "단수" 및 "이" 및 "그"의 용어 및 유사한 지시어의 사용은 본원에 달리 기재되거나 또는 문맥상 명확히 반대되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위의 언급은 본원에 달리 기재되지 않은 한 단순히 그 범위에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 간략한 방법으로 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 별개의 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 인용된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 기재되거나 또는 문맥상 명확히 반대되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예, "예를 들면")는 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이고 달리 청구되지 않은 한 본 발명의 범위에 제한을 부여하는 것이 아니다. 명세서에서 기재된 어떠한 말도 본 발명의 실행에 필수적인 것으로서 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명을 수행하는 발명자에게 공지된 최고의 방식을 비롯하여 본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 당업자라면 상기한 설명을 읽을 때 이러한 바람직한 실시양태의 변경을 명확히 알 것이다. 본 발명자들은 당업자가 이러한 변경을 적절히 이용할 것이라 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실행되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 바대로 본원에 첨부된 특허청구범위에 기재된 발명의 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 이의 모든 가능한 변형에서의 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본원에 달리 기재되거나 또는 문맥상 명확히 반대되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
Claims (13)
- 레보세티리진 또는 이의 염의 정제 방법으로서,
(a) 레보세티리진 칼륨염을 포함하는 미정제 시료를 제1 유기 용매 및 물과 혼합하여 제1 유기상 및 제1 수성상을 형성하는 단계,
(b) 상기 제1 유기상으로부터 상기 제1 수성상을 분리하는 단계,
(c) 상기 제1 수성상에 산 및 제2 유기 용매를 첨가하여 제2 수성상 및 제2 유기상을 형성하는 단계,
(d) 상기 제2 수성상으로부터 상기 제2 유기상을 분리하는 단계,
(e) 상기 제2 유기상으로부터 상기 제2 유기 용매를 증류시켜 잔류물을 형성하는 단계,
(f) 상기 단계 (e)의 잔류물을 제3 유기 용매 중에 용해시키는 단계,
(g) 상기 단계 (f)의 용액을 통해 염화수소 가스를 버블링하여 레보세티리진 이염산염 결정을 침전시키는 단계, 및
(h) 임의로 상기 레보세티리진 이염산염 결정을 단리, 세척 및 건조하는 단계
를 포함하는 정제 방법. - 제1항에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 디클로로메탄을 포함하는 것인 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제3 유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 메틸 tert-부틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 제3 유기 용매는 아세톤을 포함하는 것인 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 레보세티리진 이염산염 결정은 0.1% 미만의 덱스트로세티리진을 포함하는 것인 정제 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 레보세티리진 이염산염 결정은 99.9% 이상의 거울상이성질체 잉여를 갖는 것인 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 레보세티리진 이염산염 결정은 98 중량% 이상의 화학 순도를 갖는 것인 정제 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 레보세티리진 이염산염 결정은 99.5 중량% 이상의 화학 순도를 갖는 것인 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 레보세티리진 이염산염 결정은 500 ppm (백만분율) 이하의 아세톤, 100 ppm 이하의 에탄올 및 50 ppm 이하의 염화메틸렌을 포함하는 것인 정제 방법.
- 제1항의 방법에 따라 제조된 레보세티리진 이염산염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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