EP0649419A1 - Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

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EP0649419A1
EP0649419A1 EP93916003A EP93916003A EP0649419A1 EP 0649419 A1 EP0649419 A1 EP 0649419A1 EP 93916003 A EP93916003 A EP 93916003A EP 93916003 A EP93916003 A EP 93916003A EP 0649419 A1 EP0649419 A1 EP 0649419A1
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derivative
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Youssef El Ahmad
Roland Ollivier
Elisabeth Laurent
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LES LABORATOIRES MERAM
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Abstract

L'invention concerne des dérivés de la N-cyclopipérazine de formule (I) dans laquelle: A est un groupement amide, (a) ou (b), R1, R2, R3, R4, et/ou R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique, m est un entier compris entre 1 et 3, n est un entier égal à 2 ou 3. Ces composés sont utiles pour la préparation de médicaments actifs sur le système nerveux central, notamment en tant que neuroleptiques, ou en tant que réactifs pharmacologiques.

Description

DERIVES DE LA N-CYCLOALKYLPIPERAZINE, PROCEDES D'OBTENTION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention concerne des dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, leurs procédés d'obtention et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne également leur utilisation en tant que réactifs pharmacologiques.
L'invention a également pour objet les dérivés lévogyres et dextrogyres des composés de la N-cycloalkylpipérazine, leur préparation et leur utilisation à titre de réactifs pharmacologiques.
Les dérivés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, en particulier des propriétés neuroleptiques.
Les composés de l'invention sont aussi de bons ligands pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et possèdent donc des propriétés antidépressive, antihypertensive, agressolytique, analgésique et anxiolytique.
On a déjà décrit des composés ayant une activité pour les récepteurs 5-HT1A . A cet effet, on peut citer la demande de brevet EP-A- 0 434 561 qui décrit des dérivés de napht-1-yl pipérazine et la demande de brevet EP-A- 0 466 585 qui concerne des dérivés de pipéridine ayant ce type d'activité.
Il a également été démontré que les agonistes 5-HT1A diminuaient la consommation alcoolique chez des souches de rats alcoolo-préférants (Drug. Dev. Res. 26, 319-341, 1992; Alcohol 6, 17-21, 1989 ; Alcohol 9, 283-6, 1992 ; Pharraacol. Biochem. Behav. 34, 381-6, 1989 ; Alcohol 5, 147-152, 1988 ; Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992), chez le singe (Alcohol 4, 49-56, 1987) et chez l'homme (Psychopathology 22 (suppl. 1), 49-59, 1989 ; J. Clin. Psychopharmacol. 9, 379-380, 1989).
L'invention concerne donc une nouvelle famille de composés qui répondent à la formule générale (I) suivante : dans laquelle :
- A est un groupement amide, ou ,
- R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe aikyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1- C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique,
- m est un entier compris entre 1 et 3,
- n est un entier égal à 2 ou 3.
Dans la présente description, on désigne par :
- alcoxy en C1-C6 : un groupe hydroxy substitué par un aikyle en C1-C6 ;
- aikyle en C1-C6 : les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe aikyle préféré est le groupement méthyle.
Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes F, Cl, Br et I. De préférence,
R1, R2, R3, R4 et R5, lorsqu'ils représentent un halogène, sont F ou Cl.
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux dans lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie :
- A est un groupement amide, ,
- R3 est un atome d'hydrogène, d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore ;
- m = 2 ou 3 ;
- n = 2.
Les dérivés préférés aux fins de l'invention sont les composés racémiques et lévogyres qui répondent à la description ci-dessus et, pour lesquels m est égal à 2. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par condensation des pipérazines substituées de formule (II) sur les dérivés chlorés de formule (III) ci-dessous, en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diéthylcétone.
Dans ce schéma réactiormel, m, n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment.
Les dérivés de l'invention peuvent également être préparés par condensation des
N-cycloalkylpipérazines monosubstituées de formule (XV) avec les amides halogènes de formule (VIII), dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène ou dans le diméthylformamide, en présence de triéthylamine ou de pyridine.
Les dérivés lévogyres et dextrogyres de formule (I) sont obtenus selon le schéma ci-dessus à partir des N-cycloalkylpipérazines dédoublées de formule
(XV). Le dédoublement s'effectue par formation des sels diastéréoisomères avec l' acide L-(+)-aspartique lorsqu'on veut obtenir les composés lévogyres ou avec l'acide L-(+)-tartrique lorsqu'on veut obtenir les composés dextrogyres.
Les dérivés de formule (I) sous forme optiquement pure, lévogyres ou dextrogyres, sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.
Les composés de formule (XV) dans lesquels m est tel que défini précédemment, sont préparés par saponification et decarboxylation des pipérazines N-carboxylées de formule (XVI), par la potasse en milieu alcoolique selon le schéma :
Les composés de formule (XVI) sont aisément obtenus par condensation de carbéthoxypipérazine commerciale de formule (XVII) avec les dérivés chlorés de formule (III) dans un mélange de méthyléthyicétone et de DMF, en présence de carbonate de potassium et d'iodure de sodium selon le schéma :
Les dérivés chlorés de formule (III) peuvent aisément être obtenus par chloration de l'alcool correspondant de formule (IV), dans lequel m est défini tel que précédemment, par le chlorure de thionyle dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène (BOGESO K.P. et al., J. Med. Chem., 1983, 26(7), 944) ou dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme :
Les alcools de formule (IV) sont préparés par réduction des cétones correspondantes de formule (V), disponibles commercialement, par le borohydrure de sodium dans un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol. Les pipérazines de formule (II) sont obtenues par hydrogénolyse des dérivés benzylés correspondants de formule (VI), dans lesquels n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, en présence de palladium/ charbon dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol selon le schéma :
Les composés benzylés de formule (VI) sont classiquement préparés par réaction de deux équivalents de 4-benzylpipérazine de formule (VII) avec les amides halogènes de formule (VIII), dans laquelle X est tel que défini précédemment, dans le diméthylformamide, en présence d'iodure de sodim ou de potassium.
Les dérivés de formule (VI), dans lesquels :
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
- A est un groupement amide ,
peuvent également être préparés par condensation de la 4-benzyl-1-(ω- aminoalkyl)pipérazine de formule (IX) sur les chlorures d'acides correspondants de formule (X). La réaction est menée dans un solvant aromatique, tel que le benzène ou le toluène,en présence de triéthylamine.
La 4-benzyl-1-(ω-aminoalkyl)pipérazine de formule (IX) est obtenue par réduction de la 4-benzyl-1-(ω-cyanoalkyl)pipérazine de formule (XII) par l'hydrure double de lithium et d'aluminium (AlLiH4) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne selon le schéma :
Le composé de formule (XII) est classiquement préparé par condensation de l'halonitrile correspondant de formule (XIII) avec la 4-benzylpipérazine de formule (VII) en présence de carbonate de potassium ou de sodium dans le diméthylformamide, X et n étant tels que définis précédemment
Les amides halogènes de formule (VIII) ci-dessous dans laquelle :
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I) ; - A est un groupement amide ,
- X est tel que défini précédemment,
sont obtenus par réaction des anilines de formule (X) sur les chlorures d'acides de formule (XI) dans lesquels X est un atome d'halogène, de brome ou de chlore de préférence, dans un solvant aromatique, tel que le benzène ou le toluène, en présence de triéthylamine, selon le schéma réactionnel suivant :
Les amides halogènes de formule (VIII) dans laquelle :
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I) ;
- A est un groupement amide
- X est tel que défini précédemment,
peuvent également être préparés par une méthode classique de condensation du chlorure de l'acide benzoïque de formule (XIII) correspondant sur les halohydrates, notamment les chlorhydrates, des ω-halogéno-1-alky lamines commerciales dans un solvant chloré, tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un équivalent de carbonate de sodium ou de potassium selon le schéma :
Les composés (Ia de l'invention et, plus particulièrement les dérivés lévogyres (-) pour lesquels
- m et n sont égaux à 2,
- A est un groupement amide
- R1, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, fluor ou chlore,
peuvent être préparés avec de bons rendements en condensant les chlorures d'acides correspondants (XlIIa) avec la 1-[2-amino-1-éthyl]-4-[1,2,3,4- tétrahydronapht-1-yl] pipérazine racémique ou lévogyre (XVIII), dans un solvant chloré, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou dans un solvant aromatique, tel que le toluène ou le xylène, en présence de triéthylamine ou de pyridine.
Le composé de formule (XVIII) est aisément obtenu par traitement par l'hydrazine du phtalimide correspondant (XIX) en solution dans un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone,tel que le méthanol ou l'éthanol.
Le phtalimide (XIX) résulte de la condensation de la 1-(1,2,3,4- tétrahydronapht-1-yl)pipérazine racémique ou dédoublée (XVa ) avec le 2-chloro ou le 2-bromoéthylphtalimide dans un solvant tel que le DMF, l'acétonitrile ou la 2-butanone.
Les sels d'additions d'acides des dérivés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, maléique, fumarique.
On utilisera de préférence l'acide chlorhydrique. Comme indiqué précédemment, les dérivés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central. Ils présentent en pharmacologie animale un profil neuroleptique atypique. Leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A confère aux dérivés selon l'invention des propriétés de type anxiolytique non benzodiazépinique, antidépressive, antihypertensive, analgésique, agressolytique et anti-alcoolique.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ainsi que les complexes d'inclusion tels que ceux décrits notamment dans Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205 ; 1975, 23, 12, 3062 ; 1978, 26, 10, 2952. Avantageusement, on utilisera les complexes d'inclusion des composés de l'invention dans la β-cyclodextrine.
Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Dans un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation des dérivés de formule (I) à titre de réactifs pharmacologiques, tels quels ou marqués par des isotopes, éventuellement radioactifs, notamment le tritium ou le 14C.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans les exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés, grâce à l'étude de leurs spectres RMN et infrarouge, ainsi qu'à leur analyse élémentaire.
L'exemple 1 décrit la préparation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle n = 2; m = 2; ; R1, R2, R4 et R5 = H ; et R3 = Cl.
L'exemple 2 décrit la préparation du dérivé dextrogyre (+) de ce même composé. L'exemple 3 décrit une méthode générale de préparation des dérivés racémiques ou optiquement purs (lévogyres ou dextrogyres), de formule générale
(la) dans laquelle n = 2; m = 2; ; R1, R2, R4, R5 = H; et
R3 = H, F, Cl. Les exemples 4 à 16 concernent la préparation de composés intermédiaires utilisables pour obtenir les dérivés de formule (I).
EXEMPLE 1
Préparation du dichlorhydrate de la 1-[2-(4-chlorobenzamido) -1-éthyl]-4- (1,2,3.4-tétrahydronapht-1-y l)pipérazine
(dérivé I : n = 2, m = 2, , R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)
Le mélange de 1-[4-chlorobenzamido-2-éthyl]pipérazine (5 g - 0,018 M), de 2-chlorotétraline (3,1 g - 0,018 M), de carbonate de potassium (6,5 g - 0,047 M) et d'iodure de sodium (2,8 g - 0,018 M) dans 150 ml de méthyléthyicétone est porté au reflux pendant 24 h.
Le solvant est évaporé à sec, on reprend à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on effectue un lavage acido-basique. On obtient 6,4 g de base brute. Rendement brut = 90 %.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : Et3N 0,5 %]. On obtient 4,5 g de solide blanc.
Rendement = 63 %; F. = 130ºC.
Préparation du dichlorhydrate
La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. F = 228ºC.
EXEMPLE 2
Préparation du dichlorhydrate de 1a (+) 1-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl]-4- (1,2,3.4-tétrahydronapht-1-yl )pipérazine (dérivé I : n = 2, m = 2, , R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)
Un mélange de (+) 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (5,4 g - 0,025 M), de N-(2-chloroéthyl)-4-chlorobenzamide (VIII, n = 2, X = Cl, , R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl) (7 g - 0,032 M) et de 8 ml de triéthylaminε en solution dans 150 ml de DMF est porté à 60ºC sous agitation pendant 48 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est jeté dans 200 ml d'eau puis est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
MgSO4, filtrée puis évaporée sous vide. L'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (éluant AcOEt/cyclohexane/Et3N:85/15/0,4). On obtient 3 g de produit pur. Rendement = 30 %.
Préparation du dichlorhydrate
La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. F = 232ºC.
EXEMPLE 3
Préparation du dichlorhydrate de la 1-[2-(benzamido)-1-éthyl]-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine. lévogyre, dextrogyre et racémique.
Dans un tricol de 250 ml, le mélange de la 1-(2-amino-1-éthyl)-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)piρérazine lévogyre, dextrogyre ou racémique (0,01 M), de triéthylamine (2 ml) et de 50 ml de chloroforme est refroidi à 5ºC. Sur ce mélange et en maintenant la température à ou en dessous de 10ºC, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide benzoïque substitué ou non en para par un atome d'halogène (0,01 M) dans 70 ml de chloroforme.
Après la fin de l'addition, on laisse sous agitation magnétique et à la température ambiante pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous vide, on reprend avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est lavée avec NaOH 2N.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : Et3N 0,35 %].
(Stéréochimie), R3
(Lévogyre), Cl (Dextrogyre), Cl (Racémique), Cl
Rendement 87% 85% 85%
F 145ºC 145ºC 134ºC
(Lévogyre), H (Dextrogyre), H (Racémique), H
Rendement 83% 82% 83%
F 147ºC 147ºC 94ºC
(Lévogyre), F (Dextrogyre), F (Racémique), F
Rendement 84% 86% 83%
F 142ºC 142ºC 145ºC
Préparation du dichlorhydrate
La base est dissoute dans l'éthanol, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. Composé (Stéréochimie)
8 (Lévogyre) 8 (Dextrogyre) 8 (Racémique)
232ºC 232ºC 225ºC
34 (Lévogyre) 34 (Dextrogyre) 34 (Racémique) 215ºC 215ºC 232ºC
9 (Lévogyre) 9 (Dextrogyre) 9 (Racémique)
223ºC 223ºC 220ºC
EXEMPLE 4
Préparation de la 1-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl]pipérazine.
(dérivé II : n = 2, , R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)
Le dichlorhydrate de la 1-benzyl-4-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyljpipérazine (25 g - 0,06 M) est dissous dans un mélange de 100 ml d'eau + 100 ml d'éthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon. L'hydrogénolyse se fait à température ambiante.
On filtre, on neutralise avec de la soude 2N et on évapore à sec. Le produit est repris avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide.
On obtient 13 g de produit pâteux. Rendement = 81 %.
EXEMPLE 5
Préparation du dichlorhydrate de la 4-benzyl-1-[2-(4-fluorobenzamido)-1-éthyl]pipérazine (dérivé VI : n = 2, R1 , R2, R4 , R5 = H, R3 = F)
Dans un tricol, on place un mélange de benzylpipérazine (35,2 g - 0,2 M), d'iodure de sodium (15 g - 0,1 M) et de 150 ml de diméthylformamide, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 1-(2-chloroéthyl)-4-fluorobenzamide (20.15 g - 0,1 M) dans 50 ml de diméthylformamide ; le milieu est maintenu sous agitation 4 heures à la température ambiante puis 2 heures à 60-70ºC.
Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide. On obtient 29 g de base brute (Rdt = 85 %). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient
27,5 g de dichlorhydrate.
Rendement = 77,5 %.
F = 201ºC.
EXEMPLE 6
Préparation du dichlorhydrate de la 4-(benzyl)-1-(3-(4-fluoroanilino)- 1-propionyl)pipérazine
(dérivé VI : n = 2, , R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = F)
Une solution de 3-bromo-(4-fluoroanilino)propionamide (12,3 g - 0,05 M) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 4-benzylpipérazine (17,6 g - 0,1 M) et d'iodure de sodium (7,5 g -0,05 M) dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante puis pendant 2 heures à 60-70ºC. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide. On obtient 15 g de base brute (Rendement = 87,9 %). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 14 g de dichlorhydrate.
Rendement = 76,8 %.
F = 226ºC.
EXEMPLE 7
Préparation du dichlorhydrate de la 4-(benzyl)-1-(2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl )-pipérazine
(dérivé VIa : n = 2, , R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)
Dans un tricol, on place le mélange du chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque (17,5 g - 0,1 M) dans 250 ml de benzène. On refroidit à 5ºC et on ajoute goutte à goutte la 1-(benzyl)-4-[2-amino-1-éthyl]pipérazine (20,5 g - 0,1 M) + 14 ml de triéthylamine + 50 ml de benzène à une température inférieure ou égale à 10ºC, puis on laisse 2 heures à la température ambiante. On lave à l'eau puis avec une solution de soude à 10 %, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide ; on obtient 29,5 g de base brute.
Rendement = 86 %. Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 32 g de dichlorhydrate.
Rendement = 76,8 %. F = 209ºC. EXEMPLE 8
Préparation de la 4-(benzyl)-1-[2-amino-1-éthyl]pipérazine
(dérivé K, n = 2)
Dans un tricol, de la 1-benzyl 4-(cyanométhyl)pipérazine (10,5 g - 1,05 M) en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne est additionnée goutte à goutte, à une température inférieure ou égale à 10ºC, à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,6 g - 0,068 M) dans le tétrahydrofuranne ; le mélange est ensuite porté au reflux pendant 6 heures. On refroidit à 0ºC et on hydrolyse en ajoutant goutte à goutte 3 ml d'eau puis 3 ml de NaOH 15 %, toujours à une température inférieure ou égale à 10ºC; le solide est filtré et lavé avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique.
Le filtrat est concentré sous vide, l'huile obtenue est reprise avec 200 ml d'éther; la solution éthérée est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide.
On obtient 8,6 g de produit sous forme d'une huile.
Rendement = 80 %.
EXEMPLE 9
Préparation de la 1- (benzyl)-4-(cyanométhyl)pipérazine
(dérivé XII, n = 2)
Dans un tricol, on place du carbonate de potassium (17,6 g - 0,127 M), 100 ml de diméthylformamide et de la 4-benzylpipérazine (17,6 g, 0,1 M), puis on ajoute goutte à goutte du chloracétonitrile (9,06 g, 0,12 M) dans 10 ml de diméthylformamide; la température monte à 35ºC.
Après l'addition, on laisse sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante.
On ajoute 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée deux fois avec 150 ml d'eau puis une fois avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide.
On obtient 17,1 g d'une huile épaisse.
Rendement : 85 %. EXEMPLE 10
Préparation de la ω-bromo-N-(4-fluorophényl)propionamide
(dérivé VIII, n = 2, X = Br, , R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = F)
Dans un tricol, on place un mélange de 4-fluoroaniline (22,2 g - 0,2 M), de 20 ml de triéthylamine et de 50 ml de benzène, et on refroidit à 5'C. Puis on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 3-bromopropionique (34,3 g - 0,2 M) dissous dans 150 ml de benzène. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 4 heures.
Le benzène est évaporé sous vide. Le solide est repris avec du dichlorométhane puis lavé avec de l'eau glacée. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 39 g de solide.
Rendement = 79 %,
F = 115ºC. EXEMPLE 11
Préparation du 1-(2 -chloroéthyl)-4-fluorobenzamide
(dérivé VIII, n = 2, X = Cl, , R1 , R2, R4 , R5 = H, R3 = F)
Dans un tricol, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 4-fluorobenzoïque (33,05 g - 0,21 M) dissous dans 50 ml de dichlorométhane, à une solution aqueuse de chlorhydrate de chloroéthylamine (26,60 g - 0,23 M) et de carbonate de potassium (37,4 g - 0,27 M). Après 24 heures d'agitation, le milieu est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 40 g de solide.
Rendement = 83,5 %
F = 108ºC.
EXEMPLE 12
Préparation de la 1-carbéthoxy-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine
(dérivé XVI : m = 2)
Dans un réacteur, on place de la dirbéthoxypipérazine (317 g - 2 M), du carbonate de potassium (552 g - 4 M), de l'iodure de sodium (100 g - 0,66 M) en solution dans 1 1 de méthyléthyicétone (2-butanone) et 400 ml de DMF. On additionne lentement la chlorotétraline (302 g - 1,82 M) en solution dans 400 ml de méthyléthyicétone. On porte le mélange à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre et on évapore les solvants. L'huile résiduelle est jetée dans l'eau et le produit est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique et on reprend l'huile résiduelle à l'éther éthylique. On additionne alors de l'alcool chlorhydrique. On essore le chlorhydrate formé. La base est libérée dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé.
On obtient 330 g d'huile.
Rendement = 63 %. EXEMPLE 13
Préparation de la 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine
Dans un réacteur, on place de la 1-carbéthoxy-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (330 g - 1,14 M) en solution dans 1,2 1 de méthanol et 300 ml d'eau. On ajoute lentement de l'hydroxyde de potassium (840 g - 15 M). On porte le mélange à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince.
Après disparition du produit de départ, le mélange est refroidi, filtré puis extrait au dichlorométhane. On évapore le solvant et on reprend l'huile résiduelle dans l'éthanol. On additionne alors de l'acide oxalique. L'oxalate formé est essoré puis libéré dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organqiue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous vide.
On recueille 210 g d'huile pure.
Rendement = 84 %. EXEMPLE 14
Dédoublement de la 1-(1,2,3.4-tétrahydronapht-1-ynpipérazine
1. Traitement de l'aminé racémique par l'acide L-(+)-aspartique.
A une solution d'aminé racémique (7,315 g - 0,0339 M) dans 70 ml d'éthanol à 95 %, on rajoute de l'acide L-(+)-aspartique (3,6 g - 0,027 M). Le mélange est porté à reflux et agité quelques minutes, puis est abandonné à température ambiante pendant 3 à 4 heures. Le précipité formé est essoré et séché à l'air pour donner 4,67 g d'aspartate (39 % par rapport à l'aminé). Le filtrat est conservé et traité comme décrit ci-dessous. Le solide obtenu est décomposé par 150 ml d'une solution aqueuse de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 1,915 g d'aminé (-) impure sous forme d'huile (26 % de l'aminé initiale). [α]D 25 = -114º (c = 1,64 ; EtOH 95 %) ; excès énantiomérique (ee)
41 %.
Les eaux mères du sel sont évaporées à sec pour donner 7,14 g d'un produit qui est traité par 240 ml d'une solution aqueuse de NaOH 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique ; la phase éthérée est séchée sur
MgSO4, filtrée, évaporée à sec pour donner 5,02 g (69 %) d'aminé (+) impure sous forme d'huile, [α]D 25 = +50º (c = 1,38 ; EtOH 95 %) ; ee 41 %.
2. Purification de l'aminé lévogyre (-)
Une solution de l'aminé (-) impure (2,03 g - 9,4 mM) dans 80 ml d'éthanol à 95 % est traitée par l'acide oxalique dihydraté (1,2 g - 9,5 mM). Il se forme très vite un abondant précipité d'oxalate. On laisse reposer à température ambiante pendant 1 à 2 heures puis le mélange est essoré et séché à l'air pour donner 2,2 g d'oxalate (-).
Rendement = 76 % ; [α]D 25 = -32* (c = 1,64 ; H2O) ; Point de fusion = 202-3ºC ; ee 100 %.
Lamine libre est obtenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3 M.
3. Préparation du tartrate de l'aminé dextrogyre (+)
Une solution d'aminé (+) impure (5 g - 0,023 M) dans 200 ml d'éthanol à 95 % est traitée par l'acide (+) tartrique (3,47 g - 0,023 M). Le mélange est chauffé jusqu'au reflux puis laissé à température ambiante pendant 3 heures environ. Le tartrate précipité est essoré (5,5 g, 65 %).
Le tartrate ainsi obtenu est décomposé par 220 ml de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique ; la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 3,05 g d'aminé (+) sous forme d'huile, [α]D 25 = +99º (c = 1,62 ; EtOH 95 %), ee 81 %.
4. Purification de l'aminé dextrogyre (+)
On procède comme pour l'énantiomère lévogyre en préparant l'oxalate de l'aminé (+) par addition d'un équivalent d'acide oxalique dans l'éthanol à 95 %. L'oxalate obtenu est essoré puis séché à l'air.
Rendement = 76 % ; [α]D 25 = +29' ;(c = 1,52, H2O); ee 97 %.
Lamine libre est obenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3 M. EXEMPLE 15
Préparation de la 1-(2-pthalimido-1-éthyl)-4-(1,2,3.4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine. léyogyre. dextrogyre et racémique.
Le mélange de l-(l,2,3,4-tétrahydronapht-l-yl)pipérazine, lévogyre, dextrogyre ou racémique (10,8g - 0,05M), de 2-bromoéthylphtalimide (16,51g - O,O65M), de carbonate de potassium (17,25g - O,125M) et d'iodure de sodium (lg - 0,006M) dans 200 ml d'acétonitrile est porté au reflux pendant 24 heures.
Le solvant est évaporé à sec, on reprend à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on effectue un lavage acido-basique.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : cyclohexane] [35 :
65].
Lévogyre Dextrogyre Racémique
Rendement 72% 73% 72%
F 103ºC 103ºC 77ºC
EXEMPLE 16
Préparation de la 1-(2-amino-1-éthy l)-4-(1 ,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine, léyogyre. dextrogyre et racémique.
Le mélange de 1-(2-phtalimido-1-éthyl)-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine lévogyre, dextrogyre ou racémique (11,5 g - 0,029M) et de l'hydrate d'hydrazine (3,4g - 0,068M) dans 200 ml de méthanol est laissé sous agitation magnétique à la température ambiante pendant 24 heures.
Le solvant est évaporé sous vide, 150 ml d'HCl 2M sont ajoutés, on laisse sous agitation magnétique pendant deux heures. Le solide formé est filtré, le filtrat est neutralisé avec Na2CO3 et le produit est extrait avec l'acétate d'éthyle. On obtient une huile épaisse.
Lévogyre Dextrogyre Racémique
Rendement 83% 79% 81%
Les dérivés de formule (I) obtenus à partir d'intermédiaires analogues à ceux des exemples 4 à 16, et comportant les substituants désirés, sont rassemblés dans le tableau I ci-après. Leurs rendements et leurs points de fusion sous forme de base ou de sel sont rapportés dans le tableau II ci-après et leurs données spectrales dans le tableau III.
ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
L'activité neuroleptique des dérivés de formule (I) a été évaluée par les tests suivants :
- Antagonisme des effets induits par l'injection de 1 mg/kg d'apomorphine (hypothermie, stéréotypies, redressements)
- Augmentation du temps d'immobilité dans le test de suspension caudale (Tail Suspension Test ou T.S.T.)
- Affinité (in vitro) pour les récepteurs dopaminergiques D2-
Les neuroleptiques ayant en général un caractère sédatif et hypothermisant, les résultats obtenus lors de l'étude de toxicité/symptômes d'Irwin seront également indiqués dans le tableau récapitulatif.
Des corrélations entre l'activité anxiolytique de nouveaux dérivés "non benzodiazépiniques" tels que la buspirone ou l'ipsapirone, et leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A ayant été démontrées, les composés de l'invention ont été évalués sur cette base. Les valeurs trouvées sur les autres récepteurs sont données à titre indicatif et reflètent la sélectivité des composés de l'invention.
1 - Interactions ayec l'apomorphine (1 mg/kg, voie sous-cutanée)
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie sous-cutanée à raison de 1 mg/kg. Les souris sont alors isolées dans des cages séparées.
On note les redressements, les stéréotypies (20 min après l'injection de l'apomorphine) et la température rectale des animaux (30 min après l'injection de l'apomorphine).
Les neuroleptiques classiques antagonisent les symptômes induits par l'apomorphine. Les neuroleptiques atypiques peuvent être sans effet sur l'un ou l'autre des trois paramètres, voire même sur les trois.
Les résultats sont exprimés de la façon suivante :
- en pourcentage de changement par rapport au contrôle pour les redressements et les stéréotypies,
- en changement absolu par rapport aux témoins pour l'hypothermie.
La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 selon la valeur du test de Student. 2 - Test de suspension caudale (Tail Suspension Test ou T.S.T.)
Le test de suspension caudale décrit par STERU et al. (Prog. Neuropsycho. Pharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659-671 ; Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987, 288 (1). 11-30) a été préparé pour détecter des activités psychrotropes.
Un rongeur placé dans une situation désagréable et manifestement sans issue
(accroché par la queue) diminue rapidement sont activité d'évasion puis s'immobilise.
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'accrochage de la souris.
Deux paramètres sont mesurés :
- la durée de l'immobilité pendant 6 min
- la puissance des mouvements; ce paramètre, basé sur l'énergie dépensée par les animaux, est indépendant de la durée de l'activité.
10 animaux sont étudiés par dose. Les antidépresseurs classiquement diminuent le temps d'immobilité. Les neuroleptiques ont tendance à l'augmenter.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de changement par rapport au témoin non traité.
La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001.
Les résultats sont rapportés dans le tableau IV suivant :
3 - Réceptologie
Les membranes synaptiques sont préparées selon la méthode de JONES et MATUS (1980). Les rats sont décapités et les cerveaux (sans le cervelet) sont rapidement prélevés.
Les membranes synaptiques sont purifiées sur gradient discontinu de sucrose à partir d'une fraction mitochondriale lysée par choc hypotonique et conservées à -70ºC.
Les membranes de striatum de rat sont préparées à partir de différents striatum dans les mêmes conditions.
Les membranes (100 μg de protéines) sont incubées en présence des radioligands dans les conditions suivantes, rapportées dans le tableau V ci-après :
Les mesures sont réalisées en absence et en présence des dérivés à étudier. Chaque molécule est utilisée aux concentrations 10-5, 10-7 et 10-9 M.
Les résultats obtenus avec les différents produits sont exprimés en pourcent par rapport au témoin sans produit.
Tous les dérivés de l'invention ont présenté une inhibition supérieure de 50 % à la concentration de 10-5 M.
L'effet des produits sur les différents récepteurs rapporté dans le tableau VI ci-dessous est codifié comme suit :
+ : inhibition comprise entre 30 et 50 % à 10-7 M.
++ : inhibition supérieure à 50 % à 10-7 M.
Les pKi (-log Ki) de quelques dérivés selon l'invention en comparaison avec la Buspirone et la 8-hydroxy-di-n-propylaminotétraline (8-OH DPAT) pris comme composés de référence sont donnés dans le tableau VII ci-dessous :

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine de formule (I)
dans laquelle :
- A est un groupement amide, ou ,
- R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe aikyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1- C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique,
- m est un entier compris entre 1 et 3,
- n est un entier égal à 2 ou 3,
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent H, F ou Cl.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, de formule (I), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes est remplie :
- A est un groupement amide ,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore ;
- m = 2 ou 3;
- n = 2.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont lévogyres.
5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine de formule (II)
dans laquelle A, n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1,
avec un dérivé chloré de formule (III)
dans laquelle m est tel que défini pour (I) dans la revendication 1,
en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 sous forme optiquement pure, dextrogyres ou lévogyres, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on dédouble les aminés de formule (XV)
dans laquelle m est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, par formation des sels diastéréoisomères avec l'acide L-(+)aspartique, lorsqu'on veut obtenir des composé lévogyres et avec l'acide L-(+)tartrique lorsqu'on veut obtenir des composés dextrogyres, et que l'on fait réagir les aminés ainsi dédoublées avec un amide halogène de formule (VIII)
dans laquelle n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, dans un solvant aromatique en présence de triéthylamine,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, de formule
(I) , dans laquelle m et n sont égaux à 2, R1, R2, R4 et R5 représentent un hydrogène, R3 est un atome d 'hydrogène ou d' halogène, fluor ou chlore de préférence, , sous forme racémique ou optiquement pure, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on condense l'aminoéthyl pipérazine (XVIII) racémique ou énantiomèrement pure
avec les chlorures de l'acide benzoïque (XIIIa)
dans lesquels R3 est tel que défini précédemment,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation comme agents actifs sur le système nerveux central.
9. Dérivés selon la revendication 8, pour leur utilisation comme neuroleptiques.
10. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation comme agonistes 5-HT1A.
11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments actifs sur le système nerveux central.
13. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 à titre de réactif pharmacologique.
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