KR102491445B1 - 광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 - Google Patents

광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학분할에 의한 레보세티리진의 제조방법에 관한 것으로, (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 광학분할제 (R)-바이놀을 더하여 광학분할함으로써 고 광학순도 및 고수율의 광학활성 레보세티리진 화합물 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.

Description

광학분할에 의한 새로운 레보세티리진의 제조방법 {Method of manufacturing levocetirizine by optical resolution}
본 발명은 광학분할에 의한 레보세티리진의 제조방법에 관한 것이다.
레보세트리진(Levocetirizine)과 세트리진(cetirizine)은 2세대 항히스타민제로 알레르기 비염, 두드러기 등의 질환 치료에 효과적이며, 1세대 항히스타민제와 달리 진정 또는 항콜린성 부작용이 적은 것이 특징이다. 또한 레보세트리진은 세트리진의 활성 광학이성질체(active enantiomer)로서, 라세미체와 비교하여 개선된 약리학적 프로파일을 나타내며 그 자체가 최종 대사체로 체내에서 거의 대사되지 않고 대부분 신장으로 배설된다.
특허문헌인 국제공개특허 제1988-8827391호에는 중간체 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 광학분할하여 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 제조하는 방법을 개시하였다.
Figure 112021001087283-pat00001
비특허문헌인 Synthesis, 7, pp. 766-768 (1995)에는 중간체 4-클로로벤즈하이드릴아민을 광학분할하여 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 제조하는 방법을 개시하였다.
Figure 112021001087283-pat00002
특허문헌인 국내공개특허 10-2009-0065042호에는 중간체 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진(라세미체)을 광학분할하여 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 제조하는 방법을 게시하였다.
Figure 112021001087283-pat00003
이러한 종래의 중간체의 광학분할법에 의한 레보세티리진의 제조방법 관련 선행기술들은 매우 여러번 재결정이 필요하거나, 합성루트가 비교적 길고, 까다로운 공정이 포함됨을 확인할 수 있다.
또한, 비특허문헌인 Organic Process Research & Development, 5(2), pp. 110-115 (2001)에는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 말단을 변형시켜 세티리진 아마이드를 합성한 다음, preparative Chiral HPLC를 통해 (-)-세티리진 아마이드만을 분리하여 (+)-(R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 제조하는 방법을 게시하였다.
이 방법은 세티리진의 말단에 작업이 이루어진 후에야 광학분리 및 분할이 가능하며, 비교적 다양한 공정을 거친다는 점에서 본 발명과 차이가 있다.
Figure 112021001087283-pat00004
특허문헌인 국제공개특허 제2005-073207호에는 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 에스테르의 글루타메이트를 사용해 라세믹 형태의 세티리진을 광학분리하여 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 제조하는 방법을 게시하였다.
이 방법 또한 세티리진의 말단에 작업이 이루어진 후에야 광학분리 및 분할이 가능하다는 점에서 본 발명과 차이가 있다.
Figure 112021001087283-pat00005
이에, 본 발명자들은 관련 연구를 활발히 수행하던 중, (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 특정 용매하에서 (R)-바이놀과 반응시켜 복합체를 형성하고, 이를 가수분해 및 재결정하여 광학분할된 이성체 (R)-레보세티리진을 높은 수율 및 고 광학순도로 용이하게 제조할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
국제공개특허 제1988-8827391호, Process for preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid, 1990년 5월 30일 공개 국내공개특허 제10-2009-0065042호, (Ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법, 2009년 6월 22일 공개 국제공개특허 제2005-073207호, PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CETIRIZINE OR ITS SALT, 2005년 08월 11일 공개
Synthesis, 07, A novel synthesis of the enantiomers of an antihistamine drug by piperazine formation from a primary amine, pp. 766-768 (1995) Organic Process Research & Development, A large-scale synthesis of enantiomerically pure cetirizine dihydrochloride using preparative chiral HPLC, 5(2), pp. 110-115 (2001)
본 발명의 목적은 광학분할에 의한 레보세티리진의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 화합물 2로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 화합물 3으로 표시되는 (R)-바이놀을 더하여 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 상기 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112021001087283-pat00006
또한, 본 발명은 상기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 용매에서 화합물 2로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 화합물 3으로 표시되는 (R)-바이놀을 더하여 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 상기 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 반응식 1로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드 1몰당량 기준으로 화합물 3으로 표시되는 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀 0.5~1몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀 0.5~0.6몰 당량을 사용한다. 상기 사용량을 벗어나서 반응하는 경우에는 반응이 충분하게 이루어지지 않거나 부산물이 발생하여 광학순도 및 수율이 낮아지므로, 본 발명과 같이 상기 사용량으로 반응하는 것이 중요하다.
본 발명은 하기 화합물 3으로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 제공한다.
[화합물 3]
Figure 112021001087283-pat00007
또한, 본 발명은 하기 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체를 제공한다.
[화합물 4]
Figure 112021001087283-pat00008
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 2로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 하기 화합물 3으로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀 및 용매를 더하여 결정화도가 높은 부분입체이성질체 화합물 4인 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체를 침전물로 획득하는 단계(1단계); 및
상기 1단계에서 얻은 침전물을 가수분해하여 광학활성을 갖는 화합물 1로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 획득하는 단계(2단계);
를 포함하는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드로부터 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 광학분할하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112021001087283-pat00009
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이, 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체로부터 가수분해반응을 통해 화합물 1로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 제조하는 단계;를 추가로 포함하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112021001087283-pat00010
이때 가수분해는 산 또는 염기를 사용하여 침전물을 가수분해할 수 있으며, 보다 바람직하게는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨 등을 사용하여 침전물을 가수분해하나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체로부터 재결정 및 가수분해하여 화합물 1로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 수득하여 광학순도를 향상시키는 단계를 포함하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112021001087283-pat00011
이때 가수분해는 산 또는 염기를 사용하여 침전물을 가수분해할 수 있으며, 보다 바람직하게는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨 등을 사용하여 침전물을 가수분해하나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 본 발명 방법으로 반응이 종결되면 특별히 제한되지는 않지만 크로마토그래피 등의 통상의 분리 또는 정제 방법을 사용하여 순수한 화합물의 광학활성을 갖는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 얻는 것도 가능하다.
본 발명에서 용어, “거울상 이성질체 잉여율(enanthiomeric excess; ee)”은 광학 이성질체 혼합물에서 이성질체의 광학적 순도를 나타내는 변수로, 각 광학 이성질체의 몰분율 차이의 절대값으로 나타난다. 예컨대, R형 이성질체 80몰과 S형 이성질체 20몰이 혼합된 혼합물에서 R형 이성질체의 거울상 이성질체 잉여율은 |80-20|=60%이다. 따라서, 80% 이상의 ee 값을 갖는다는 것은 이성질체 혼합물 중 원하는 이성질체를 90% 이상 포함함을 의미한다.
본 발명은 광학분할에 의한 레보세티리진의 제조방법에 관한 것으로, (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 광학분할제 (R)-바이놀을 더하여 광학분할함으로써 고광학순도 및 고수율의 광학활성 레보세티리진 화합물 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체에 대한 X-ray crystal (ORTEP drawing) 결과를 보여주고 있다.
도 2는 본 발명의 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드 및 재결정 과정을 거친 후 수득한 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 HPLC 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
본 발명의 구체적인 실시예는 하기 반응식 1 내지 반응식 4에서 나타낸 바와 같다.
<실시예 1. 광학활성 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드 제조 및 이의 물리화학적 특성 확인>
1-1. (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드(화합물 2)로부터 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드(화합물 1) 합성
하기 표 1의 반응조건-5를 예로 들어 설명한다.
(단계 1) 하기 반응식 1과 같이 제조하였다.
이소프로필 알코올 (20mL) 중 화합물 2 (1.95 g, 5.0 mmol) 및 화합물 3 (0.785 g, 2.75 mmol)의 용액을 80 ℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 동일한 온도에서 추가로 2 시간 동안 유지시키고 반응 덩어리를 실온으로 냉각시켰다. 반응 덩어리를 추가로 18 시간 동안 교반하고 여과하여 화합물 4 (1.67 g)를 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 13H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 5H), 4.16 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.13 - 2.71 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H) 2.56 - 2.24 (m, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.77, 153.02, 140.92, 140.07, 133.87, 133.03, 130.45, 129.08, 128.91, 128.84, 128.15, 127.63, 127.56, 126.87, 124.66, 123.46, 118.30, 112.82, 77.31, 77.05, 76.80, 74.18, 70.21, 65.90, 56.31, 52.86, 48.54.
[반응식 1]
Figure 112021001087283-pat00012
상기 제조방법 중에서, 이소프로필 알코올을 용매로 하였을 때 수율이 높았으며, 특히 반응조건-5에서 부분입체 이성질체 염을 높은 수율과 광학순도로 얻을 수 있었다.
(단계 2) 하기 반응식 3과 같이 제조하였다.
화합물 4 (1.67 g)를 에틸 아세테이트에 현탁시키고 1N HCl을 사용하여 물의 pH를 2~3으로 조정하였다. 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척하고 pH 7로 중화시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2× 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 증발 건조시켜 진한 오일을 수득하였다. 유성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반을 유지한 다음, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 1 (950 mg, 49% 수율, 83%ee)를 수득하였다. (화합물 2 기준 수율)
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.68 (s, 4H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.07, 141.38, 140.54, 133.00, 128.95, 128.88, 127.58, 77.31, 77.05, 76.80, 74.76, 70.39, 66.73, 56.84, 53.23, 49.30.
HPLC 조건: Chiral Pack IE column, UV 230 nm, Mobile phase: Hexanes: EtOH: TFA: DEA: 80:20:0.1:0.1, Flow 1.0 mL/min. 30 min, Retention time tS 19.9 min; tR 21.6 min.
[α] D 25 = - 10.7° (c = 1, H 2 O)
[반응식 3]
Figure 112021001087283-pat00013
[표 1]
Figure 112021001087283-pat00014
<실시예 2. 광학순도 향상을 위한 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 재결정>
2-1. (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 재결정
하기 반응식 4와 같이 제조하였다.
(단계 1) 하기 표 2의 재결정조건-2를 예로 들어 설명한다.
부분 입체 이성질체인 화합물 4 (640 mg, 95.8 %ee)를 메탄올 (7 mL)에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (1.0 mL)로 세척하고 건조시켜 재결정된 화합물 4 (545 mg, 85 % 수율)를 수득하였다.
(단계 2) 전술한 실시예 1에서의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 화합물 1 (99.3%ee; [α]D 25 = - 12.5° (c = 1, H2O))을 획득하였다.
[반응식 4]
Figure 112021001087283-pat00015
[표 2]
Figure 112021001087283-pat00016
상기 제조방법 중에서, 특히 재결정조건-2에서 광학순도가 매우 높은 화합물 1을 얻을 수 있었다.
도 2에 본 발명의 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드로부터 광학분할과정을 거친 뒤 재결정 과정으로 수득한 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 HPLC 결과를 나타내었다.

Claims (7)

  1. 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이,
    화합물 2로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드에 화합물 3으로 표시되는 (R)-바이놀을 더하여 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 상기 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112021001087283-pat00017
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (R)-바이놀은 하기 화합물 3의 화학구조인 것을 특징으로 하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법.
    [화합물 3]
    Figure 112021001087283-pat00018
  3. 제1항에 있어서,
    상기 반응식 1에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 반응식은 화합물 2로 표시되는 (±)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드 1몰당량 기준으로 화합물 3으로 표시되는 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀 0.5~0.6 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 하기 화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체.
    [화합물 4]
    Figure 112021001087283-pat00019
  6. 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이,
    화합물 4로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 (R)-바이놀 복합체로부터 가수분해반응을 통해 화합물 1로 표시되는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드를 제조하는 단계;를 포함하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 제조방법.
    [반응식 3]
    Figure 112021001087283-pat00020
  7. 제 6항에 있어서,
    가수분해는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (R)-2-(2-(4-((4-클로로페닐) (페닐)메틸)피페라진-1-일)에톡시)아세틱 애시드의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100503443B1 (ko) 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
KR100954755B1 (ko) 2007-12-17 2010-04-27 한미약품 주식회사 (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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논문 2 : Tetrahedron Letters
논문 4 : Tetrahedron : Asymmetry
논문 5 : Chem. Eur. J.

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