JPH09132576A - トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】式（I) 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Ｒ⁴ は水素、低級アルキ
ルを表す）で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体お
よび式（I)で示される化合物と式（II) 【化２】 （式中、ｎは１〜３を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、ＷはＣＡｒ¹Ａｒ² を表し、Ａｒ¹ 、Ａｒ²
はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基等
を表す）で示される化合物から抗炎症剤、抗アレルギ−
剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体（III) 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ、ｎ、…、Ｗは前記と同
義である）で示される化合物を製造する新規製造法。 【効果】本発明の製造法を用いることにより、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサ
リン誘導体（III)を収率良く製造できる。収率の向上は
製造原価の削減が期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式（Ｉ）

【化７】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Ｒ⁴ は水素、低級アルキ
ルを表す）で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式（Ｉ）で示される化合物を原料とする、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式（III)

【化８】 ［式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、ｎは１〜３を表し、…は
単結合もしくは二重結合を表し、Ｗは、ＣＡｒ¹ Ａｒ²
（Ａｒ¹ 、Ａｒ² はそれぞれ水素、置換もしくは非置換
のアリ−ル基を表す）または下図に示す置換基群

【化９】

【化１０】 （Ｒ⁵ は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す）
を表す］で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新
規製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（III)で示されるトリアゾロキノキサ
リン誘導体の製造法は、式（II)

【化１１】 ［式中、ｎは１〜３を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、Ｗは、ＣＡｒ¹ Ａｒ² （Ａｒ¹ 、Ａｒ² はそ
れぞれ水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す）
または下図に示す置換基群

【化１２】

【化１３】 （Ｒ⁵ は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す）
を表す］で示される化合物と式（IV)

【化１４】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Ｘは臭素、塩素原子等の
ハロゲンを表す）で示される化合物を反応して製造する
方法（国際公開92018505）と式（V)

【化１５】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表す）で示される化合物と式（VI)

【化１６】 ［式中、Ａは炭素数１〜５の直鎖または分枝したアルキ
レンを表し、Ｘは臭素、塩素原子等のハロゲンを表し、
ｎは１〜３を表し、…は単結合もしくは二重結合を表
し、Ｗは、ＣＡｒ¹ Ａｒ² （Ａｒ¹ 、Ａｒ² はそれぞれ
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す）または
下図に示す置換基群

【化１７】

【化１８】 （Ｒ⁵ は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す）
を表す］で示される化合物を反応する方法（国際公開92
018505、特開平6-509839) がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の２種類の製造方
法には以下に挙げる問題点がある。前者の方法（国際公
開92018505）においては、原料の式（IV）の化合物が脱
ハロゲン化水素副反応のために一部分解して、原料の含
量が低下するために、収率が50-58%と低い。後者の方法
（特開平6-509839) においても、原料の式（VI）の化合
物が、反応で使用する塩基存在下で脱ハロゲン化水素副
反応により一部分解して、原料の含量が低下するため
に、収率が70% と低い。このように上述の２種類の方法
では、炭酸カリウム等の塩基存在下での還流条件あるい
はカリウム t- ブトキシド等の強塩基の使用が必要であ
り、反応条件が厳しく、そのため原料の分解は避けられ
ない。また化合物（III)の精製においても、原料やその
分解物の含有量が多い場合は、その除去に多大な労力を
必要とする。

【０００４】上記の問題を改善した、抗炎症剤、抗アレ
ルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体
（III)を、高収率で製造できる方法が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【化１９】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Ｒ⁴ は水素、低級アルキ
ルを表す）で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式（Ｉ）で示される化合物を原料とした、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III)

【化２０】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、又は炭素数３〜５のシクロアルキルを表し、Ａは炭
素数１〜５の直鎖または分枝したアルキレンを表し、ｎ
は１〜３を表し、…は単結合もしくは二重結合を表し、
ＷはＣＡｒ¹ Ａｒ² （Ａｒ¹ 、Ａｒ² はそれぞれ、水
素、置換もしくは非置換のアリ−ルを表す）または下図
に示す置換基群

【化２１】

【化２２】 （Ｒ⁵ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハ
ロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す）を
表す］で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新規
製造法を提供することにある。本発明化合物が１個又は
それ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、
ジアステレオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得
るが、本発明はそれら全てを包含する。

【０００６】

【発明の実施の形態】式（I)で示される化合物は、抗炎
症剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III) で示され
る化合物の原料である。

【０００７】式（I)で示される化合物の製造法について
説明する。即ち、式（V)

【化２３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同義である）で示さ
れる化合物と式（VII)

【化２４】 （式中、Ｒ⁴ 、Ａ、Ｘは前記と同義であり、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷
は低級アルキルまたは-(CH2)n- を表し、n
は1 〜4 を表す）で示される化合物を反応に不活性な溶
媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、無機塩基（水
素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミ
ド、水酸化カリウム、カリウム t- ブトキシドなど）又
は有機塩基（ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在
下、0 ℃から用いた溶媒の還流温度で、５分から５時間
反応させ、式（VIII)

【化２５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ａは前
記に同義である）で示される化合物を得る。好ましく
は、カリウム t- ブトキシド等の無機塩基存在下で0 ℃
から60℃である。ついで式（VIII) で表される化合物を
塩酸、硫酸等の無機酸またはしゅう酸、p-トルエンスル
ホン酸等の有機酸存在下、反応に不活性な溶媒（エタノ
−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン、トルエンな
ど）中で反応させることで式（I)で表される化合物が製
造できる。

【０００８】また、式（I ）で表される化合物の中の式
（I')

【化２６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同義であり、Ｒ⁸ は
水素または低級アルキルを表す）で示される化合物は、
以下の方法においても合成できる。即ち、式（V)

【化２７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同義である）で示さ
れる化合物と式（VIIII)

【化２８】 （式中、Ｒ⁸ は前記に同義であり、Ｒ⁹ は低級アルキル
を表す）で示される化合物を反応に不活性な溶媒（エタ
ノ−ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど）中、無機塩基（水素化ナトリウム、水
素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、
カリウム t-ブトキシドなど）又は有機塩基（ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）の存在下、0 ℃から用いた
溶媒の還流温度で、5 分から5 時間反応させ、式（X)

【化２９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は前記に同義で
ある）で示される化合物を得る。好ましくは、カリウム
t-ブトキシドなどの無機塩基存在下で20℃から溶媒の
還流温度付近で反応する。ついで式（X)で表される化合
物を水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応
に不活性な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど）中、-78 ℃から40度で、5 分から5 時間反
応させ、式（I')

【化３０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁸ は前記に同義である）
で示される化合物を得る。

【０００９】次に式(III) で表される化合物の製造法を
説明する。

【００１０】式(III) で表される化合物は式（I ）

【化３１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ａは前記と同義であ
る）で示される化合物と式（II)

【化３２】 （式中、ｎ、Ｗ、…は前記と同義である）で示される化
合物もしくはその酸付加塩（塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を意味する）を作用させて
製造できる。

【００１１】上記反応は、通常反応に不活性な溶媒（エ
タノ−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン，ジクロ
ロメタンなど、又はその混合溶媒）中、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム等の還元剤単独あるいは、オルトチタン
酸テトライソプロピル、チタンジクロロジエトキシド等
のオルトチタン酸アルキル化合物、四塩化チタン等の４
価のハロゲン化チタン化合物またはテトラ（ジメチルア
ミノ）チタンの共存下で、１時間から３日間で行うこと
ができる。反応温度は、0 ℃から100 ℃である。好まし
くは0 ℃から40℃である。

【００１２】このようにして得られた式（III ）で示さ
れる化合物は、有機溶媒による洗浄、再結晶、クロマト
グラフィ−など、それ自体公知の方法により、反応混合
物から分離・精製することができる。

【００１３】式（III ）で示される化合物およびその中
間体の製造法において、反応に用いる化合物は反応に支
障のない限り、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ホウ酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などの金属塩、トリエチルアミン塩、アンモニウム
塩などのアミン類の塩などの形で用いてもよい。

【００１４】本発明法に従えば、実施例３で示すように
式（III ）で示される化合物を、式（I ）と式（II) で
示される化合物から強塩基等を使用することなく室温
で、収率80％で得ることができ、従来法よりも収率が向
上した。収率の向上は、原料やその分解物の除去の操作
を簡素化し、式（III ）で示される化合物の精製におい
てのコスト削減にも寄与する。

【００１５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。本発明は、何等これらに限定されるものではな
い。

【００１６】参考例１ 4,5-ジヒドロ-5-[2-(1,3- ジオキサニル) エチル][1,2,
4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン(1)

【化３３】 12.12gの4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノ
キサリンと14.23gの2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオキサ
ンのDMF(40ml) 溶液に窒素雰囲気下、室温でカリウム t
- ブトキシドを添加した。室温で2 時間攪拌後、さらに
60℃で1 時間攪拌した。反応系に水を添加してクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−（酢酸エチル・メタノ−ル）で精製して、題記化
合物(1) を12.05g黄色結晶として得た。

【００１７】mp:108〜111 ℃ IR(KBr) cm^-1:2926,1506,1427,1286,1141,1077,739¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.33-7.21(1H,m),6.
99-6.85(2H,m),4.65(1H,t,J=3.2),4.44(2H,s),4.12(2H,
q,J=6.0,3.2),3.77(2H,t, J=7.9),3.50(2H,t,J=7.1),2.
78(3H,s),2.12-1.95(3H,m),1.38 (1H,d,J=7.6) 参考例２ 4,5-ジヒドロ-5-[2-(1,3- ジオキソラニル) プロピル]
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン
(2)

【化３４】 参考例１と同様にして、2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオ
キサンの代わりに2-(2- ブロモエチル)-2-メチル-1,3-
ジオキソランを使用して題記化合物(2) を黄色油状物質
として得た。

【００１８】 IR(NEAT) cm ^-1:2931,1560,1506,1431,1054,750¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.9),7.35-7.22(1H,m),6.
99-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.09-3.94(4H,m),3.47(2H,
t,J=7.1),2.79(3H,s), 2.14-2.03(2H,m),1.37 (3H,s) 参考例３ 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオン酸エチルエステル(3)

【化３５】 1.00g の4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノ
キサリンと1.0ml のアクリル酸エチルエステルのエタノ
−ル(40ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で3.10g のカリウ
ム t- ブトキシドを添加して、3 時間加熱還流した。反
応系に水を添加して、クロロホルムで抽出した。有機層
を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル・メ
タノ−ル）で精製して、題記化合物(3) を1.02g 黄色油
状物質として得た。

【００１９】 IR(NEAT) cm ^-1:2930,1715,1510,1429,1210,1055,748¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.34-7.23(1H,m),7.
00-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),3.74(2
H,t,J=7.1),2.79(3H,s),2.66(2H,t,J=7.1),1.24(3H,t,J
=6.0) 実施例１ 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオンアルデヒド(4)

【化３６】 参考例１の化合物(1)1.43gをエタノ−ル・水(1:1)20ml
に溶解し、1.21g のしゅう酸を添加して、18時間還流し
た。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマト
グラフィ−（酢酸エチル・メタノ−ル）で精製して、標
題化合物(4) を0.85g 白色固体物質として得た。

【００２０】標題化合物(4) は、以下の方法からも合成
した。参考例３の化合物(3)1.00gのトルエン(30ml)溶液
に窒素雰囲気下、-78 ℃で１ＭのDIBAL-H を4.8ml 添加
した。-78 ℃で40分攪拌後、反応液に1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を30ml添加し、クロロホルムで抽出した。有機
層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル・
メタノ−ル）で精製して、標題化合物(4) を0.72g 白色
固体物質として得た。 IR(NEAT) cm ^-1:3062,2930,1730,1557,1127,1075,750¹ NMR(CDCl3)δ: 9.85(1H,S),7.48(1H,d,J=7.9),7.35-7.
22(1H,m),6.96-6.83 (2H,m),4.46(2H,s),3.47(2H,t,J=
7.0),2.79(2H,t,J=7.8),2.75(3H,s) 実施例２ 4,5-ジヒドロ-5-(3-オキソブチル)[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(5)

【化３７】 参考例２の化合物(2) 1.20g のアセトン(60ml)溶液に濃
硫酸を0.5ml を添加して60℃で50分攪拌した。反応液を
希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−（酢酸エチル・メタノ−ル）で精製して、標題化
合物(5) を0.92g 淡黄色油状物質として得た。 IR(NEAT) cm ^-1:3041,2931,1721,1559,1125,1073,747¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.36-7.15(1H,m),6.
95-6.81(2H,m),4.43 (2H,s),3.62(2H,t,J=7.0),2.80(2
H,t,J=7.8),2.76(3H,s),2.18(3H,S) 実施例３ 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン）ピペリジ
ン-1- イル] プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(6)

【化３８】 実施例１の化合物(4)0.30gと0.31g の4-ジフェニルメチ
レンピペリジンを50mlのエタノ−ルに溶解し、室温、窒
素雰囲気下で0.42g のテトラエトキシチタンを添加し
た。室温で１時間攪拌後、0.156gの水素化シアノほう素
ナトリウムを添加した。室温で20時間攪拌後、反応液を
水・クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮して、黄色固体を得た。カラムクロマト
グラフィ−（酢酸エチル・メタノ−ル・クロロホルム）
で精製して、標題記化合物(6) を0.48g 白色結晶として
得た。

【００２１】mp:202-204℃ IR(KBr) cm^-1: 2892,1508,1429,1349,746,705¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.8),7.29-7.25(4H,m),7.
22-7.16(3H,m),7.12-7.10(4H,m),6.97(1H,d,J=8.3),6.9
0(1H,t,J=7.8),4.42(1H,q, J=6.9),3.43(2H,t,J=7.3),
2.78(3H,s),2.60-2.38(10H,m),1.88(2H,quint,J=6.9) 実施例４ 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン) ピペリジ
ン-1- イル] ブチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3
-a] キノキサリン(7)

【化３９】 実施例３と同様に実施例１の化合物(4) の代わりに実施
例２の化合物(5) を用いて反応した。反応液を水・クロ
ロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮して、カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル・メ
タノ−ル・クロロホルム）で精製して、淡黄色の標題化
合物(7) を得た。

【００２２】 IR(KBr) cm^-1: 2894,1557,1510,1431,1348,743,710¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.8),7.34-7.24(4H,m),7.
22-7.13(7H,m),6.95-6.88(2H,m),4.58(1H,m),4.42(2H,
S),3.62(2H,t,J=7.9),2.77(3H,S),2.62-2.40(8H,m),1.9
6(2H,m)

【００２３】

【発明の効果】本発明の新規トリアゾロキノキサリン誘
導体（I)を原料として使用する新規製造法により、抗炎
症剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキ
サリン誘導体（III)が収率良く製造できる。収率の向上
は製造原価の削減が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249:08）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（I) 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル、又は炭素数３〜５
   のシクロアルキルを表し、Ｒ² は水素、又は低級アルキ
   ルを表し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、又はハロゲンを表し、Ａは炭素数１〜５の直鎖また
   は分枝したアルキレンを表し、Ｒ⁴ は水素、低級アルキ
   ルを表す）で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体。
2. 【請求項２】式（I) 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ａは、前記と同義で
   ある。）で示される化合物と式（II) 【化３】 ［式中、ｎは１〜３を表し、…は単結合もしくは二重結
   合を表し、Ｗは、ＣＡｒ¹ Ａｒ² （Ａｒ¹ 、Ａｒ² はそ
   れぞれ水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す）
   または下図に示す置換基群 【化４】 【化５】 （Ｒ⁵ は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
   ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す）
   を表す］で示される化合物から式（III) 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ、ｎ、Ｗ、…は、前記と
   同義である）で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体
   を製造する新規製造法。