JPH09132576A - トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法 - Google Patents
トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法Info
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- JPH09132576A JPH09132576A JP29293695A JP29293695A JPH09132576A JP H09132576 A JPH09132576 A JP H09132576A JP 29293695 A JP29293695 A JP 29293695A JP 29293695 A JP29293695 A JP 29293695A JP H09132576 A JPH09132576 A JP H09132576A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】式(I)
【化1】
(式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体お
よび式(I)で示される化合物と式(II) 【化2】 (式中、nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、WはCAr1Ar2 を表し、Ar1 、Ar2
はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基等
を表す)で示される化合物から抗炎症剤、抗アレルギ−
剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体(III) 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 、A、n、…、Wは前記と同
義である)で示される化合物を製造する新規製造法。 【効果】本発明の製造法を用いることにより、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサ
リン誘導体(III)を収率良く製造できる。収率の向上は
製造原価の削減が期待できる。
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体お
よび式(I)で示される化合物と式(II) 【化2】 (式中、nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、WはCAr1Ar2 を表し、Ar1 、Ar2
はそれぞれ、水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基等
を表す)で示される化合物から抗炎症剤、抗アレルギ−
剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体(III) 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 、A、n、…、Wは前記と同
義である)で示される化合物を製造する新規製造法。 【効果】本発明の製造法を用いることにより、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサ
リン誘導体(III)を収率良く製造できる。収率の向上は
製造原価の削減が期待できる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は式(I)
【化7】 (式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式(I)で示される化合物を原料とする、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III)
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式(I)で示される化合物を原料とする、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III)
【化8】 [式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、nは1〜3を表し、…は
単結合もしくは二重結合を表し、Wは、CAr1 Ar2
(Ar1 、Ar2 はそれぞれ水素、置換もしくは非置換
のアリ−ル基を表す)または下図に示す置換基群
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、nは1〜3を表し、…は
単結合もしくは二重結合を表し、Wは、CAr1 Ar2
(Ar1 、Ar2 はそれぞれ水素、置換もしくは非置換
のアリ−ル基を表す)または下図に示す置換基群
【化9】
【化10】 (R5 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新
規製造法に関する。
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新
規製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】式(III)で示されるトリアゾロキノキサ
リン誘導体の製造法は、式(II)
リン誘導体の製造法は、式(II)
【化11】 [式中、nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、Wは、CAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそ
れぞれ水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す)
または下図に示す置換基群
合を表し、Wは、CAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそ
れぞれ水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す)
または下図に示す置換基群
【化12】
【化13】 (R5 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示される化合物と式(IV)
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示される化合物と式(IV)
【化14】 (式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Xは臭素、塩素原子等の
ハロゲンを表す)で示される化合物を反応して製造する
方法(国際公開92018505)と式(V)
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、Xは臭素、塩素原子等の
ハロゲンを表す)で示される化合物を反応して製造する
方法(国際公開92018505)と式(V)
【化15】 (式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表す)で示される化合物と式(VI)
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表す)で示される化合物と式(VI)
【化16】 [式中、Aは炭素数1〜5の直鎖または分枝したアルキ
レンを表し、Xは臭素、塩素原子等のハロゲンを表し、
nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結合を表
し、Wは、CAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそれぞれ
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す)または
下図に示す置換基群
レンを表し、Xは臭素、塩素原子等のハロゲンを表し、
nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結合を表
し、Wは、CAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそれぞれ
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す)または
下図に示す置換基群
【化17】
【化18】 (R5 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示される化合物を反応する方法(国際公開92
018505、特開平6-509839) がある。
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示される化合物を反応する方法(国際公開92
018505、特開平6-509839) がある。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記の2種類の製造方
法には以下に挙げる問題点がある。前者の方法(国際公
開92018505)においては、原料の式(IV)の化合物が脱
ハロゲン化水素副反応のために一部分解して、原料の含
量が低下するために、収率が50-58%と低い。後者の方法
(特開平6-509839) においても、原料の式(VI)の化合
物が、反応で使用する塩基存在下で脱ハロゲン化水素副
反応により一部分解して、原料の含量が低下するため
に、収率が70% と低い。このように上述の2種類の方法
では、炭酸カリウム等の塩基存在下での還流条件あるい
はカリウム t- ブトキシド等の強塩基の使用が必要であ
り、反応条件が厳しく、そのため原料の分解は避けられ
ない。また化合物(III)の精製においても、原料やその
分解物の含有量が多い場合は、その除去に多大な労力を
必要とする。
法には以下に挙げる問題点がある。前者の方法(国際公
開92018505)においては、原料の式(IV)の化合物が脱
ハロゲン化水素副反応のために一部分解して、原料の含
量が低下するために、収率が50-58%と低い。後者の方法
(特開平6-509839) においても、原料の式(VI)の化合
物が、反応で使用する塩基存在下で脱ハロゲン化水素副
反応により一部分解して、原料の含量が低下するため
に、収率が70% と低い。このように上述の2種類の方法
では、炭酸カリウム等の塩基存在下での還流条件あるい
はカリウム t- ブトキシド等の強塩基の使用が必要であ
り、反応条件が厳しく、そのため原料の分解は避けられ
ない。また化合物(III)の精製においても、原料やその
分解物の含有量が多い場合は、その除去に多大な労力を
必要とする。
【0004】上記の問題を改善した、抗炎症剤、抗アレ
ルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体
(III)を、高収率で製造できる方法が求められている。
ルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキサリン誘導体
(III)を、高収率で製造できる方法が求められている。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は式(I)
【化19】 (式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式(I)で示される化合物を原料とした、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III)
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体、
および式(I)で示される化合物を原料とした、抗炎症
剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III)
【化20】 [式中、R1 、R2 、R3 はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、又は炭素数3〜5のシクロアルキルを表し、Aは炭
素数1〜5の直鎖または分枝したアルキレンを表し、n
は1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結合を表し、
WはCAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそれぞれ、水
素、置換もしくは非置換のアリ−ルを表す)または下図
に示す置換基群
ル、又は炭素数3〜5のシクロアルキルを表し、Aは炭
素数1〜5の直鎖または分枝したアルキレンを表し、n
は1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結合を表し、
WはCAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそれぞれ、水
素、置換もしくは非置換のアリ−ルを表す)または下図
に示す置換基群
【化21】
【化22】 (R5 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハ
ロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)を
表す]で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新規
製造法を提供することにある。本発明化合物が1個又は
それ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、
ジアステレオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得
るが、本発明はそれら全てを包含する。
ロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)を
表す]で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体の新規
製造法を提供することにある。本発明化合物が1個又は
それ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、
ジアステレオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得
るが、本発明はそれら全てを包含する。
【0006】
【発明の実施の形態】式(I)で示される化合物は、抗炎
症剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III) で示され
る化合物の原料である。
症剤、抗アレルギ−剤等として有用な式(III) で示され
る化合物の原料である。
【0007】式(I)で示される化合物の製造法について
説明する。即ち、式(V)
説明する。即ち、式(V)
【化23】 (式中、R1 、R2 、R3 は前記に同義である)で示さ
れる化合物と式(VII)
れる化合物と式(VII)
【化24】 (式中、R4 、A、Xは前記と同義であり、R6 、R7
は低級アルキルまたは-(CH2)n- を表し、n
は1 〜4 を表す)で示される化合物を反応に不活性な溶
媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、無機塩基(水
素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミ
ド、水酸化カリウム、カリウム t- ブトキシドなど)又
は有機塩基(ピリジン、トリエチルアミンなど)の存在
下、0 ℃から用いた溶媒の還流温度で、5分から5時間
反応させ、式(VIII)
は低級アルキルまたは-(CH2)n- を表し、n
は1 〜4 を表す)で示される化合物を反応に不活性な溶
媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、無機塩基(水
素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミ
ド、水酸化カリウム、カリウム t- ブトキシドなど)又
は有機塩基(ピリジン、トリエチルアミンなど)の存在
下、0 ℃から用いた溶媒の還流温度で、5分から5時間
反応させ、式(VIII)
【化25】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、Aは前
記に同義である)で示される化合物を得る。好ましく
は、カリウム t- ブトキシド等の無機塩基存在下で0 ℃
から60℃である。ついで式(VIII) で表される化合物を
塩酸、硫酸等の無機酸またはしゅう酸、p-トルエンスル
ホン酸等の有機酸存在下、反応に不活性な溶媒(エタノ
−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン、トルエンな
ど)中で反応させることで式(I)で表される化合物が製
造できる。
記に同義である)で示される化合物を得る。好ましく
は、カリウム t- ブトキシド等の無機塩基存在下で0 ℃
から60℃である。ついで式(VIII) で表される化合物を
塩酸、硫酸等の無機酸またはしゅう酸、p-トルエンスル
ホン酸等の有機酸存在下、反応に不活性な溶媒(エタノ
−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン、トルエンな
ど)中で反応させることで式(I)で表される化合物が製
造できる。
【0008】また、式(I )で表される化合物の中の式
(I')
(I')
【化26】 (式中、R1 、R2 、R3 は前記に同義であり、R8 は
水素または低級アルキルを表す)で示される化合物は、
以下の方法においても合成できる。即ち、式(V)
水素または低級アルキルを表す)で示される化合物は、
以下の方法においても合成できる。即ち、式(V)
【化27】 (式中、R1 、R2 、R3 は前記に同義である)で示さ
れる化合物と式(VIIII)
れる化合物と式(VIIII)
【化28】 (式中、R8 は前記に同義であり、R9 は低級アルキル
を表す)で示される化合物を反応に不活性な溶媒(エタ
ノ−ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど)中、無機塩基(水素化ナトリウム、水
素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、
カリウム t-ブトキシドなど)又は有機塩基(ピリジ
ン、トリエチルアミンなど)の存在下、0 ℃から用いた
溶媒の還流温度で、5 分から5 時間反応させ、式(X)
を表す)で示される化合物を反応に不活性な溶媒(エタ
ノ−ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど)中、無機塩基(水素化ナトリウム、水
素化カルシウム、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、
カリウム t-ブトキシドなど)又は有機塩基(ピリジ
ン、トリエチルアミンなど)の存在下、0 ℃から用いた
溶媒の還流温度で、5 分から5 時間反応させ、式(X)
【化29】 (式中、R1 、R2 、R3 、R8 、R9 は前記に同義で
ある)で示される化合物を得る。好ましくは、カリウム
t-ブトキシドなどの無機塩基存在下で20℃から溶媒の
還流温度付近で反応する。ついで式(X)で表される化合
物を水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応
に不活性な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど)中、-78 ℃から40度で、5 分から5 時間反
応させ、式(I')
ある)で示される化合物を得る。好ましくは、カリウム
t-ブトキシドなどの無機塩基存在下で20℃から溶媒の
還流温度付近で反応する。ついで式(X)で表される化合
物を水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反応
に不活性な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど)中、-78 ℃から40度で、5 分から5 時間反
応させ、式(I')
【化30】 (式中、R1 、R2 、R3 、R8 は前記に同義である)
で示される化合物を得る。
で示される化合物を得る。
【0009】次に式(III) で表される化合物の製造法を
説明する。
説明する。
【0010】式(III) で表される化合物は式(I )
【化31】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Aは前記と同義であ
る)で示される化合物と式(II)
る)で示される化合物と式(II)
【化32】 (式中、n、W、…は前記と同義である)で示される化
合物もしくはその酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を意味する)を作用させて
製造できる。
合物もしくはその酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を意味する)を作用させて
製造できる。
【0011】上記反応は、通常反応に不活性な溶媒(エ
タノ−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン,ジクロ
ロメタンなど、又はその混合溶媒)中、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム等の還元剤単独あるいは、オルトチタン
酸テトライソプロピル、チタンジクロロジエトキシド等
のオルトチタン酸アルキル化合物、四塩化チタン等の4
価のハロゲン化チタン化合物またはテトラ(ジメチルア
ミノ)チタンの共存下で、1時間から3日間で行うこと
ができる。反応温度は、0 ℃から100 ℃である。好まし
くは0 ℃から40℃である。
タノ−ル、n-ブタノ−ル、テトラヒドロフラン,ジクロ
ロメタンなど、又はその混合溶媒)中、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム等の還元剤単独あるいは、オルトチタン
酸テトライソプロピル、チタンジクロロジエトキシド等
のオルトチタン酸アルキル化合物、四塩化チタン等の4
価のハロゲン化チタン化合物またはテトラ(ジメチルア
ミノ)チタンの共存下で、1時間から3日間で行うこと
ができる。反応温度は、0 ℃から100 ℃である。好まし
くは0 ℃から40℃である。
【0012】このようにして得られた式(III )で示さ
れる化合物は、有機溶媒による洗浄、再結晶、クロマト
グラフィ−など、それ自体公知の方法により、反応混合
物から分離・精製することができる。
れる化合物は、有機溶媒による洗浄、再結晶、クロマト
グラフィ−など、それ自体公知の方法により、反応混合
物から分離・精製することができる。
【0013】式(III )で示される化合物およびその中
間体の製造法において、反応に用いる化合物は反応に支
障のない限り、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ホウ酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などの金属塩、トリエチルアミン塩、アンモニウム
塩などのアミン類の塩などの形で用いてもよい。
間体の製造法において、反応に用いる化合物は反応に支
障のない限り、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ホウ酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などの金属塩、トリエチルアミン塩、アンモニウム
塩などのアミン類の塩などの形で用いてもよい。
【0014】本発明法に従えば、実施例3で示すように
式(III )で示される化合物を、式(I )と式(II) で
示される化合物から強塩基等を使用することなく室温
で、収率80%で得ることができ、従来法よりも収率が向
上した。収率の向上は、原料やその分解物の除去の操作
を簡素化し、式(III )で示される化合物の精製におい
てのコスト削減にも寄与する。
式(III )で示される化合物を、式(I )と式(II) で
示される化合物から強塩基等を使用することなく室温
で、収率80%で得ることができ、従来法よりも収率が向
上した。収率の向上は、原料やその分解物の除去の操作
を簡素化し、式(III )で示される化合物の精製におい
てのコスト削減にも寄与する。
【0015】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。本発明は、何等これらに限定されるものではな
い。
する。本発明は、何等これらに限定されるものではな
い。
【0016】参考例1 4,5-ジヒドロ-5-[2-(1,3- ジオキサニル) エチル][1,2,
4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン(1)
4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン(1)
【化33】 12.12gの4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノ
キサリンと14.23gの2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオキサ
ンのDMF(40ml) 溶液に窒素雰囲気下、室温でカリウム t
- ブトキシドを添加した。室温で2 時間攪拌後、さらに
60℃で1 時間攪拌した。反応系に水を添加してクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、題記化
合物(1) を12.05g黄色結晶として得た。
キサリンと14.23gの2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオキサ
ンのDMF(40ml) 溶液に窒素雰囲気下、室温でカリウム t
- ブトキシドを添加した。室温で2 時間攪拌後、さらに
60℃で1 時間攪拌した。反応系に水を添加してクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、題記化
合物(1) を12.05g黄色結晶として得た。
【0017】mp:108〜111 ℃ IR(KBr) cm-1:2926,1506,1427,1286,1141,1077,7391 NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.33-7.21(1H,m),6.
99-6.85(2H,m),4.65(1H,t,J=3.2),4.44(2H,s),4.12(2H,
q,J=6.0,3.2),3.77(2H,t, J=7.9),3.50(2H,t,J=7.1),2.
78(3H,s),2.12-1.95(3H,m),1.38 (1H,d,J=7.6) 参考例2 4,5-ジヒドロ-5-[2-(1,3- ジオキソラニル) プロピル]
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン
(2)
99-6.85(2H,m),4.65(1H,t,J=3.2),4.44(2H,s),4.12(2H,
q,J=6.0,3.2),3.77(2H,t, J=7.9),3.50(2H,t,J=7.1),2.
78(3H,s),2.12-1.95(3H,m),1.38 (1H,d,J=7.6) 参考例2 4,5-ジヒドロ-5-[2-(1,3- ジオキソラニル) プロピル]
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン
(2)
【化34】 参考例1と同様にして、2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオ
キサンの代わりに2-(2- ブロモエチル)-2-メチル-1,3-
ジオキソランを使用して題記化合物(2) を黄色油状物質
として得た。
キサンの代わりに2-(2- ブロモエチル)-2-メチル-1,3-
ジオキソランを使用して題記化合物(2) を黄色油状物質
として得た。
【0018】 IR(NEAT) cm -1:2931,1560,1506,1431,1054,7501 NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.9),7.35-7.22(1H,m),6.
99-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.09-3.94(4H,m),3.47(2H,
t,J=7.1),2.79(3H,s), 2.14-2.03(2H,m),1.37 (3H,s) 参考例3 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオン酸エチルエステル(3)
99-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.09-3.94(4H,m),3.47(2H,
t,J=7.1),2.79(3H,s), 2.14-2.03(2H,m),1.37 (3H,s) 参考例3 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオン酸エチルエステル(3)
【化35】 1.00g の4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノ
キサリンと1.0ml のアクリル酸エチルエステルのエタノ
−ル(40ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で3.10g のカリウ
ム t- ブトキシドを添加して、3 時間加熱還流した。反
応系に水を添加して、クロロホルムで抽出した。有機層
を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・メ
タノ−ル)で精製して、題記化合物(3) を1.02g 黄色油
状物質として得た。
キサリンと1.0ml のアクリル酸エチルエステルのエタノ
−ル(40ml)溶液に窒素雰囲気下、室温で3.10g のカリウ
ム t- ブトキシドを添加して、3 時間加熱還流した。反
応系に水を添加して、クロロホルムで抽出した。有機層
を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・メ
タノ−ル)で精製して、題記化合物(3) を1.02g 黄色油
状物質として得た。
【0019】 IR(NEAT) cm -1:2930,1715,1510,1429,1210,1055,7481 NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.34-7.23(1H,m),7.
00-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),3.74(2
H,t,J=7.1),2.79(3H,s),2.66(2H,t,J=7.1),1.24(3H,t,J
=6.0) 実施例1 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオンアルデヒド(4)
00-6.83(2H,m),4.42 (2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),3.74(2
H,t,J=7.1),2.79(3H,s),2.66(2H,t,J=7.1),1.24(3H,t,J
=6.0) 実施例1 3-[5-(4,5-ジヒドロ[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリル)]プロピオンアルデヒド(4)
【化36】 参考例1の化合物(1)1.43gをエタノ−ル・水(1:1)20ml
に溶解し、1.21g のしゅう酸を添加して、18時間還流し
た。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、標
題化合物(4) を0.85g 白色固体物質として得た。
に溶解し、1.21g のしゅう酸を添加して、18時間還流し
た。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、標
題化合物(4) を0.85g 白色固体物質として得た。
【0020】標題化合物(4) は、以下の方法からも合成
した。参考例3の化合物(3)1.00gのトルエン(30ml)溶液
に窒素雰囲気下、-78 ℃で1MのDIBAL-H を4.8ml 添加
した。-78 ℃で40分攪拌後、反応液に1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を30ml添加し、クロロホルムで抽出した。有機
層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・
メタノ−ル)で精製して、標題化合物(4) を0.72g 白色
固体物質として得た。 IR(NEAT) cm -1:3062,2930,1730,1557,1127,1075,7501 NMR(CDCl3)δ: 9.85(1H,S),7.48(1H,d,J=7.9),7.35-7.
22(1H,m),6.96-6.83 (2H,m),4.46(2H,s),3.47(2H,t,J=
7.0),2.79(2H,t,J=7.8),2.75(3H,s) 実施例2 4,5-ジヒドロ-5-(3-オキソブチル)[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(5)
した。参考例3の化合物(3)1.00gのトルエン(30ml)溶液
に窒素雰囲気下、-78 ℃で1MのDIBAL-H を4.8ml 添加
した。-78 ℃で40分攪拌後、反応液に1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を30ml添加し、クロロホルムで抽出した。有機
層を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・
メタノ−ル)で精製して、標題化合物(4) を0.72g 白色
固体物質として得た。 IR(NEAT) cm -1:3062,2930,1730,1557,1127,1075,7501 NMR(CDCl3)δ: 9.85(1H,S),7.48(1H,d,J=7.9),7.35-7.
22(1H,m),6.96-6.83 (2H,m),4.46(2H,s),3.47(2H,t,J=
7.0),2.79(2H,t,J=7.8),2.75(3H,s) 実施例2 4,5-ジヒドロ-5-(3-オキソブチル)[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(5)
【化37】 参考例2の化合物(2) 1.20g のアセトン(60ml)溶液に濃
硫酸を0.5ml を添加して60℃で50分攪拌した。反応液を
希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、標題化
合物(5) を0.92g 淡黄色油状物質として得た。 IR(NEAT) cm -1:3041,2931,1721,1559,1125,1073,7471 NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.36-7.15(1H,m),6.
95-6.81(2H,m),4.43 (2H,s),3.62(2H,t,J=7.0),2.80(2
H,t,J=7.8),2.76(3H,s),2.18(3H,S) 実施例3 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン)ピペリジ
ン-1- イル] プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(6)
硫酸を0.5ml を添加して60℃で50分攪拌した。反応液を
希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラ
フィ−(酢酸エチル・メタノ−ル)で精製して、標題化
合物(5) を0.92g 淡黄色油状物質として得た。 IR(NEAT) cm -1:3041,2931,1721,1559,1125,1073,7471 NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.36-7.15(1H,m),6.
95-6.81(2H,m),4.43 (2H,s),3.62(2H,t,J=7.0),2.80(2
H,t,J=7.8),2.76(3H,s),2.18(3H,S) 実施例3 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン)ピペリジ
ン-1- イル] プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン(6)
【化38】 実施例1の化合物(4)0.30gと0.31g の4-ジフェニルメチ
レンピペリジンを50mlのエタノ−ルに溶解し、室温、窒
素雰囲気下で0.42g のテトラエトキシチタンを添加し
た。室温で1時間攪拌後、0.156gの水素化シアノほう素
ナトリウムを添加した。室温で20時間攪拌後、反応液を
水・クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮して、黄色固体を得た。カラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル・メタノ−ル・クロロホルム)
で精製して、標題記化合物(6) を0.48g 白色結晶として
得た。
レンピペリジンを50mlのエタノ−ルに溶解し、室温、窒
素雰囲気下で0.42g のテトラエトキシチタンを添加し
た。室温で1時間攪拌後、0.156gの水素化シアノほう素
ナトリウムを添加した。室温で20時間攪拌後、反応液を
水・クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮して、黄色固体を得た。カラムクロマト
グラフィ−(酢酸エチル・メタノ−ル・クロロホルム)
で精製して、標題記化合物(6) を0.48g 白色結晶として
得た。
【0021】mp:202-204℃ IR(KBr) cm-1: 2892,1508,1429,1349,746,7051 NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.8),7.29-7.25(4H,m),7.
22-7.16(3H,m),7.12-7.10(4H,m),6.97(1H,d,J=8.3),6.9
0(1H,t,J=7.8),4.42(1H,q, J=6.9),3.43(2H,t,J=7.3),
2.78(3H,s),2.60-2.38(10H,m),1.88(2H,quint,J=6.9) 実施例4 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン) ピペリジ
ン-1- イル] ブチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3
-a] キノキサリン(7)
22-7.16(3H,m),7.12-7.10(4H,m),6.97(1H,d,J=8.3),6.9
0(1H,t,J=7.8),4.42(1H,q, J=6.9),3.43(2H,t,J=7.3),
2.78(3H,s),2.60-2.38(10H,m),1.88(2H,quint,J=6.9) 実施例4 4,5-ジヒドロ-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン) ピペリジ
ン-1- イル] ブチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3
-a] キノキサリン(7)
【化39】 実施例3と同様に実施例1の化合物(4) の代わりに実施
例2の化合物(5) を用いて反応した。反応液を水・クロ
ロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮して、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・メ
タノ−ル・クロロホルム)で精製して、淡黄色の標題化
合物(7) を得た。
例2の化合物(5) を用いて反応した。反応液を水・クロ
ロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮して、カラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル・メ
タノ−ル・クロロホルム)で精製して、淡黄色の標題化
合物(7) を得た。
【0022】 IR(KBr) cm-1: 2894,1557,1510,1431,1348,743,7101 NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.8),7.34-7.24(4H,m),7.
22-7.13(7H,m),6.95-6.88(2H,m),4.58(1H,m),4.42(2H,
S),3.62(2H,t,J=7.9),2.77(3H,S),2.62-2.40(8H,m),1.9
6(2H,m)
22-7.13(7H,m),6.95-6.88(2H,m),4.58(1H,m),4.42(2H,
S),3.62(2H,t,J=7.9),2.77(3H,S),2.62-2.40(8H,m),1.9
6(2H,m)
【0023】
【発明の効果】本発明の新規トリアゾロキノキサリン誘
導体(I)を原料として使用する新規製造法により、抗炎
症剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキ
サリン誘導体(III)が収率良く製造できる。収率の向上
は製造原価の削減が期待できる。
導体(I)を原料として使用する新規製造法により、抗炎
症剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノキ
サリン誘導体(III)が収率良く製造できる。収率の向上
は製造原価の削減が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 249:08)
Claims (2)
- 【請求項1】式(I) 【化1】 (式中、R1 は水素、低級アルキル、又は炭素数3〜5
のシクロアルキルを表し、R2 は水素、又は低級アルキ
ルを表し、R3 は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、又はハロゲンを表し、Aは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝したアルキレンを表し、R4 は水素、低級アルキ
ルを表す)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体。 - 【請求項2】式(I) 【化2】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Aは、前記と同義で
ある。)で示される化合物と式(II) 【化3】 [式中、nは1〜3を表し、…は単結合もしくは二重結
合を表し、Wは、CAr1 Ar2 (Ar1 、Ar2 はそ
れぞれ水素、置換もしくは非置換のアリ−ル基を表す)
または下図に示す置換基群 【化4】 【化5】 (R5 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
ハロゲンを表し、…は単結合もしくは二重結合を表す)
を表す]で示される化合物から式(III) 【化6】 (式中、R1 、R2 、R3 、A、n、W、…は、前記と
同義である)で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体
を製造する新規製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29293695A JPH09132576A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29293695A JPH09132576A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09132576A true JPH09132576A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=17788339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29293695A Pending JPH09132576A (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | トリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09132576A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7119088B2 (en) | 2003-02-19 | 2006-10-10 | Pfizer Inc. | Triazole compounds useful in therapy |
-
1995
- 1995-11-10 JP JP29293695A patent/JPH09132576A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7119088B2 (en) | 2003-02-19 | 2006-10-10 | Pfizer Inc. | Triazole compounds useful in therapy |
US7442795B2 (en) | 2003-02-19 | 2008-10-28 | Pfizer Inc. | Triazole compounds useful in therapy |
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