JP2000515534A - ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)(式中、Ｒ₁は、水素または保護基であり；Ｒ₂は、水素または所望によりフェニル基においてハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいベンゾイルである)の化合物を製造する方法であって、式(II)(式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである)の化合物を環化し、式(III)(式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである)の環状ラクタムを得て；式(III)の化合物を還元し、Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物を得て、その後、以下の所望の工程：(ａ)Ｒ₁が水素である式(Ｉ)の化合物をＮ−アシル化し、Ｒ₁が、所望によりフェニル基においてハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいベンゾイルである式(Ｉ)の化合物を得ること(ｂ)保護基を除去することの１つまたはそれ以上を行うことを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ３，３−二置換ピペリジンの製造方法 本発明は、新規方沫及び該方法により製造される特定の新規化合物に関する。 欧州特許出願、公開番号０６７３９２８には、ヒトＮＫ−３レセプターの特異 的レセプターとして、および、ニューロキニンＢが関連する疾患の治療において 、活性を有するとされる特定の化合物が開示される。 ＥＰ０６７３９２８の実施例１９は、化合物(＋)−Ｎ-{{３−［1−ベンゾイル −３−(３，４−ジクロロフェニル)ピペリジン−３−イル］プロプ−１−イル} −４−フェニルピペリジン−４−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド(以下本明細書 において、「化合物Ｉ」とも称する。)である。 ＥＰ０６７３９２８にはまた、中間体が式(Ｂ)のニトリル中間体の還元、それ に続く環化により製造される化合物Ｉの製造において用いられる、式(Ａ)の特定 の中間体も開示される： 我々の研究において、中間体(Ａ)の製造は、主に(Ｂ)の還元／環化における問 題により、困難であることが証明された。今回、我々は新規な中間体により(Ｂ) の(Ａ)への困難な変換を回避し、ＥＰ６７３９２８において開示されるものより も優れた収率が得られる化合物Ｉを製造する新規かつ効率的な方法を見出した。 この方法はまた、化合物Ｉを提供するための、新規な、立体化学的に効率的かつ 高収率の分割工程において有用である。 したがって、第一の態様において本発明は、式(Ｉ)：（式中、Ｒ₁は、水素または保護基であり； Ｒ₂は、水素または所望によりフェニル基においてハロゲン、メチルもしくは Ｃ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいベンゾイルである。） の化合物を製造する方法であって、式(II)： （式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである。） の化合物を環化し、式(III)： （式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである。） の環状ラクタムを得て； 式(III)の化合物を還元し、Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物を得て；その後、以 下の所望の工程： (ａ)Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物をＮ−アシル化し、Ｒ₂が、所望によりフェ ニル基においてハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されていて もよいベンゾイルである式(Ｉ)の化合物を得る (ｂ)保護基を除去する の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。 適当には、式(II)の化合物の環化を、好ましくは触媒量の硫酸の存在下、必要 な生成物の形成の適当な速度を提供する温度、通常、８５℃〜１０５℃の範囲の 温度のような高温にて、例えば１００℃にて、式(II)の化合物を氷酢酸と反応さ せて行う。 上記の還元を、複合体金属水素化物試薬またはボラン試薬を含む、適当な還元 試薬または方法を用いて行ってもよい。 好ましい還元剤は、特に、例えばジメチルスルファイドなどのジアルキルスル ファイドとの複合体である場合、ボランである。 適当には、選択した特定の還元方法に慣用的に用いる条件下で還元を行う。例 えば、ボラン／ジメチルスルファイドを用いる場合、反応をテトラヒドロフラン などの非プロトン性溶媒中、通常高温にて、簡便には溶媒の還流温度にて、行う 。 適当には、Ｒ₁は、アセチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル基などの保 護基である。 適当には、Ｒ₂は、ベンゾイルである。 式(III)の化合物は新規であり、本発明のさらなる部分を形成すると考える。 したがって、特定の態様にて、本発明は、上記の式(III)の化合物の製造方法 であって、上記の式(II)の化合物の環化を含む方法を提供する。この方法の反応 条件は、上記したようである。 さらに特定の態様にて、本発明は、Ｒ₂が水素である上記の式(Ｉ)の化合物の 製造方法であって、上記の式(III)の化合物の還元を含む方法を提供する。この 方法の反応条件は、上記したようである。 さらに別の態様において、本発明は、Ｒ₂が所望によりハロゲン、メチルまた はＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいベンゾイルである上記の式(Ｉ) の化合物の製造方法であって、Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物をアシル化する ことを含む方法を提供する。この方法の反応条件は、上記したようである。 適当なアシル化剤は、ベンゾイルまたは適当に置換されたベンゾイルハロゲン 化物、好ましくは塩化物である。 上記したように、式(Ｉ)の化合物は、化合物Ｉの製造のための中間体として有 用である。中間体として用いる場合、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは活性化形態 、例えば、トシル化またはメシル化形態にて用いる。 式(Ｉ)の化合物の活性化形態をその特定の性質に応じた適当な慣用の方法を用 いて製造する。すなわち、メシル化物を式(Ｉ)の化合物をメシルハロゲン化物、 例えば塩化メシルと、塩化ジメチルなどの不活性溶媒中にて反応させて、製造す る。 したがって、さらなる態様において、本発明は、式(IV)： （式中、Ｒ₂は、式(Ｉ)に関して定義したものであり、Ｒ₃は、ハロゲン、メチル またはＣ_1-4アルコキシにより所望により置換されていてもよいフェニルであり 、Ｒ₄は、水素または−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₅は、Ｃ_1-4アルキルであ る。） の化合物の製造方法であって、上記の式(Ｉ)の化合物またはその活性化形態を、 式(Ｖ)： （式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、式(IV)に関して定義したものである。） の化合物と反応させ、その後所望により式(IV)の化合物を他の式(IV)の化合物に 変換することを含む方法を提供する。 式(IV)および(Ｖ)の化合物間の反応は、適当には、非プロトン性溶媒中、好ま しくは、ジメチルホルムアミド中、室温を含むが通常高温にて、最終生成物の形 成の適当な速度を提供する温度にて、行う。 一般に、反応条件は、式(Ｖ)の化合物の性質に依存する。それゆえ、Ｒ₃が該 フェニル基であり、Ｒ₄が水素である場合、適当には反応を周囲温度にて行う。 別法として、Ｒ₃が該フェニル基であり、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルである場 合、反応は通常６５℃〜１００℃の範囲の温度、例えば８０℃などの高温にて、 好ましくは、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどの塩基の存 在下にて、作用する。 Ｒ₄が水素である式(Ｖ)の化合物は、環窒素原子またはアルキルアミノ窒素原 子のいずれかにて反応することが予想されることは明らかであろう。反応がほと んど排他的に環窒素において起こり、式(IV)の化合物を提供することは、本発明 の驚くべき特徴である。 式(IV)の化合物の別の式(IV)の化合物への適当な変換には、適当なアシル化剤 の使用による、Ｒ₄が水素である式(IV)の化合物の、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキ ルである式(IV)の化合物への変換が包含される；例えば、無水酢酸での処理によ り、Ｒ₄が水素からアセチルに円滑に変換される。 Ｒ₃が、ハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより所望により置換されて いてもよいフェニルであり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がＣ_1-4アルキルである式(IV )の化合物は新規化合物であり、本発明の他の態様を形成すると考えられる。 好ましくは、Ｒ₃はフェニルである。 好ましくは、Ｒ₄はアセチルである。 好ましくは、Ｒ₅はメチルである。 示されるように、式(IV)の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有する。 本発明の方法は、出発物質の立体化学の性質に応じて、単一の異性体またはラセ ミ生成物のいずれかを提供する。例えば、式(Ｉ)の化合物を、公知の手法(例え ばＥＰ０６７９２８に開示されるもの)を用いて単一の異性体に分離でき、つい でこれを本明細書にて開示する続く反応工程にて用いてもよい。 本発明の方法により製造されるラセミ生成物を、慣用の分離方法、例えば分画 結晶法を用いることにより単一の異性体成分に分離できる。しかしながら、さら なる態様において、本発明はまた、化合物(IV)の光学異性体の混合物を分割する ための新規なキラル高速液体(ＨＰＬＣ)クロマトグラフィー法であって、移動層 がエタノール、ヘキサン、トリフルオロ酢酸およびトリエチルアミン、特に、２ ５％エタノール、７５％ヘキサン、０．５％トリフルオロ酢酸および０．１％ト リエチルアミンを含むことを特徴とする方法を提供する。 分割において用いるための好ましいＨＰＬＣカラムは、Daicel Chiral Cell O Dカラムである。 式(II)の化合物は公知の化合物であり、例えばＥＰ０６７３９２８に開示され るような方法にしたがって製造する。 別法として、式(II)の化合物を、式(IV)： （式中、Ｒ₁は式(Ｉ)に関して定義したものである。） の化合物をメチルアクリレートと反応させて製造する。 式(ＶＩ)の化合物とメチルアクリレートとの反応を、トリトンＢ(メタノール 中４０％)中で、適当な温度、通常溶媒の還流温度などの高温にて、行う。 式(Ｖ)の化合物をスキームＩに示す方法にしたがって製造できる：（ここで、Ｒ₃は式(Ｖ)に関して定義したものであり、Ｒ_4aは−ＣＯ−Ｃ_1-4アル キル、特に、アセチルであり、Ｒ₅はＣ_1-4アルキルである。） 特に、Ｒ₃が所望によりハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換さ れていてもよいフェニルであり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がＣ_1-4アルキルである 式(Ｖ)の化合物を、Ｒ₃およびＲ_4aが最後に定義したものである式(VIII)の化合 物から、例えば加水分解を用いてＲ_4a基を除去し、式(VII)の化合物を得て、こ れをついで慣用の方法を用いてアルキル化し、環窒素の脱ベンジル化後、所望の 式(Ｖ)の化合物を得ることにより製造する。いかなる適当なアルキル化法を用い てもよく、例えば、メチル化を、ギ酸エチルとの処理による第一のホルミル化、 ついで水素化アルミニウムリチウムなどで還元により、行う。通常脱ベンジル化 を例えばエタノール中炭素上パラジウムを用いる、触媒水素添加により行う。 また、Ｒ₃が所望によりハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換さ れていてもよいフェニルであり、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₅がＣ_{1 -4} アルキルである式(Ｖ)の化合物を、式(VIII)の化合物から、第一に上記した方 法を用いて環窒素を脱保護し、ＢＯＣ誘導体として再保護し、式(IX)の化合物を 得て、上記した方法を用いて式(IX)の環外窒素をアルキル化して式(Ｘ)の化合物 を得て、最後に、塩化亜鉛付加物として安定化形態にて式(Ｖ)の化合物を単離す ることにより製造する。 Ｒ₃が所望によりハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されてい てもよいフェニルであり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がＣ_1-4アルキルである式(Ｖ) の化合物は、新規化合物であり、本発明のさらなる部分を形成する。 Ｒ₃が所望によりハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されてい てもよいフェニルであり、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₅がＣ_1-4アル キルであり、塩化亜鉛付加物などの安定化付加物の形態にある式(Ｖ)の化合物は 、新規化合物であり、本発明のさらなる部分を形成する。しかしながら、非−複 合体化合物は、ＥＰ０６７３９２８に開示される方法にしたがって製造する。 式(VIII)の化合物は、ＥＰ０６７３９２８に開示されるような方法にしたがっ て製造される公知化合物である。 式(ＶＩ)の化合物は公知化合物であるかまたは例えばＥＰ５１２９０１に開示 されるようなかかる化合物の製造方法について記載される方法にしたがって、製 造する。 以下の実施例は本発明を説明するが、これを限定するものではない。 記載例１ ４−シアノ−４−(３，４−ジクロロ)フェニル−７−(テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ)ヘプタン酸 ５４．２ｇ(１６５．１ｍｍｏｌ)の２−(３，４−ジクロロ)フェニル−５−( テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)ペンタンニトリル(ＥＰ５１２９０１)お よび１８．５４ｇ(２１５．３ｍｍｏｌ)のメチルアクリレートを９０ｍｌ(２１ ５． ２ｍｍｏｌ)のトリトンＢ(ＭｅＯＨ中４０％)中に溶解し、溶液を８時間還流し ；１．８５ｇ(２１．５３ｍｍｏｌ)のメチルアクリレートおよび９ｍｌ(２１． ５２ｍｍｏｌ)のトリトンＢ再度添加し、反応物をさらに４時間還流した。 反応混合物を２０％ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、真空下濃縮し、エーテルで抽出 した。有機相を０．５ＮＮａＯＨで抽出した；その後水相をＩＮ ＨＣｌでｐＨ ５にまで酸性化し、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真 空下蒸発させ乾燥させ、４８．０ｇの標記化合物を橙色油として得た。 C₁₉H₂₃Cl₂NO₄ M.W．=400.307 I.R．(ヌジョール):3160;2930;2220;1720cm^-1． 記載例２ ３−(３，４−ジクロロ)フェニル−３−(３−アセトキシ)プロピルピペリジン −２，６−ジオン ５２．４ｇ(１３１ｍｍｏｌ)の４−シアノ−４−(３，４−ジクロロ)フェニル −７−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)ヘプタン酸(記載例１の化合物)を ２６２ｍｌの酢酸中に溶解し；１．２ｍｌの９８％Ｈ₂ＳＯ₄を滴下し、溶液を１ ００℃にて１６時間加熱した。 反応混合物を真空下濃縮し、残渣を水性Ｋ₂ＣＯ₃でアルカリ性とし、Ｅｔ₂Ｏ で抽出し；有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ 、４２ｇの標記化合物を油として得た(純度：ＧＣにより８５％)。 C₁₆H₁₇Cl₂NO₄ M.W．=358.219 I.R．(KBr):3180;3100;2980;1740;1720;1700cm^-1．記載例３ ３−(３，４−ジクロロ)フェニル−３−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン ３６．２ｇ(１０１．０ｍｍｏｌ)の３−(３，４−ジクロロ)フェニル−３−( ３−アセトキシ)プロピルピペリジン−２,６−ジオン(記載例２の化合物)を窒素 雰囲気下、１０００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し；１０００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中 に溶解した９５．９ｍｌ(１．０１ｍｏｌ)のボランジメチルスルファイド複合体 を滴下し、溶液を５時間還流した。 反応混合物を６１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、２時間還流し、溶媒を 真空下蒸発させ乾燥させた。残渣を濃ＮａＯＨで処理し、Ｅｔ₂Ｏで抽出し；有 機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させた。残渣の油 を７０−２３０メッシュシリカゲル上勾配クロマトグラフィーにより、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ(０〜２０％)で溶出させて精製し、１８．８ｇの標記化合物を黄 色油として得た。 C₁₄H₁₉Cl₂NO M.W．=288.215 I.R．(ニート):3300;2920;2880;1555cm^-1． 記載例４ １−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロ)フェニル−３−(３−ヒドロキシプ ロピル)ピペリジン 標記化合物を１３．５５ｇ(４７ｍｍｏｌ)の３−(３，４−ジクロロ)フェニル −３−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン（記載例３の化合物）、５．５ｍｌ (４７ｍｍｏｌ)のベンゾイルクロライドおよび７ｍｌ(５０ｍｍｏｌ)のＴＥＡか ら開始して、ＥＰ５１２９０１に記載される方法にしたがって製造した。粗生成 物を、７０−２３０メッシュシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーにより、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(０〜５％)で溶出して精製し、１８ｇの標記化合物を得た 。 C₂₁H₂₃Cl₂NO₂ M.W．=392.327 記載例５ ４−アセチルアミノ−４−フェニル−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピ ペリジン １５．８ｇ(７２．５ｍｍｏｌ)の４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジ ン(ＥＰ４７４５６１およびＥＰ５１２９０１)を２００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶 解し、２１．８ｍｌ(１５７ｍｍｏｌ)のＴＥＡを添加した。 溶液を０℃に冷却し、３０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した１８．３ｇ(８４ｍ ｍｏｌ)のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(ＢＯＣ₂Ｏ)を滴下し；０℃にて ３０分後、反応を５０ｍｌの水でクエンチした。反応混合物を真空下蒸発させ乾 燥させ；残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させた。 残渣の油を７０−２３０メッシュシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ ６：４の混合物で溶出し、２０．６ｇの標記化合物を黄色 油 として得た。 C₁₈H₂₆N₂O₃ M.W．=318.421 I.R．(ニート):3300;3060;2980;1695;1655;1550cm^-1．記載例６ ４−(Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニル−１−(ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル)ピペリジン １０．３５ｇ(３２．５ｍｍｏｌ)の４−アセチルアミノ−４−フェニル−１− (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン(記載例５の化合物)、１．０８ｇ( ３．２５ｍｍｏｌ)のテトラブチルアンモニムブロマイドおよび５．６２ｇ(８５ ．２４ｍｍｏｌ)の８５％粉末化水酸化カリウムを１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に 溶解し；２０ｍｌＴＨＦ中に溶解した６．４７ｍｌ(１０４．０ｍｍｏｌ)のヨー ドメタンを滴下し、反応混合物を４０℃に２４時間加温した。 沈澱物を濾別し、混合物を真空下蒸発させ乾燥させ;残渣をＥｔＯＡｃ中に溶 解し、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させた。 残渣をヘキサン中でトリチユレートし、Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、７．２ｇの 標記化合物を得た。 C₁₉H₂₈N₂O₃ M.P．=127-128℃ M.W．=332.447 I.R．(KBr):3000-2860;1695;1640cm^-1． 記載例７ ４−(Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン塩化亜鉛複 合体 １５．０ｇ(４５．１４ｍｍｏｌ)の４−(Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)− ４−フェニル−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン(記載例６の化 合物)を９００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し；１２．３０ｇ(９０．２８ｍｍｏｌ )のＺｎＣｌ₂を添加し、反応混合物を室温にて１０日間撹拌した。 溶媒を真空下蒸発させ乾燥させ；残渣を４００ｍｌのEｔ₂Ｏ中に溶解し、機械 的撹拌により粉末化した。固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、２７ｇ の白色粉末を得た。 C₁₄H₂₀N₂O・2.5ZnCl₂ M.W．=573.023 元素分析: 計算値C，29.34;H，3.52;N，4.89;Cl，30.93; 測定値C，27.67;H，3.95;N，4.58;Cl，29.43. I.R．(KBr):3500;3060-3100;1600cm^-1． 実施例１−方法Ａ １−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３−｛３−［４−(Ｎ− メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル ｝ピペリジン ８．８ｇ(２２．５ｍｍｏｌ)の１−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロ)フェ ニル−３−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン(記載例４の化合物)を４．２ｍ ｌ(３１．２５ｍｍｏｌ)のＴＥＡおよび２．３４ｍｌ(３０．０ｍｍｏｌ)のメタ ンスルホニルクロライドとＥＰ５１２９０１に記載される方法にしたがって処理 した。 得られた粗メタンスルホニル誘導体および１２．５ｍｌ(９０ｍｍｏｌ)のＴＥ Ａを１００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、溶液を５０℃に加温し；２７ｇの粗４ −(Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン塩化亜鉛複合体 (記載例７の化合物)を滴下し、混合物を８０℃にて１６時間加熱した。 溶媒を真空下蒸発させ乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し；有機層を１％ ＨＣｌ、１０％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸 発させ乾燥させた。 残渣を７０−２３０メッシュシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィー上、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(０〜５％)で溶出して精製し、２．６ｇの標記化合物を得た 。 C₃₅H₄₁Cl₂N₃O₂ M.P．=77-80℃． M.W．=606.644 元素分析: 計算値C，69.27;H，6.81;N，6.93;Cl，11.69; 測定値C，67.77;H，6.88;N，6.55;Cl，12.46. I.R．(KBr):3060;2940-2760;1630cm^-1． 記載例８ ４−ホルミルアミノ−４−フェニル−１−ベンジルピペリジン １０ｇ(３７．５４ｍｍｏｌ)の４−アミノ−４−フェニル−１−ベンジルピペ リジン(ＥＰ６７３９２８)を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に２５０ ｍｌのエチルホルメート中に溶解し、溶液を３日間還流した。 反応混合物を真空下蒸発させ乾燥させ、１０．８ｇの標記化合物を得て、さら に精製することなく、続く反応に用いた。 C₁₉H₂₂N₂O M.P．=116-118℃． M.W．=294.399 I.R．(KBr):3300;3090-3010;2940-2760;1670cm^-1． 記載例９ ４−メチルアミノ−４−フェニル−１−ベンジルピペリジン １５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した１０．５ｇ(３５．７ｍｍｏｌ)の４−ホ ルミルアミノ−４−フェニル−１−ベンジルピペリジン(記載例８の化合物)を、 ２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３ｇ(８０ｍｍｏｌ)のＬｉＡｌＨ₄の懸濁液に、窒 素雰囲気下、滴下した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで４時間還流 した。 ２５ｍｌのＨ₂Ｏおよび７．５ｍｌの１０％ＮａＯＨを反応混合物に滴下し； 得られたスラリーを１時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで抽出し；有機層を飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させ、９． ８ｇの標記化合物を油として得た。 C₁₉H₂₄N₂ M.W．=280.415 I.R．(KBr):3090-3020;2940;2800;1500cm^-1．記載例１０ ４−メチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン １．４ｇ(５ｍｍｏｌ)の４−メチルアミノ−４−フェニル−１−ベンジルピペ リジン(記載例９の化合物)を３８ｍｌの無水ＥｔＯＨ中に溶解し、活性化チャコ ール上１．４ｇの１０％パラジウムの存在下、３０ｐｓｉにて２４時間、水素化 した。 反応混合物を真空下蒸発させ乾燥させ、１．０ｇの粗標記化合物を油として得 て、さらに精製することなく、続く反応において用いた。 C₁₂H₁₈N₂ M.W．=190.287 記載例１１ １−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３−［３−(４−メチル アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル)プロピル］ピペリジン ５ｇ(２６.３ｍｍｏｌ)の４−メチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン(記載 例１０の化合物)、７．５ｇ(１５．９４ｍｍｏｌ)の１−ベンゾイル−３−(３， ４−ジクロロフェニル)−３−(３−メシルオキシプロピル)ピペリジン(ＥＰ５１ ２９０１)および２.１ｍｌ(１５ｍｍｏｌ)のＴＥＡを６０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に 溶解し、溶液を室温にて５日間撹拌した。 溶媒を真空下蒸発させ乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し；有機相をＨ₂ Ｏで洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させた。 粗生成物を７０−２３０メッシュシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィー上 で、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(０〜５％)で溶出し、７．５ｇの標記化合物を油とし て得た。 C₃₃H₃₉Cl₂N₃O M.W．=564.598 I.R．(KBr):3440;3080;2940-2780;1630cm^-1． MS(EI,TSQ 700,ソース°180C，70V，200uA):533;200;172;158;105． 実施例１−方法Ｂ １−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３−｛３−［４−(Ｎ− メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン−１-イル］プロピル｝ ピペリジン ７．５ｇ(１３．７ｍｍｏｌ)の１−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェ ニル)−３−[３−(４−メチルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル)プロ ピル］ピペリジン(記載例１１の化合物)を３０ｍｌの酢酸無水物中に溶解し、溶 液を室温にて２０時間撹拌した。 ３０ｍｌのＨ₂Ｏを添加し、溶液を固体Ｋ₂ＣＯ₃でアルカリ性とし、ＥｔＯＡ ｃで抽出し；有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液および飽和ＮａＣｌ溶液 で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下蒸発させ乾燥させた。 ６．６ｇの粗生成物を７０−２３０メッシュシリカゲル勾配カラムクロマトグ ラフィー上、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(０〜５％)で溶出して精製し、５ｇの標記化 合物を得た。 C₃₅H₄₁Cl₂N₃O₂ M.W．=606.644 融点、I.R．およびN.M.R.分光データは、実施例１−方法Ａで得られたものと同 一であった。 実施例２ (＋)−１−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３−｛３−［４− (Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロ ピル｝ピペリジン (±)−１−ベンゾイル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３−｛３−[４−( Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ)−４−フェニルピペリジン-１−イル］プロピ ル｝ピペリジン(実施例１の化合物)の純粋な(＋)エナンチオマーをDaicel Chira lcel ODカラム(１０μ、２１．２×２５０ｍｍ)上自動化プレパラティブキラル 分離により、１０ｍｌ／分のフラックスを用い、２８０ｎｍに固定したＵＶ検出 器で、２５％ＥｔＯＨ、７5％ヘキサン、０．５％ＴＦＡおよび０．１％ＴＥＡ からなる独特の移動相で溶出して、得た。 一例として、２．５ｇのラセミ体で(４ｍｌの移動相中、２００ｍｇの注入)、 １．０５ｇの(−)ステレオアイソマーおよび１．１５ｇの(＋)ステレオアイソマ ー(共にｅ．ｅ．＞９９％)が得られた。 試料のコントロールをDaicel Chira1cel ODカラム(１０μ、４．６×２５０ｍ ｍ)上分析ＨＰＬＣにより、１ｍｌ／分のフラックスを用い、２５４ｎｍに固定 したＵＶ検出器で、作成した。 これらの条件を用い、(＋)ステレオアイソマーの保持時間は１３．０分であり 、(−)ステレオアイソマーの保持時間は９．８分であった。 C₃₅H₄₁Cl₂N₃O₂ M.W．=606.644 [α]D²⁵=+20.0(c=0.3，EtOH);（-）エナンチオマーの[α]D²⁵=-19.9（c=0.3，Et OH)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 グルーニ，マリオ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 リゴリオ，ロベルト イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 エルハード，カール・フランシス アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(Ｉ)： （式中、Ｒ₁は、水素または保護基であり； Ｒ₂は、水素またはフェニル基においてハロゲン、メチルもしくはＣ_1-4アルコ キシにより置換されていてもよいベンゾイルである） の化合物を製造する方法であって、式(II)： （式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである） の化合物を環化し、式(III)： （式中、Ｒ₁は、式(Ｉ)に関して定義したものである） の環状ラクタムを得て； 式(III)の化合物を還元し、Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物を得て、その後、以 下の所望の工程： (ａ)Ｒ₂が水素である式(Ｉ)の化合物をＮ−アシル化し、Ｒ₂がフェニル基におい てハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいベンゾ イルである式(Ｉ)の化合物を得る (ｂ)保護基を除去する の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法。 ２． 式(II)の化合物の環化を氷酢酸と処理することにより行う請求項１記載の 方法。 ３． 還元をボランを用いて行う請求項１または２に記載の方法。 ４． ボランがジアルキルスルファイドとの複合体である請求項３記載の方法。 ５． Ｒ₁がアセチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル基である請求項１な いし４のいずれか１つに記載の方法。 ６． Ｒ₂がベンゾイルである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。 ７． 式(IV)： （式中、Ｒ₂は、請求項１において式(Ｉ)に関して定義したものであり、Ｒ₃は、 ハロゲン、メチルまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいフェニル であり、Ｒ₄は、水素または−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₅は、Ｃ_1-4ァルキ ルである） の化合物の製造方法であって、上記の式(Ｉ)の化合物またはその活性化形態を、 式(Ｖ)：（式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、式(IV)に関して定義したものである） の化合物と反応させ、その後所望により式(IV)の化合物を他の式(IV)の化合物に 変換することを含む方法。 ８． 請求項７記載の式(IV)の化合物の光学異性体の混合物を分割するためのキ ラル高速液体(ＨＰＬＣ)クロマトグラフィー法であって、移動層がエタノール、 ヘキサン、トリフルオロ酢酸およびトリエチルアミン、特に、２５％エタノール 、７５％ヘキサン、０．５％トリフルオロ酢酸および０．１％トリエチルアミン を含むことを特徴とする方法。