JPH07149729A - １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途 - Google Patents
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途Info
- Publication number
- JPH07149729A JPH07149729A JP6218669A JP21866994A JPH07149729A JP H07149729 A JPH07149729 A JP H07149729A JP 6218669 A JP6218669 A JP 6218669A JP 21866994 A JP21866994 A JP 21866994A JP H07149729 A JPH07149729 A JP H07149729A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- tetrahydroquinoline
- sulfonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
Abstract
(57)【要約】
【目的】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８
−スルホン酸およびそのクロリド体の光学的に純粋な誘
導体、それらの製法を提供し、また合成中間体としての
それらの用途に関する。 【構成】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒは塩素原子またはヒドロキシル基のいずれか
を表し、またＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される化合物は、抗トロンビン活性を有する化合物を製
造するのに有用な合成中間体として使用される。
−スルホン酸およびそのクロリド体の光学的に純粋な誘
導体、それらの製法を提供し、また合成中間体としての
それらの用途に関する。 【構成】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒは塩素原子またはヒドロキシル基のいずれか
を表し、またＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される化合物は、抗トロンビン活性を有する化合物を製
造するのに有用な合成中間体として使用される。
Description
【０００１】本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体の光学
的に純粋な誘導体、それらの製法、並びに合成中間体と
してのそれらの用途に関する。
キノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体の光学
的に純粋な誘導体、それらの製法、並びに合成中間体と
してのそれらの用途に関する。
【０００２】本発明の化合物は、式(Ｉ）
【化１０】 ［式中、Ｒは塩素原子またはヒドロキシル基のいずれか
を表し、またＲ４は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される。
を表し、またＲ４は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される。
【０００３】式(Ｉ)で示される化合物の中にはラセミ形
態にて、中間体として欧州特許出願第０,５６５,３９６
号に記載されている。
態にて、中間体として欧州特許出願第０,５６５,３９６
号に記載されている。
【０００４】本発明の化合物は、以下の反応式１に記載
する製法により製造することができる。
する製法により製造することができる。
【化１１】 触媒として、亜鉛、銅、およびジメチルアセタミドの混
合物の存在下、式(II)［式中、Ｒ4は先と同意義であ
り、またＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示され
る化合物をベンゼンといったような溶媒中で式(III)で
示される１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させ
る。これにより式(IV)で示される化合物が得られ、酸化
白金といったような触媒の存在下、これを５０psiで接
触水素添加すると、式(Ｖ)で示されるジヒドロキノリン
が得られる。次いで、このようにして得られた式(Ｖ)で
示される化合物を、例えばテトラヒドロフランといった
ような溶媒中でボランと反応させることにより、式(VI)
で示されるテトラヒドロキノリンが得られ、これを、例
えばトルエンといったような溶媒中でクロロカルボニル
スルフェニルクロリドと反応させることにより、式(VI
I)で示される化合物が得られ、これをアルコール性水酸
化カリウムで処理した後、アルミナで処理すると、式(V
III)で示される化合物が得られる。最後に、硫酸の存在
下、式(VIII)で示される化合物を過酸化水素で処理する
と、式(Ia)で示されるスルホン酸が得られる。式(Ib)で
示される酸クロリドを得るには、トリフェニルホスフィ
ンとトリエチルアミンといったような塩基の存在下、式
(Ia)で示される酸を、例えばジクロロメタンといったよ
うな溶媒中で塩化スルフリルと反応させる。
合物の存在下、式(II)［式中、Ｒ4は先と同意義であ
り、またＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示され
る化合物をベンゼンといったような溶媒中で式(III)で
示される１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させ
る。これにより式(IV)で示される化合物が得られ、酸化
白金といったような触媒の存在下、これを５０psiで接
触水素添加すると、式(Ｖ)で示されるジヒドロキノリン
が得られる。次いで、このようにして得られた式(Ｖ)で
示される化合物を、例えばテトラヒドロフランといった
ような溶媒中でボランと反応させることにより、式(VI)
で示されるテトラヒドロキノリンが得られ、これを、例
えばトルエンといったような溶媒中でクロロカルボニル
スルフェニルクロリドと反応させることにより、式(VI
I)で示される化合物が得られ、これをアルコール性水酸
化カリウムで処理した後、アルミナで処理すると、式(V
III)で示される化合物が得られる。最後に、硫酸の存在
下、式(VIII)で示される化合物を過酸化水素で処理する
と、式(Ia)で示されるスルホン酸が得られる。式(Ib)で
示される酸クロリドを得るには、トリフェニルホスフィ
ンとトリエチルアミンといったような塩基の存在下、式
(Ia)で示される酸を、例えばジクロロメタンといったよ
うな溶媒中で塩化スルフリルと反応させる。
【０００５】他の製法では、亜鉛と銅の存在下、式(II)
で示される化合物を、例えばベンゼンといったような溶
媒中で２−ヨードアニリンおよび触媒としてのジメチル
アセタミドと反応させることにより、式(Ｖ)で示される
化合物を製造することができる。
で示される化合物を、例えばベンゼンといったような溶
媒中で２−ヨードアニリンおよび触媒としてのジメチル
アセタミドと反応させることにより、式(Ｖ)で示される
化合物を製造することができる。
【０００６】光学的に純粋な化合物を得るには、式(II)
で示される光学的に純粋な化合物を使用して、反応式１
に記載した本発明の製法を行う。
で示される光学的に純粋な化合物を使用して、反応式１
に記載した本発明の製法を行う。
【０００７】出発物質は、市販されているか、または文
献に記載されており、あるいはその文献中に記載されて
いる方法か、もしくは当業者に既知の方法により製造す
ることができる。そこで、ナカムラ(Ｎakamura)らのテ
トラヘドロン・レターズ［(Ｔetrahedron Ｌetters)、
(１９８７年)、２８、Ｎo.３、３３７〜３４０頁］に記
載されている方法により、Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパン酸メチルからＲ−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチルを製造する。
献に記載されており、あるいはその文献中に記載されて
いる方法か、もしくは当業者に既知の方法により製造す
ることができる。そこで、ナカムラ(Ｎakamura)らのテ
トラヘドロン・レターズ［(Ｔetrahedron Ｌetters)、
(１９８７年)、２８、Ｎo.３、３３７〜３４０頁］に記
載されている方法により、Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパン酸メチルからＲ−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチルを製造する。
【０００８】本発明の化合物の製造を以下の実施例で詳
細に説明する。得られた化合物の構造は、微量分析およ
びＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって確かめる。
細に説明する。得られた化合物の構造は、微量分析およ
びＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって確かめる。
【０００９】
【実施例】実施例 １ (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸 １.１. (Ｓ)−α−メチル−２−ニトロベンゼンプロパ
ン酸メチル 窒素雰囲気下、亜鉛(銅)カップル４.４ｇとジメチルア
セタミド５.５mlを含むベンゼン９０ml中に、(Ｒ)−３
−ヨード−２−メチルプロパン酸メチル９.５ｇ(４２mm
ol)を撹拌しながら入れる。室温で１５分間撹拌した
後、６０℃で３時間加熱する。次いで、その混合物を放
置して室温に戻し、ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)
パラジウムアセテート１ｇを含むベンゼンの懸濁液２ml
を添加した後、１−ヨード−２−ニトロベンゼン７.５
ｇ(３０mmol)のベンゼン溶液２０mlを添加する。得られ
た混合物を加熱し、６０℃で１時間放置して、酢酸エチ
ル１００mlを添加した後、その反応混合物をセライトを
通して濾過する。濾液を１Ｎ塩酸溶液１００mlで洗浄し
た後、水１００mlで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶離剤がヘキサン／酢酸エチル(９０／１０)混合
物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製する。油状物質として生成物３ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。
リン−８−スルホン酸 １.１. (Ｓ)−α−メチル−２−ニトロベンゼンプロパ
ン酸メチル 窒素雰囲気下、亜鉛(銅)カップル４.４ｇとジメチルア
セタミド５.５mlを含むベンゼン９０ml中に、(Ｒ)−３
−ヨード−２−メチルプロパン酸メチル９.５ｇ(４２mm
ol)を撹拌しながら入れる。室温で１５分間撹拌した
後、６０℃で３時間加熱する。次いで、その混合物を放
置して室温に戻し、ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)
パラジウムアセテート１ｇを含むベンゼンの懸濁液２ml
を添加した後、１−ヨード−２−ニトロベンゼン７.５
ｇ(３０mmol)のベンゼン溶液２０mlを添加する。得られ
た混合物を加熱し、６０℃で１時間放置して、酢酸エチ
ル１００mlを添加した後、その反応混合物をセライトを
通して濾過する。濾液を１Ｎ塩酸溶液１００mlで洗浄し
た後、水１００mlで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶離剤がヘキサン／酢酸エチル(９０／１０)混合
物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製する。油状物質として生成物３ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。
【００１０】１.２. (Ｓ)−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロキノール−２(１Ｈ)−オン 〈方法 １〉前段階で得られた生成物３ｇ(１４mmol)を
メタノール４０ml中に入れて、酸化白金１００mgを添加
する。５０psiの圧力下、パール(Ｐarr)の装置中で８時
間水素添加した後、得られた混合物を濾過し、触媒を乾
燥して、濾液を蒸発乾固する。その残渣を回収して、エ
ーテル中でトリチュレートする。これをエチルエーテル
から再結晶する。結晶として生成物１.５ｇが得られ
る。 融点＝１１７〜１１９℃
ドロキノール−２(１Ｈ)−オン 〈方法 １〉前段階で得られた生成物３ｇ(１４mmol)を
メタノール４０ml中に入れて、酸化白金１００mgを添加
する。５０psiの圧力下、パール(Ｐarr)の装置中で８時
間水素添加した後、得られた混合物を濾過し、触媒を乾
燥して、濾液を蒸発乾固する。その残渣を回収して、エ
ーテル中でトリチュレートする。これをエチルエーテル
から再結晶する。結晶として生成物１.５ｇが得られ
る。 融点＝１１７〜１１９℃
【００１１】〈方法 ２〉窒素雰囲気下、亜鉛(銅)カッ
プル１９.７５ｇとジメチルアセタミド２０.３mlを含む
ベンゼン３１０ml中に、(Ｒ)−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチル３１ｇ(１３５mmol)を撹拌しながら入
れる。その混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温ま
で冷却する。ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)パラジ
ウムアセテート２.９２ｇを一度に添加した後、２−ヨ
ードアニリン１９.７５ｇ(９０mmol)のベンゼン溶液５
０mlを添加する。その混合物を５０℃で１時間加熱した
後、室温に戻す。セライトを通して濾過し、酢酸エチル
１００mlで２回洗浄して、濾液を合わせる。引き続き、
合わせた濾液を１Ｎ 塩酸溶液１００mlで２回洗浄し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで洗浄して、飽和塩
化ナトリウム溶液５０mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固する。ジクロロメタンで溶離するシ
リカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。生成物４.９ｇが得られる。 融点＝１１８〜１２０℃
プル１９.７５ｇとジメチルアセタミド２０.３mlを含む
ベンゼン３１０ml中に、(Ｒ)−３−ヨード−２−メチル
プロパン酸メチル３１ｇ(１３５mmol)を撹拌しながら入
れる。その混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温ま
で冷却する。ビス(トリ−Ｏ−トリルホスフィン)パラジ
ウムアセテート２.９２ｇを一度に添加した後、２−ヨ
ードアニリン１９.７５ｇ(９０mmol)のベンゼン溶液５
０mlを添加する。その混合物を５０℃で１時間加熱した
後、室温に戻す。セライトを通して濾過し、酢酸エチル
１００mlで２回洗浄して、濾液を合わせる。引き続き、
合わせた濾液を１Ｎ 塩酸溶液１００mlで２回洗浄し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで洗浄して、飽和塩
化ナトリウム溶液５０mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固する。ジクロロメタンで溶離するシ
リカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。生成物４.９ｇが得られる。 融点＝１１８〜１２０℃
【００１２】１.３. (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン 前段階で得られた化合物０.８ｇ(５mmol)をテトラヒド
ロフラン６ml中に入れて、窒素雰囲気下、０℃でボラン
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７.５mlを添加する。
その混合物を１時間加熱還流して、水５mlを徐々に添加
する。次いで、得られた反応混合物のpＨが１となるよ
う、１Ｎ 塩酸溶液で調節した後、２時間加熱還流す
る。その混合物を放冷し、蒸発させ、その残渣を酢酸エ
チル５０ml中にとり、重炭酸ナトリウム溶液５０mlで２
回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発
乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲルカ
ラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマト
グラフィーにより精製する。油状物質として０.６ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。 [α]D ＝ ＋７９°［ｃ＝３，メタノール］
４−テトラヒドロキノリン 前段階で得られた化合物０.８ｇ(５mmol)をテトラヒド
ロフラン６ml中に入れて、窒素雰囲気下、０℃でボラン
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７.５mlを添加する。
その混合物を１時間加熱還流して、水５mlを徐々に添加
する。次いで、得られた反応混合物のpＨが１となるよ
う、１Ｎ 塩酸溶液で調節した後、２時間加熱還流す
る。その混合物を放冷し、蒸発させ、その残渣を酢酸エ
チル５０ml中にとり、重炭酸ナトリウム溶液５０mlで２
回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発
乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲルカ
ラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマト
グラフィーにより精製する。油状物質として０.６ｇが
得られ、これを次の段階で使用する。 [α]D ＝ ＋７９°［ｃ＝３，メタノール］
【００１３】１.４. (Ｓ)−５−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−チアゾロ[５，４，３−ij]キノール
−２−オン 窒素雰囲気下、トルエン４０.５mlを撹拌しながら入れ
た後、クロロカルボニルスルフェニルクロリド２.２８m
l(２７mmol)を撹拌しながら入れる。その反応混合物を
−５０℃まで冷却した後、前段階で得られた化合物３.
５ｇ(２３mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン３.
２４ｇ(２８mmol)との混合物のトルエン溶液１３０mlを
徐々に添加する。その混合物を放置して室温に戻し、ト
ルエン１００mlを添加して、その混合物を８０℃で３時
間加熱する。得られた混合物を放冷し、１Ｎ 塩酸溶液
１００mlで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液１
００mlで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸
発乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲル
カラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマ
トグラフィーにより精製する。生成物４.３ｇが得られ
る。 融点＝５４〜５６℃
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−チアゾロ[５，４，３−ij]キノール
−２−オン 窒素雰囲気下、トルエン４０.５mlを撹拌しながら入れ
た後、クロロカルボニルスルフェニルクロリド２.２８m
l(２７mmol)を撹拌しながら入れる。その反応混合物を
−５０℃まで冷却した後、前段階で得られた化合物３.
５ｇ(２３mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン３.
２４ｇ(２８mmol)との混合物のトルエン溶液１３０mlを
徐々に添加する。その混合物を放置して室温に戻し、ト
ルエン１００mlを添加して、その混合物を８０℃で３時
間加熱する。得られた混合物を放冷し、１Ｎ 塩酸溶液
１００mlで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液１
００mlで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸
発乾固する。溶離剤がジクロロメタンであるシリカゲル
カラムを用いて、このようにして得られた残渣をクロマ
トグラフィーにより精製する。生成物４.３ｇが得られ
る。 融点＝５４〜５６℃
【００１４】１.５. (Ｓ)−８，８'−ジチオビス(３−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン) 前段階で得られた化合物１.４ｇ(６.８mmol)を３Ｎ ア
ルコール性水酸化カリウム１４ml中に入れ、６時間加熱
還流する。その反応混合物を水５０ml中に注ぎ入れ、得
られた混合物のpＨが４〜５となるよう、塩酸で調節す
る。その混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を合わ
せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。その
残渣をベンゼン５０ml中にとり、アルミナ１０ｇを添加
する。その混合物を空気にさらしながら１８時間撹拌
し、アルミナを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。
濾液を合わせて、蒸発乾固する。溶離剤がシクロヘキサ
ン／酢酸エチル(９５／５)混合物であるシリカゲルカラ
ムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。黄色の生成物０.８ｇが得られる。 融点＝７８〜８０℃
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン) 前段階で得られた化合物１.４ｇ(６.８mmol)を３Ｎ ア
ルコール性水酸化カリウム１４ml中に入れ、６時間加熱
還流する。その反応混合物を水５０ml中に注ぎ入れ、得
られた混合物のpＨが４〜５となるよう、塩酸で調節す
る。その混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を合わ
せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。その
残渣をベンゼン５０ml中にとり、アルミナ１０ｇを添加
する。その混合物を空気にさらしながら１８時間撹拌
し、アルミナを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。
濾液を合わせて、蒸発乾固する。溶離剤がシクロヘキサ
ン／酢酸エチル(９５／５)混合物であるシリカゲルカラ
ムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。黄色の生成物０.８ｇが得られる。 融点＝７８〜８０℃
【００１５】１.６. (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸 前段階で得られた化合物０.８ｇ(４.５mmol)を９５％硫
酸溶液４.５１ｇ中に溶解し、その反応混合物を氷浴中
に入れて、３５％過酸化水素１.４９mlを徐々に添加す
る。続いて、その反応混合物に水を添加した後、氷を添
加して、生成した沈殿物を濾過する。引き続き、これを
氷冷水５mlで洗浄し、エーテル２０mlで３回洗浄した
後、氷冷メタノール１０mlで洗浄する。最後に、エーテ
ルですすぎ、減圧下、オーブンの中で乾燥する。生成物
０.５ｇが得られる。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ ＋３８°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］
４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸 前段階で得られた化合物０.８ｇ(４.５mmol)を９５％硫
酸溶液４.５１ｇ中に溶解し、その反応混合物を氷浴中
に入れて、３５％過酸化水素１.４９mlを徐々に添加す
る。続いて、その反応混合物に水を添加した後、氷を添
加して、生成した沈殿物を濾過する。引き続き、これを
氷冷水５mlで洗浄し、エーテル２０mlで３回洗浄した
後、氷冷メタノール１０mlで洗浄する。最後に、エーテ
ルですすぎ、減圧下、オーブンの中で乾燥する。生成物
０.５ｇが得られる。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ ＋３８°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］
【００１６】実施例 ２ (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸クロリド トリフェニルホスフィン１.０７ｇをジクロロメタン７.
５ml中に０℃で溶解する。窒素雰囲気下、０℃で塩化ス
ルフリル０.３mlを滴加した後、その混合物を放置して
室温に戻す。次いで、前段階で得られた酸０.４７ｇ
(２.１mmol)、トリエチルアミン０.３ml、およびジクロ
ロメタン１２mlを含む溶液を徐々に添加する。室温で１
時間撹拌した後、その反応混合物をペンタン２００ml中
に注ぎ入れる。濾過し、濾液を蒸発乾固して、残渣をペ
ンタン１００ml中にとり、蒸発乾固する。生成物０.４
ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
リン−８−スルホン酸クロリド トリフェニルホスフィン１.０７ｇをジクロロメタン７.
５ml中に０℃で溶解する。窒素雰囲気下、０℃で塩化ス
ルフリル０.３mlを滴加した後、その混合物を放置して
室温に戻す。次いで、前段階で得られた酸０.４７ｇ
(２.１mmol)、トリエチルアミン０.３ml、およびジクロ
ロメタン１２mlを含む溶液を徐々に添加する。室温で１
時間撹拌した後、その反応混合物をペンタン２００ml中
に注ぎ入れる。濾過し、濾液を蒸発乾固して、残渣をペ
ンタン１００ml中にとり、蒸発乾固する。生成物０.４
ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
【００１７】実施例 ３ (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸 実施例１に記載した方法により、(Ｓ)−３−ヨード−２
−メチルプロパン酸メチルから(Ｒ)−３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸を
得る。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ −３９°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］
リン−８−スルホン酸 実施例１に記載した方法により、(Ｓ)−３−ヨード−２
−メチルプロパン酸メチルから(Ｒ)−３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸を
得る。 融点＝２５５℃（分解） [α]D ＝ −３９°［ｃ＝０.２，メタノール／水(５０
／５０)］
【００１８】実施例 ４ (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−スルホン酸クロリド 実施例２に記載した方法により、実施例３で得られた化
合物から(Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−スルホン酸クロリドを得る。
リン−８−スルホン酸クロリド 実施例２に記載した方法により、実施例３で得られた化
合物から(Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−スルホン酸クロリドを得る。
【００１９】本発明の化合物は、欧州特許第０,００８,
７４６号に記載されているような化合物、例えば、アル
ガトロバン(argatroban)といったような化合物、また式
(１)
７４６号に記載されているような化合物、例えば、アル
ガトロバン(argatroban)といったような化合物、また式
(１)
【化１２】 ［式中、Ｒ1は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を
表し、Ｒ2は種々の置換基を表し、Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アル
キル基を表し、またＲ4は先と同意義である］で示され
る化合物といったような、抗トロンビン活性を有する化
合物の合成に有用である。
表し、Ｒ2は種々の置換基を表し、Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アル
キル基を表し、またＲ4は先と同意義である］で示され
る化合物といったような、抗トロンビン活性を有する化
合物の合成に有用である。
【００２０】Ｒ2が水素原子、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
キシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカル
ボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基［式中、Ｒ
4は水素原子であるか、もしくはＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アシル基である］、または−ＣＯＮ
Ｒ5Ｒ6基、または−ＣＮ4Ｒ5基［式中、Ｒ5は水素原子
であるか、もしくはＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基であ
り、またＲ6は水素原子であるか、もしくはＲ6は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシルあるいは(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルコキシもしくは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシフェニル基であ
る］のいずれかを表す、式(１)で示される化合物は、欧
州特許出願第０,５６５,３９６号に記載されている。
キシカルボニル基、またはカルボキシル基、またはカル
ボン酸ナトリウム基、または−ＣＨ2ＯＲ4基［式中、Ｒ
4は水素原子であるか、もしくはＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アシル基である］、または−ＣＯＮ
Ｒ5Ｒ6基、または−ＣＮ4Ｒ5基［式中、Ｒ5は水素原子
であるか、もしくはＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基であ
り、またＲ6は水素原子であるか、もしくはＲ6は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルまたはヒドロキシルあるいは(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルコキシもしくは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシフェニル基であ
る］のいずれかを表す、式(１)で示される化合物は、欧
州特許出願第０,５６５,３９６号に記載されている。
【００２１】式(１)で示される化合物の、本発明の化合
物からの合成を反応式２に記載する。
物からの合成を反応式２に記載する。
【化１３】
【００２２】酢酸の存在下、式(Ib)［Ｒ4は先と同意義
である］で示される化合物を式(２)［式中、Ｒ1、Ｒ2、
およびＲ3は先と同意義である］で示される化合物と熱
時反応させることにより、脱保護された式(３)で示され
る化合物が得られる。
である］で示される化合物を式(２)［式中、Ｒ1、Ｒ2、
およびＲ3は先と同意義である］で示される化合物と熱
時反応させることにより、脱保護された式(３)で示され
る化合物が得られる。
【００２３】式(１)で示される化合物の、本発明の化合
物からの合成を実施例Ａで説明する。
物からの合成を実施例Ａで説明する。
【００２４】実施例 Ａ [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，４β]]−１−[５−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル
ピペリジン−２−メタノール
Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル
ピペリジン−２−メタノール
【００２５】Ａ.１. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]ピペ
リド−２−イル]メチルアセテート
４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]ピペ
リド−２−イル]メチルアセテート
【００２６】Ａ.１.１. [２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，４
β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
チル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテー
ト塩酸塩
β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
チル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテー
ト塩酸塩
【００２７】Ａ.１.１.１. トリフェニル[[１−(トリフ
ェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチ
ル]ホスホニウムクロリド ４−(クロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール１０５.５ｇ(２９４mmol)のジメチルホ
ルムアミド溶液６７０mlに、トリフェニルホスフィン７
７.７ｇ(２９６mmol)を添加する。その混合物を８０℃
で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテ
ル中にとってトリチュレートする。沈殿物を濾過し、減
圧下、五酸化リンで乾燥する。黄色味がかった結晶とし
て生成物１６２ｇが得られる。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％
ェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチ
ル]ホスホニウムクロリド ４−(クロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール１０５.５ｇ(２９４mmol)のジメチルホ
ルムアミド溶液６７０mlに、トリフェニルホスフィン７
７.７ｇ(２９６mmol)を添加する。その混合物を８０℃
で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテ
ル中にとってトリチュレートする。沈殿物を濾過し、減
圧下、五酸化リンで乾燥する。黄色味がかった結晶とし
て生成物１６２ｇが得られる。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％
【００２８】Ａ.１.１.２. １，１−ジメチルエチル
(Ｓ，Ｅ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンタ−４−エノエート アルゴン雰囲気下、トリフェニル[[１−(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホス
ホニウムクロリド５０.９３ｇ(８２０mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液３３３mlを３ツ頸丸底フラスコに入れ
る。ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５１.２
ml(８２０mmol)を−７０℃で滴加する。−７０℃で３０
分間撹拌した後、その反応混合物を、−７０℃まで冷却
した１，１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−オキソ−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタノエート
の０.２５３Ｍテトラヒドロフラン溶液２７０ml(６８３
mmol)中にすばやく注ぎ入れる。得られた混合物を一晩
放置して室温に戻す。その混合物を飽和塩化ナトリウム
水溶液２８０mlで加水分解する。水相を有機相から分離
し、酢酸エチル１４０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がヘキサン／酢酸エチルのグラジエントであるシリカ
ゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。シスとトランスのオレフィン混合物が得られる。 〈シス体〉 融点＝６６℃ Ｒf ＝ ０.３０［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 〈トランス体〉 Ｒf ＝ ０.１５［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 収率＝４０％
(Ｓ，Ｅ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンタ−４−エノエート アルゴン雰囲気下、トリフェニル[[１−(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]ホス
ホニウムクロリド５０.９３ｇ(８２０mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液３３３mlを３ツ頸丸底フラスコに入れ
る。ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５１.２
ml(８２０mmol)を−７０℃で滴加する。−７０℃で３０
分間撹拌した後、その反応混合物を、−７０℃まで冷却
した１，１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−オキソ−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタノエート
の０.２５３Ｍテトラヒドロフラン溶液２７０ml(６８３
mmol)中にすばやく注ぎ入れる。得られた混合物を一晩
放置して室温に戻す。その混合物を飽和塩化ナトリウム
水溶液２８０mlで加水分解する。水相を有機相から分離
し、酢酸エチル１４０mlで２回抽出する。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がヘキサン／酢酸エチルのグラジエントであるシリカ
ゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。シスとトランスのオレフィン混合物が得られる。 〈シス体〉 融点＝６６℃ Ｒf ＝ ０.３０［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 〈トランス体〉 Ｒf ＝ ０.１５［ヘキサン／酢酸エチル(６０／４０)］ 収率＝４０％
【００２９】Ａ.１.１.３. (Ｓ，Ｅ)−２−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−５−[1-(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタ−４−
エノン酸 前段階で得られたトランス化合物３.９ｇ(６.３７mmol)
をベンゼン８０ml中に入れて、塩化水素ガスの蒸気を０
℃で飽和するまで通す。次いで、その混合物を室温で４
時間撹拌し続けた後、蒸発乾固する。その残渣をジクロ
ロメタン２０ml中にとり、アンモニアで中和して、溶離
剤がジクロロメタン／メタノール(９０／１０)混合物で
あるシリカゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーに
より精製する。生成物３ｇが得られる。 融点＝１８０℃（分解）
メトキシ)カルボニル]アミノ]−５−[1-(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタ−４−
エノン酸 前段階で得られたトランス化合物３.９ｇ(６.３７mmol)
をベンゼン８０ml中に入れて、塩化水素ガスの蒸気を０
℃で飽和するまで通す。次いで、その混合物を室温で４
時間撹拌し続けた後、蒸発乾固する。その残渣をジクロ
ロメタン２０ml中にとり、アンモニアで中和して、溶離
剤がジクロロメタン／メタノール(９０／１０)混合物で
あるシリカゲルカラムを用いて、クロマトグラフィーに
より精製する。生成物３ｇが得られる。 融点＝１８０℃（分解）
【００３０】Ａ.１.１.４. フェニルメチル [２Ｒ−[１
(１Ｓ)，２α，４β]]−[１−[[(２−アセチルオキシ)
メチル]−４−メチルピペリド−１−イル]カルボニル]
−４−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ブタ−３−エニル]カルバメート (２Ｒ−トランス)−(４−メチルピペリド−２−イル)メ
チルアセテートトリフルオロアセテート１.１４ｇ(３mm
ol)のジクロロメタン溶液２０mlに、０℃で、前段階で
得られた化合物１.６７ｇ(３mmol)を添加し、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン１.５mlを添加した後、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１.５ｇ
(３.３mmol)を添加する。その混合物を室温で一晩放置
した後、酢酸エチル１００ml中に注ぎ入れる。引き続
き、０.１Ｎ 塩酸溶液１００mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１００mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥して、蒸発乾固する。固形物として生成物１.４ｇが
得られる。 融点＝５９℃
(１Ｓ)，２α，４β]]−[１−[[(２−アセチルオキシ)
メチル]−４−メチルピペリド−１−イル]カルボニル]
−４−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ブタ−３−エニル]カルバメート (２Ｒ−トランス)−(４−メチルピペリド−２−イル)メ
チルアセテートトリフルオロアセテート１.１４ｇ(３mm
ol)のジクロロメタン溶液２０mlに、０℃で、前段階で
得られた化合物１.６７ｇ(３mmol)を添加し、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン１.５mlを添加した後、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１.５ｇ
(３.３mmol)を添加する。その混合物を室温で一晩放置
した後、酢酸エチル１００ml中に注ぎ入れる。引き続
き、０.１Ｎ 塩酸溶液１００mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１００mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥して、蒸発乾固する。固形物として生成物１.４ｇが
得られる。 融点＝５９℃
【００３１】Ａ.１.１.５. [２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，
４β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(ト
リフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート塩酸塩 前段階で得られた化合物１.３ｇ(１.８mmol)をパールフ
ラスコに入れ、エタノール３０mlと１０％パラジウム−
炭素０.４ｇを添加する。５０psiで８時間水素添加した
後、得られた混合物を濾過して、残った触媒を吸引し尽
くす。濾液を合わせて、蒸発乾固する。その残渣を塩化
水素の０.１Ｎ イソプロパノール溶液２０ml中にとった
後、蒸発乾固する。塩酸塩形態の生成物１.１２ｇが得
られる。 Ｒf ＝ ０.５５［メチルイソブチルケトン／酢酸／水
(６０／２０／２０)］
４β]]−[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(ト
リフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート塩酸塩 前段階で得られた化合物１.３ｇ(１.８mmol)をパールフ
ラスコに入れ、エタノール３０mlと１０％パラジウム−
炭素０.４ｇを添加する。５０psiで８時間水素添加した
後、得られた混合物を濾過して、残った触媒を吸引し尽
くす。濾液を合わせて、蒸発乾固する。その残渣を塩化
水素の０.１Ｎ イソプロパノール溶液２０ml中にとった
後、蒸発乾固する。塩酸塩形態の生成物１.１２ｇが得
られる。 Ｒf ＝ ０.５５［メチルイソブチルケトン／酢酸／水
(６０／２０／２０)］
【００３２】Ａ.１.２. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２
α，４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
ピペリド−２−イル]メチルアセテート 上記方法で得られた[２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，４β]]−
[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテート塩
酸塩０.６ｇ(０.９mmol)に、実施例２で得られた化合物
０.４ｇのジクロロメタン溶液１０mlとトリエチルアミ
ン０.３８mlのジクロロメタン溶液１０mlとを０℃で添
加する。その混合物を室温で一晩撹拌し続けた後、引き
続き、０.２Ｎ 塩酸溶液１０mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１０mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリウ
ム溶液１０mlで洗浄する。得られた反応混合物を濾過
し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がジクロロメタン／エタノール(９６／４)混合物であ
るシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物０.９６ｇが得られる。 融点＝４９℃
α，４β]]−[４−メチル−１−[２−[[(３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノール−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
ピペリド−２−イル]メチルアセテート 上記方法で得られた[２Ｒ−[１(２Ｓ)，２α，４β]]−
[１−[２−アミノ−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテート塩
酸塩０.６ｇ(０.９mmol)に、実施例２で得られた化合物
０.４ｇのジクロロメタン溶液１０mlとトリエチルアミ
ン０.３８mlのジクロロメタン溶液１０mlとを０℃で添
加する。その混合物を室温で一晩撹拌し続けた後、引き
続き、０.２Ｎ 塩酸溶液１０mlで洗浄し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液１０mlで洗浄して、また飽和塩化ナトリウ
ム溶液１０mlで洗浄する。得られた反応混合物を濾過
し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。溶離
剤がジクロロメタン／エタノール(９６／４)混合物であ
るシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物０.９６ｇが得られる。 融点＝４９℃
【００３３】Ａ.２. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−[１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート 前段階で得られた化合物０.６５ｇ(０.７４mmol)を酢酸
１０ml中に入れる。水２mlとテトラヒドロフラン８mlを
添加した後、その混合物を８０℃で１時間加熱する。得
られた反応混合物を蒸発乾固し、溶離剤がジクロロメタ
ン／エタノール(９０／１０)混合物であるシリカゲルカ
ラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。純生成物０.４ｇが得られる。 融点＝４７℃
４β]]−[１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリド−２−イル]メチルアセテ
ート 前段階で得られた化合物０.６５ｇ(０.７４mmol)を酢酸
１０ml中に入れる。水２mlとテトラヒドロフラン８mlを
添加した後、その混合物を８０℃で１時間加熱する。得
られた反応混合物を蒸発乾固し、溶離剤がジクロロメタ
ン／エタノール(９０／１０)混合物であるシリカゲルカ
ラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製す
る。純生成物０.４ｇが得られる。 融点＝４７℃
【００３４】Ａ.３. [２Ｒ−[１(２Ｓ，３Ｓ)，２α，
４β]]−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリジン−２−メタノール 前段階で得られた化合物０.４ｇ(０.７５mmol)をメタノ
ール２ml中に入れ、０℃まで冷却して、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム溶液１.５mlを滴加する。その混合物を０℃で
２時間撹拌し続け、メタノールを蒸発させて、その残渣
をジクロロメタン／水(５０／５０)中に懸濁させる。有
機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固
する。その残渣を１当量の１Ｎ 塩酸溶液中にとり、溶
離剤が０.０１Ｎ 塩酸およびアセトニトリルのグラジエ
ント(アセトニトリル中、０〜１００％)であるシリカゲ
ルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥する。生成物
０.３ｇが得られる。 融点＝９０℃ [α]D ＝ ＋１１０°［ｃ＝０.２，メタノール］
４β]]−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−
２−[[(３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノール−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペ
ンチル]−４−メチルピペリジン−２−メタノール 前段階で得られた化合物０.４ｇ(０.７５mmol)をメタノ
ール２ml中に入れ、０℃まで冷却して、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム溶液１.５mlを滴加する。その混合物を０℃で
２時間撹拌し続け、メタノールを蒸発させて、その残渣
をジクロロメタン／水(５０／５０)中に懸濁させる。有
機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固
する。その残渣を１当量の１Ｎ 塩酸溶液中にとり、溶
離剤が０.０１Ｎ 塩酸およびアセトニトリルのグラジエ
ント(アセトニトリル中、０〜１００％)であるシリカゲ
ルカラムを用いて、クロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を含む画分を合わせて凍結乾燥する。生成物
０.３ｇが得られる。 融点＝９０℃ [α]D ＝ ＋１１０°［ｃ＝０.２，メタノール］
Claims (9)
- 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒは塩素原子またはヒドロキシル基のいずれか
を表し、またＲ4は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す］で示
される化合物。 - 【請求項２】 (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸。 - 【請求項３】 (Ｓ)−３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロリド。 - 【請求項４】 (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸。 - 【請求項５】 (Ｒ)−３−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−８−スルホン酸クロリド。 - 【請求項６】 請求項１に記載した化合物の製法であっ
て、触媒の存在下、式(II) 【化２】 ［式中、Ｒ4は先と同意義であり、またＲ5は(Ｃ1〜Ｃ4)
アルキル基を表す］で示される化合物を非プロトン性溶
媒中で１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させるこ
とにより、式(IV) 【化３】 で示される化合物を得て、これを接触水素添加すること
により、式(Ｖ) 【化４】 で示されるジヒドロキノリンを得て、これを非プロトン
性溶媒中でボランと反応させることにより、式(VI) 【化５】 で示されるテトラヒドロキノリンを得て、これを非プロ
トン性溶媒中でクロロカルボニルスルフェニルクロリド
と反応させることにより、式（ＶＩＩ） 【化６】 で示される化合物を得て、これをアルコール性水酸化カ
リウムで処理した後、アルミナで処理することにより、
式（ＶＩＩＩ） 【化７】 で示される化合物を得て、硫酸の存在下、これを過酸化
水素で処理することにより、式(Ia) 【化８】 で示される硫酸化合物を得るが、これはＲがヒドロキシ
基を表す場合の式(Ｉ)を示すものであり、Ｒが塩素原子
を表す式(Ｉ)で示される化合物を製造するには、トリフ
ェニルホスフィンと塩基の存在下、非プロトン性溶媒中
で式(Ia)で示される化合物を塩化スルフリルと反応させ
ることにより、式(Ib) 【化９】 で示される化合物を得ることを特徴とする製法。 - 【請求項７】 式(II)で示される化合物がＲ−３−ヨー
ド−２−メチルプロパン酸メチルであることを特徴とす
る、請求項６に記載の製法。 - 【請求項８】 式(II)で示される化合物がＳ−３−ヨー
ド−２−メチルプロパン酸メチルであることを特徴とす
る、請求項６に記載の製法。 - 【請求項９】 抗トロンビン活性を有する化合物を製造
するための、請求項１に記載した化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9310905 | 1993-09-14 | ||
| FR9310905A FR2710061B1 (fr) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149729A true JPH07149729A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=9450828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6218669A Pending JPH07149729A (ja) | 1993-09-14 | 1994-09-13 | １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552410A (ja) |
| EP (1) | EP0643046A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149729A (ja) |
| KR (1) | KR950008482A (ja) |
| CA (1) | CA2131764A1 (ja) |
| FI (1) | FI944227A (ja) |
| FR (1) | FR2710061B1 (ja) |
| IL (1) | IL110964A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016523940A (ja) * | 2013-07-09 | 2016-08-12 | ユーティカルズ・エスピーエーＥｕｔｉｃａｌｓ Ｓｐａ | 光学的に純粋な（ｒ）および（ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの生物学的触媒合成、ならびに、抗血栓性の（２１ｒ）−および（２１ｓ）−アルガトロバンを調製するためのキラルシントンとしてのその使用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840733A (en) | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| AU2005265093A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Wyeth | Processes for preparing 6-alkyl-5-arylsulfonyl- dihydrophenanthridines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE48623B1 (en) * | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| DE3337569A1 (de) * | 1983-10-15 | 1985-04-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von chinolinen |
| FR2689130B1 (fr) * | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-09-14 FR FR9310905A patent/FR2710061B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-05 EP EP94401962A patent/EP0643046A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-09-09 CA CA002131764A patent/CA2131764A1/fr not_active Abandoned
- 1994-09-13 KR KR1019940023083A patent/KR950008482A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 IL IL11096494A patent/IL110964A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-13 FI FI944227A patent/FI944227A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 JP JP6218669A patent/JPH07149729A/ja active Pending
- 1994-09-14 US US08/305,664 patent/US5552410A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016523940A (ja) * | 2013-07-09 | 2016-08-12 | ユーティカルズ・エスピーエーＥｕｔｉｃａｌｓ Ｓｐａ | 光学的に純粋な（ｒ）および（ｓ）３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの生物学的触媒合成、ならびに、抗血栓性の（２１ｒ）−および（２１ｓ）−アルガトロバンを調製するためのキラルシントンとしてのその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2710061A1 (fr) | 1995-03-24 |
| FI944227A0 (fi) | 1994-09-13 |
| EP0643046A1 (fr) | 1995-03-15 |
| IL110964A (en) | 1998-09-24 |
| FR2710061B1 (fr) | 1995-12-29 |
| FI944227A (fi) | 1995-03-15 |
| IL110964A0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2131764A1 (fr) | 1995-03-15 |
| US5552410A (en) | 1996-09-03 |
| KR950008482A (ko) | 1995-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06228094A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロアルカン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| JPH06199807A (ja) | イミダゾール誘導体類の合成中間体 | |
| US5476942A (en) | 1-[2-amino-5-[1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-YL]-1-oxopentyl] piperidine derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| JPH07149729A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途 | |
| JP3184758B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| KR20030050412A (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
| JP4057088B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| RU2225859C2 (ru) | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов | |
| EP1682517A1 (en) | Process for the synthesis of imidazoles | |
| JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| WO2007035003A1 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
| FR2710067A1 (fr) | Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine. | |
| JP4956614B2 (ja) | ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 | |
| KR20090027276A (ko) | 이미다프릴의 제조 방법 및 신규한 중간체 | |
| JP2002533334A (ja) | 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス | |
| JP2003514908A (ja) | テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジンに向けた方法および中間体 | |
| JP2005531545A (ja) | 塩酸ベナゼプリルの調製方法 | |
| US20040181070A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP2000515534A (ja) | ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 | |
| JP2001089449A (ja) | ４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体の製造方法 | |
| JP2000086569A (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JPS61251648A (ja) | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘導体の新規製造法 |