JPH06228094A - シス，エンド−２−アザビシクロアルカン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

シス，エンド−２−アザビシクロアルカン−３−カルボン酸誘導体およびその製法

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JPH06228094A
JPH06228094A JP5314823A JP31482393A JPH06228094A JP H06228094 A JPH06228094 A JP H06228094A JP 5314823 A JP5314823 A JP 5314823A JP 31482393 A JP31482393 A JP 31482393A JP H06228094 A JPH06228094 A JP H06228094A
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aryl
alkyl
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alkoxy
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JP5314823A
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Hansjoerg Urbach
ハンスイエルク・ウルバツハ
Rainer Henning
ライネル・ヘニング
Winfried Hertzsch
ヴインフリート・ヘルツシユ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンギオテンシン−変換酵素阻止剤の製造に
有用な中間体を得ること。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物。上記式中、ｎは１、２または３でありそして
それぞれの場合においてＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は水素
を示し、Ｚ1およびＺ2は相互に関してシス配置にありそ
して３−Ｃ炭素上のＣＯＲ1基は二環式環系に関してエ
ンド配置にあり、Ｒ1はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ
またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノを示しそして
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ 7〜
Ｃ12）−アルキルシクロアルキルを示す。 【効果】 ジアステレオ選択的にシス，エンド生成物が
得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）
【化２】 の化合物に関するものである。
【０００２】式中、ｎは１、２または３でありそして （ａ） それぞれの場合においてＺ1およびＺ2、並びに
Ｚ3およびＺ4は一緒になって化学的結合を示し、Ｒ1は
ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキルアミノを示しそしてＲ2は水素、（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、(Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ12）−アルキル
シクロアルキルを示し、または
【０００３】（ｂ） それぞれの場合においてＺ1、
Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は水素を示し、Ｚ1およびＺ2は相互
に関してシス配置にありそして３−Ｃ原子上のＣＯＲ1
は二環式環系に関してエンド配置にあり、Ｒ1はヒドロ
キシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルアミノを示しそしてＲ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキルまたは(Ｃ7〜Ｃ12）−アルキルシクロアルキルを
示す。
【０００４】但し、Ｚ1〜Ｚ4が（ａ）に定義した通りで
あり、ｎ＝１、２または３であり、Ｒ1がエチルを示し
そしてＲ2がメチルを示す J. Prakt. Chem. ３１４巻
〔１９７２年〕３５３頁および３５４頁から知られてい
る式（Ｉ）の化合物を除く。アルキル基（それ自体また
は他の基の構成としての）は、直鎖状または有枝鎖状で
あり得る。アリールは、好適にはフェニル、ナフチルま
たはビフェニリル特にフェニルを意味するものとして理
解されるものである。
【０００５】欧州特許書類Ａ−７９０２２は、式（IV）
【化３】 （架橋Ｃ原子上の水素は相互に関してシス配置にありそ
して３−Ｃ原子上のカルボキシル基は二環式環系に関し
てエンド配置にある）の化合物およびその鏡像体ならび
にシクロペンタノンのエナミンを式（Ｖ）
【化４】 （式中Ｒはアルキルまたはアラルキルを示し、Ｙは核除
去基を示しそしてＺはアルカノイル、アロイルまたはペ
プチド化学において普通使用されている他の保護基を示
す）の化合物と反応せしめ、式（VI）
【０００６】
【化５】 の得られた化合物を環化せしめて式（VIIa）または（VI
Ib）
【化６】 の化合物を得そして次にこれらの化合物を水素添加する
（反応スキームＩを参照されたい）ことによってこれら
の化合物を製造する方法を開示している。
【０００７】
【化７】
【０００８】もし商業的に入手できる出発物質（シクロ
ペンタノンおよびＤ,Ｌ−ゼリンメチルエステル塩酸
塩）を使用する場合は、式（IV）＋鏡像体の化合物が７
工程の合成において得られる。式（IV）の化合物は欧州
特許書類Ａ−７９０２２に開示されているような高度に
活性なアンジオテンシン−変換酵素阻止剤の製造におけ
る中間体であるので、特に経済的な方法で即ちもっとも
少ない可能な数の反応工程で安価な出発物質を使用して
式（IV）の化合物または関連した化合物を製造すること
は非常に重要なことである。
【０００９】本発明による式（Ｉ）の化合物は、高度に
活性なアンジオテンシン−変換酵素阻止剤の製造におけ
る容易に得ることのできる中間体である。式（Ｉ）の好
適な化合物は、Ｒ1がヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルコキシを示しそしてＲ2が水素または（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル特に例えば
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、α−フェニルエチルまたはベンズヒドリルのような
接触水素添加によって除去し得る（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを示す化合物である。
【００１０】Ｚ1〜Ｚ4が（ａ）におけるように定義され
る式（Ｉ）の化合物は２個の二重結合を有する（式（VI
II）を参照されたい）。
【化８】 Ｚ1〜Ｚ4が（ｂ）におけるように定義される式（Ｉ）の
化合物は、相互に関してシス配置にある１および５−位
の架橋原子上の２個の水素原子および二環式環系に関し
てエンド配置にあるＣＯ−Ｒ1基を有している。３−位
の炭素原子はＲ配置〔式（IX）〕またはＳ配置〔式
（Ｘ）〕を有す。本発明は式（IX）および（Ｘ）の光学
的に純粋な化合物ならびにそれらの混合物を包含する。
【００１１】
【化９】 ３−位のＳ配置が好適である。ｎ＝１である式（Ｉ）の
化合物特にＲ1がエトキシを示しそしてＲ2がベンジルを
示す式（VIII）の化合物が好適である。
【００１２】更に、本発明は、それぞれの場合において
Ｚ1およびＺ2、並びにＺ3およびＺ4が一緒になって化学
的結合を示しそしてｎ、Ｒ1およびＲ2が後述する通りで
ある式（Ｉ）の化合物を接触的に水素添加することから
なるｎが１、２または３であり、それぞれの場合におい
てＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が水素を示し、Ｚ1およびＺ2
が相互に関してシス配置にありそして３−Ｃ原子上のＣ
ＯＲ1基が二環式環系に関してエンド配置にあり、Ｒ1が
ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキルアミノを示しそしてＲ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、(Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ12）−アルキルシクロ
アルキルを示す式（Ｉ）の化合物の製法そしてまた式
（II） Ｒ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ1 (II) （式中Ｒ1およびＲ2は後述する通りである）のグリシン
誘導体を式（III）
【００１３】
【化１０】 （式中ｎは１、２または３でありそしてＨａlはハロゲ
ン好適には塩素である）の化合物と反応せしめることか
らなるＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1およびＲ2が(ａ)にはじ
めに定義した通りでありそしてｎが前述した意義を有す
る式（Ｉ）の化合物の製法に関するものである。
【００１４】基Ｒ1がヒドロキシルでない基は、もし適
当であるならば酸または塩基によって開裂してＲ1＝ヒ
ドロキシルである基を形成することができる。好適な酸
はＨ2ＳＯ4またはＨＣｌのような鉱酸である。好適な塩
基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨのようなアルカリ金属の水
酸化物である。ｎ＝１であり、Ｒ1がエトキシを示しそ
してＲ2がベンジルを示す式（VIII）の化合物を製造す
ることが好適である。ベンジル基を開裂する接触水素添
加によって、この化合物をｎ＝１であり、Ｒ1がエトキ
シを示しそしてＲ2が水素を示す式（IX）または（Ｘ）
の化合物に変換することができる。
【００１５】本発明による方法は、安価な商業的に入手
できる出発物質（例えばシクロペンタノンおよびＮ−ベ
ンジルグリシンエチルエステル）を使用して良好な収率
で反応工程の数を４に減少することを可能にする。好適
な実施態様は反応スキームII（Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、ｎ
＝１、２、３）に示される。
【００１６】
【化１１】
【００１７】もしＲ1およびＲ2が前述した意義を有する
式（II）のグリシン誘導体を第２の反応工程に使用する
場合は、式（VIII）の化合物が得られそしてこのものを
接触的に水素添加して式（IX）およびその鏡像体（Ｘ）
の化合物を与えることができる。
【００１８】本発明による好適な方法においては、非常
に良好な収率で非常に容易に得ることのできる文献〔Ch
em. Ber. 2743頁 (1960年)〕既知のｎ＝１、２または３
である式（XI）の化合物を、式（II）のグリシン誘導体
と反応せしめる。反応は、Ｎ−ベンジルグリシンエチル
エステルを使用して特に好適に実施される。反応は、０
〜１６０℃の間好適には２０〜１２０℃の間の温度範囲
で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホ
リンなどのような有機塩基の存在下において相当量の式
（II）および（XI）の化合物を反応させるような方法で
溶剤なしに実施することができる。塩基は、等モル量で
または化学量論的な量より過剰な量または少ない量で使
用できる。有機塩基は、また、相当する過剰の化合物
（II）によって置換することもできる。前述した反応
は、溶剤なしにまたは０℃と溶剤の沸点との間の温度範
囲で極性または非極性有機溶剤中で実施することができ
る。トルエンまたはベンゼンが特に有利であることが判
った。還流温度において、形成した反応水をこれらの溶
剤とともに随伴除去することができる。反応水は、ま
た、例えばＭｇＳＯ4、分子ふるいなどのような他の水
−結合剤で除去することもできる。もし適当であるなら
ば反応溶剤の蒸発後に、反応混合物を例えばヘキサン、
石油エーテルなどのような非極性の非プロトン性溶剤で
抽出し、ピロール誘導体を比較的純粋な状態で得る。こ
のものは、この純度の状態で次の反応に使用することが
できる。もし更に精製が必要である場合は、それを有機
溶剤を使用してシリカゲルまたは酸化アルミニウム上で
濾過することができる。この式（VIII）のピロール誘導
体を有機溶剤中好適には例えばエタノールまたはメタノ
ールのようなアルコール中において接触的に水素添加せ
しめて一般式（IX）の化合物およびその鏡像体（Ｘ）を
得る。水素添加は、室温または１００℃までの上昇した
温度で普通の条件または加圧下で実施することができ
る。２０〜６０℃の間の温度および１〜１００バールの
間の圧力が好適である。適当な触媒は、ラネーニッケル
または例えばパラジウム、白金またはロジウムのような
貴金属触媒である。パラジウム付炭素が特に有利である
ことが判った。水素添加は無機または有機酸の存在下に
おいて実施することができる。硫酸の添加は、特に有利
であることが判った。もしＲ2がベンジルのような水素
添加によって除去できる基である式（VIII）の化合物を
水素添加反応に使用する場合は、Ｒ2＝水素である一般
式(Ｉ)の化合物が形成される。
【００１９】本発明による方法において、特別な重点は
前述した条件下においてジアステレオ選択的にシス，エ
ンド生成物を与える水素添加反応の選択性にある。以下
の例は本発明を説明するために示すものであるが、本発
明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２０】例１ エチル１−ベンジル−１,４,５,６−テトラヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート ２−クロロ−１−ホルミルシクロペント−１−エン ４
６,７ｇ(０.３５８モル)をトルエン４００mlに溶解す
る。Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル １３８ｇ
（０.７１６モル）を加える。混合物を１時間還流し、
反応水を水分離器を経て分離する。冷却後、形成した沈
殿を吸引濾去しそしてトルエン溶液を水で洗浄し、乾燥
しそして濃縮する。残留物をエタノール３００mlにと
り、２Ｎ塩酸６００mlを加えそして混合物を石油エーテ
ル３回抽出する。石油エーテル相をエタノール／２Ｎ塩
酸（１：２）２×１７５mlそして次に飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、活性炭
とともに撹拌しそして吸引濾過しそして濾液を真空蒸発
する。収量：油５３.１ｇ。1 H-NMR(CDCl3、 60MHz)：＝1.26(t;CH3)、 2.2〜2.8(m,6
H,3CH2)、 4.18(q;O-CH2)、 5.48(s;N-CH2)、 6.78(s;ピロ
ール−Ｈ)、 6.9〜7.5(m;C6H5)
【００２１】例２ エチル１−ベンジル−１,４,５,６−テトラヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート ２−クロロ−１−ホルミルシクロペント−１−エン ２
５ｇ（０.１９１モル）を、室温でＮ−ベンジルグリシ
ンエチルエステル ７３.９ｇ（０.３８２モル）を加え
そして次に混合物を１１０℃に加熱する。例１に記載し
たように処理を実施する。
【００２２】例３ エチルシス，エンド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕オ
クタン−３−カルボキシレート エチル１−ベンジル−１,４,５,６−テトラヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート ５３.
１ｇをエタノール４５０mlに溶解しそしてＰｄ／Ｃ（１
０％）５ｇおよび濃硫酸１０.５ml（１９.３ｇ）をこの
溶液に加える。次に、混合物を１００バールの水素圧力
下３０℃で２４時間水素添加する。触媒を吸引濾過した
後、溶液を真空濃縮して1／2容量となしそして２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液でpH７にする。ロータベーパー(Rotav
apor)R 上で濃縮した後、残留物を２Ｎ塩酸にとりそし
て水溶液を塩化メチレンで洗浄する。次にこの溶液をＫ
2ＣＯ3で塩基性となし、ＮａＣｌで飽和しそして塩化メ
チレンで抽出する。ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして活性炭
で処理した後、抽出液を真空濃縮する。収量：２８ｇ。1 H-NMR(CDCl3、 270MHz): 1.25(t;3H)、 1.32〜1.70(m;7
H)、 1.32(ブロードｓ;NH)、 2.27〜2.39(m;1H)、 2.50〜
2.66(m;1H)、 3.59(dd,J1=6Hz、 J2=10Hz;C3-H)、 3.63(m;
C1-H)、 4.17(q;OCH2)
【００２３】例４ エチル２−メチル−シス，エンド−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３−カルボキシレート エチル１−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート〔ハウプ
トマン等：J. Prakt. Chem. 314巻 353頁(1972年）を参
照されたい〕１.０ｇを無水アルコール５０mlに溶解し
そして濃硫酸１.６mlで処理する。ロジウム付炭素（５
％）２００mgを加えそして混合物を３０℃および１０バ
ールの水素圧力下で２４時間水素添加する。触媒を吸引
濾過した後、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液８.３ｇを加える。溶液
を塩化メチレンで抽出しそして抽出液をＭｇＳＯ4上で
乾燥しそして濃縮する。収量：油１.０ｇ（理論値の９
７％）。このものは、２７０ＭＨｚにおける1Ｈ−ＮＭ
Ｒによって純粋（シス，エンド配置）である。1 H-NMR(CDCl3、 270MHz): 1.26(t;CH3)、 1.30〜1.81(m;7
H)、 2.17〜2.31(m;C4-Hs 2.30,-N-CH3と重複)、 2.44〜
2.60(m;1H)、 2.78(dd,J1=6Hz,J2=8Hz,C1-H)、 2.92(dd,J
1=6Hz,J2=12Hz,C3-H)、 4.17(q;OCH2)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴインフリート・ヘルツシユ ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．アム・グリユーネンバウム12

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 の化合物。上記式中、ｎは１、２または３でありそして
    それぞれの場合においてＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は水素
    を示し、Ｚ1およびＺ2は相互に関してシス配置にありそ
    して３−Ｃ炭素上のＣＯＲ1基は二環式環系に関してエ
    ンド配置にあり、 Ｒ1はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−(Ｃ1〜Ｃ
    6)−アルキルアミノを示しそしてＲ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、(Ｃ6〜Ｃ12）−
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ12）−アルキルシクロア
    ルキルを示す。
  2. 【請求項２】 二環式環系の３−位のＣ原子がＳ配置に
    ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎ＝１である前記特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎ＝１であり、Ｒ1がエトキシを示しそ
    してＲ2がベンジルを示す前記特許請求の範囲第１項乃
    至第３項の何れかに記載された化合物。
  5. 【請求項５】 それぞれの場合においてＺ1およびＺ2、
    並びにＺ3およびＺ4が一緒になって化学的結合を示しそ
    してｎ、Ｒ1およびＲ2が後述する通りである式(Ｉ)の化
    合物を接触的に水素添加しそしてもし適当であるならば
    Ｒ1がヒドロキシルでない基を酸または塩基によって開
    裂せしめてＲ1＝ヒドロキシルである基を形成させるこ
    とからなるｎが１、２または３であり、それぞれの場合
    においてＺ1、 Ｚ2、 Ｚ3およびＺ4が水素を示し、Ｚ1お
    よびＺ2が相互に関してシス配置にありそして３−Ｃ原
    子上のＣＯＲ1基が二環式環系に関してエンド配置にあ
    り、Ｒ1がヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
    （Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
    シ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノを示しそしてＲ2が水
    素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
    ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
    ル、(Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ12）
    −アルキルシクロアルキルを示す式(Ｉ）の化合物の製
    法。
JP5314823A 1984-08-28 1993-12-15 シス，エンド−２−アザビシクロアルカン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 Pending JPH06228094A (ja)

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DE3431541A DE3431541A1 (de) 1984-08-28 1984-08-28 Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung

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JP (2) JPS6160650A (ja)
AT (1) ATE108436T1 (ja)
DE (2) DE3431541A1 (ja)
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