KR100338916B1 - 피롤리디닐 하이드록삼산 화합물의 제조방법 - Google Patents

피롤리디닐 하이드록삼산 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 진통제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용한 하이드록삼산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피롤리디닐 하이드록삼산 화합물의 제조방법{Process for preparing pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds}
본 발명은 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 이들 화합물 및 조성물은 포유류, 특히 사람을 치료하기 위한, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제로서, 또는 발작 또는 복부 통증과 같은 기능성 장 질병의 치료를 위한 제제로서 유용하다.
모르핀과 같은 아편양제제 진통제는 처방학적으로 유용하지만, 이들의 사용은 약물 의존증과 같은 그 부작용 때문에 엄격하게 제한된다. 따라서, 높은 유용성을 갖고 약물 의존증을 야기하는 경향이 감소된 진통제가 바람직하다. 상당한 약제학적 및 생화학적 연구가 아편양제제 및 아편양제제 수용체를 발견하기 위해 수행되었고, 사람을 비롯한 다양한 종에서 말초 신경에서 μ, δ, κ와 같은 아편양제제 수용체의 하위 유형의 발견은 신규한 진통제를 생성하는 방향에 있어서 출발점이 되었다. 모르핀과 같은 아편양제제 진통제가 μ-수용체 작용물질로서 작용하기 때문에, μ-수용체 작용물질을 기본으로 하는 작용으로부터 κ-수용체 작용물질을 기본으로 하는 작용을 분리하는 것을 연구하였다. 근래에, 상기 관점에서 κ-선택적 작용물질이 보고되었는데, 예를 들면 EMD-60400이다[참조: 바버(A.Barber) 등, Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol., 345(Suppl.): Abst 456]. 이들중 일부가 임상 시험에서 연구되었다[참조: Med.Res.Rev., 12. 525(1992)].
국제 특허공개공보 제 96/30339 호에는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있다:
상기 식에서,
A는 수소, 하이드록시 또는 OY이고, 이때 Y는 하이드록시 보호기이고;
Ar는 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의(바람직하게는 3개 이하의) 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
X는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이고, 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
A가 수소 또는 하이드록시이고 R이 수소 또는 C1-C4알킬인 화학식 1의 하이드록삼산 유도체는 아편양제제 κ-수용체에 대하여 상당한 작용 활성을 나타낸다. 따라서 이들 κ 작용물질은 사람을 비롯한 포유류에 있어서 진통제로서 특히 유용하다. 이는 또한 포유류, 특히 사람을 치료하기 위한, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제로서, 또는 발작 또는 복부 통증과 같은 기능성 장 질병의 치료를 위한 제제로서 유용하다.
본 발명은 A가 하이드록시이고 Ar가 페닐, 또는 클로로, 메틸 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐, 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이고, R이 수소인 상기 화학식 1의 화합물을 유리하게 합성하는 방법을 제공한다. Ar기가 부착된 탄소원자의 바람직한 배열은 (S)이다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 바람직한 개별적인 화합물은
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(4-브로모페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,5-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,6-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드;
2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 및
2-(3,4-디메틸페닐)-N-하이드록시-N-[2(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 중간생성물을 제공한다: 이들 중간생성물은 하기 화학식 2의 화합물, 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 포함하는 혼합물, 하기 화학식 5의 화합물, 하기 화학식 6의 화합물, 하기 화학식 7의 화합물, 하기 화학식 8의 화합물 및 하기 화학식 9의 화합물을 포함한다:
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1a 및 반응식 1b에 의해 유리하게 제조될 수 있다:
상기 식에서,
A는 하이드록시 또는 OY이고, 이때 Y는 하이드록시 보호기이고;
Ar는 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의(바람직하게는 3개 이하의) 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
X는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이고, 이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R은 벤질기이다.
본 발명에 의해, 이전에 불안정한 것으로 밝혀진 중간생성물을 작용가능한 화합물로 만드는 보호기를 도입하고 제거하기 위한 반응식을 발견하였다. 벤조일기는 Y 보호기로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 벤질 보호된 하이드록삼산을 선택적으로 절단하기 위해서는 적절한 촉매를 선택해야 한다.
실시예 9(단계 9)에서 탈보호된 화합물은 수소화반응 조건에 대해 불활성이 아닌 추가의 작용기를 함유한다. 구체적으로, 3,4-이염소화 방향족 환은 탈할로겐화하려는 경향이 있고, 하이드록삼산 잔기의 질소-산소 결합은 2급 아미드로 수소화분해될 가능성을 갖는다. 이들 바람직하지 않은 반응은 촉매 및 산 함량의 적절한 선택에 의해 제어되었다. 다수의 수소화 촉매가 스크리닝되었고, 따라서 이들 2개의 부반응의 정도가 최소화되었다(존슨 매튜형 A11190A-5(Johnson Matthey type A11190A-5)가 바람직하다). 또한, 산 함량은 탈할로겐화 정도를 상당히 감소시켰다. 부가적인 탈산소화반응이 산의 존재하에 관찰되었지만, 이러한 부생성물은 후속적인 단계에서 퍼징되었다. 하기 반응식 2에 나타난 화합물의 특이적 염 형성은 주요 중간생성물을 결정질로 만들고 정제를 더욱 용이하게 해준다.
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 p-메틸 페닐 설포네이트의 제조를 위한 자세한 반응식을 다음에 나타내고, 실시예 1 내지 10에서 상세히 설명한다.
상기 식에서,
Bz는이고, Bn은 벤질이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 본 발명이 이러한 실시예의 구체적인 사항에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
벤조산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르
메틸렌 클로라이드 500 mL중의 S-N-벤질-3-하이드록시피롤리딘 100.0 g(0.56 mol, 1.0 당량)의 용액에 벤조일 클로라이드 65.0 mL(0.56 mol, 1.0 당량)을 0℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 추가의 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의하면, 흔적량의 출발 물질만이 남아 있음을 알 수 있었다. 0℃에서 생성된 황색 슬러리에 물 500 mL중에 용해된 탄산나트륨 59.4 g(0.56 mol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 또 다른 메틸렌 클로라이드 500 mL로 추출하였다. 휘발물질을 대기압에서 제거하여 표제화합물 155.1 g(98%)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 2
벤조산 피롤리딘-3-일 에스테르 p-메틸페닐 설포네이트
THF 250 mL중의 실시예 1의 화합물 25.0 g(89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 7.5 g(50% 물 습윤) 및 토스산 모노하이드레이트 16.9 g(89 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 50 psig 및 50℃에서 밤새 파르 진탕기상에서 수소화하였다. AM에서 수소를 퍼징하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. HPLC 분석에 따르면, 흔적량의 출발물질만이 남아 있다는 것을 알 수 있었다. 여과 케이크를 THF로 세척하고 휘발물질을 진공중에 제거하여 슬러리를 제공하였다. THF를 이소프로필 에테르로 추가로 대체한 후 여과하고 진공중에 건조하여 표제화합물 30.2 g(89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
벤조산 1-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일 에스테르
톨루엔 125 mL중의 실시예 2의 화합물 25.0 g(69 mmol, 1.0 당량)의 2상 혼합물에 물 20 mL중에 용해된 수산화나트륨 2.75 g(69 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 후 (S)-스티렌 옥사이드 8.27 g(69 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하고, 이 시점에서 HPLC 분석에 의해 단지 흔적량만의 출발물질이 남아 있다는 것을 확인하였다. 실온까지 냉각할 때 층을 분리하였다. 유기층을 물 20 mL중에 용해된 수산화나트륨의 추가의 1.4 g(35 mmol, 0.5 당량)으로 세척한 후 물 20 mL로 또 다시 세척하였다. 톨루엔 용매를 진공중에 제거하여 진한 오일 19.77 g(92 %)을 제공하고, 이를 정치시켜 고형화하였다. 조질 생성물은 위치이성질체 약 1.2:1.0 혼합물을 함유하였고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 4
벤조산 1-(2-클로로-2-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일 에스테르
디클로로에탄 500 mL중의 실시예 3의 화합물 50.0 g(161 mmol)의 혼합물의 용액에 트리에틸 아민 24.7 mL(177 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 0℃에서, 메탄설포닐 클로라이드 13.7 mL(177 mmol, 1.1 당량)를 20분 동안 적가하고 5℃ 미만의 온도에서 유지하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 2.5 시간 후 TLC 분석(실리카겔, 254 nm, 60:40 헥산/에틸 아세테이트)을 한 결과 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있었다. 표제화합물의 용액을 다음 반응에 직접 사용하였다. 분석 평가 목적으로, 반응 혼합물의 샘플을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 휘발물질을 진공중에 제거하여 표제화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 5
벤조산 1-(2-벤질옥시아미노-2-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일 에스테르
실시예 4의 화합물의 용액을 트리에틸 아민 25.4 mL(354 mmol, 2.2 당량) 및 O-벤질하이드록실아민·HCl 30.8 g(193 mmol, 1.2 당량)으로 추가로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 맞추고 이어서 이소프로판올 100 mL을 첨가하여 O-벤질하이드록실아민·HCl을 용해하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소 대기하에 환류하에 교반하였다. AM에서, TLC 분석(실리카겔, 254 nm, 60:40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 400 mL의 1N NaOH(반응 혼합물의 pH는 11)을 첨가하여 급랭시켰다. 층을 분리한 후 유기상을 물 250 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고 휘발물질을 진공중에 제거하여 조질 CP-447139를 오일로서 수득하였다.
실시예 6
벤조산 1-(2-벤질옥시아미노-2-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일 에스테르 옥살레이트 염
실시예 5의 조질 오일을 이소프로판올 500 mL중에 용해하고 옥살산·2H2O 20.3 g(161 mol, 1.0 당량)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하고 0℃까지 냉각하고 여과하였다. 이어서 습윤 케이크를 고온 이소프로판올 300 mL로부터 재슬러리화하였다. 슬러리를 실온까지 밤새 냉각시켰다. AM에서, 고체를 여과하고 생성물 케이크를 일단 이소프로판올로 세척하고 이어서 이소프로필에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시키고 표제화합물 48.1 g(59%)을 옅은 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7
벤조산 N-벤질옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-에틸]-아세트아미드 에스테르
메틸렌 클로라이드 10.5 ℓ중의 3,4-디클로로페닐 아세트산 899 g(4.37 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 586 g(4.62 mol, 1.05 당량)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 디메틸포름아미드 31 g(0.42 mol, 0.10 당량)을 조심스럽게 첨가하였다(기체분출 주의). 기체 분출이 잠잠해지면, 분취액을 메탄올로 급랭시키고 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켜 반응을 완결하였다. HPLC 분석에 의해 단지 흔적량의 출발물질이 확인되었다. (3,4-디클로로-페닐)-아세틸 클로라이드 용액을 다음 반응에 옮겼다.
메틸렌 클로라이드 10.5 ℓ중의 실시예 6의 생성물 2118 g(4.18 mol)의 슬러리에 물 21 ℓ중의 중탄산나트륨 1.780 g(21.1 mol, 5 당량)의 슬러리를 첨가하였다(기체 분출 주의). 2상 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 (3,4-디클로로-페닐)-아세틸 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액(4.37 mol, 1.05 당량)을 소정의 속도로 첨가하고 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. pH를 모니터링하고 8 내지 9로 유지하였다. 모두 첨가한 후, HPLC 분석에 의해 출발물질이 소모되었음을 알 수 있었다. 추가의 물 10.5 ℓ를 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. AM에서 교반을 중지하고 층을 분리하였다. 유기층을 수거하고 진공하에 오일로 농축하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(조질 순도 93.9%).
실시예 8
N-벤질옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-페닐-에틸]-아세트아미드
THF와 메탄올의 1:1(v/v) 혼합물 26 ℓ중의 실시예 7으로부터 조질 생성물(4.18 mol 이론치)의 용액에 물 6.5 ℓ중에 용해된 수산화리튬·H2O 356 g(8.28 mol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. AM에서, pH는 13 보다 높고, HPLC 분석은 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서 휘발물질을 진공하에 제거하고 포트 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 조질 생성물에 메틸렌 클로라이드 13 ℓ 및 물 13 ℓ을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기상을 추가의 물 13 ℓ로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물(1,990 g, 두단계에 걸쳐서 이론치의 95%)을 수득하고, 이를 다음 반응으로 직접 수행하였다(조질 순도 84.1%).
실시예 9
2-(3,4-디클로로-페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-1-S-페닐-에틸]-아세트아미드
메탄올 40 ℓ중의 실시예 8의 생성물(3.98 mol 이론치)의 용액을 진한 HCl 995 mL(12 mol, 3 당량) 및 5% Pd·C 400 g(50% 물 습윤, 존슨 매튜형 A11190A-5) 400 g으로 처리하였다. 질소로 3회 배기 및 플러싱한 후, 수소를 조정하여 약간의 정압을 제공하였다. 추가의 수소를 첨가하여 약간의 정압을 유지하였다. 반응 정도를 TLC(실리카겔, 90:10 메틸렌 클로라이드:수산화암모늄으로 도핑된 메탄올, 출발물질의 Rf 0.65, 생성물의 Rf 0.30)에 의해 모니터링하고, 출발물질을 약 5시간 안에 소모하였다. 시스템을 배기하고 질소로 3회 플러싱하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거한 후 촉매 케이크를 30 ℓ 메탄올로 세척하였다. 이어서 HCl/MeOH을, 생성물을 함유하는 용액을 물 10 ℓ중에 용해된 중탄산나트륨 1350 g(16 mol, 4 당량)에 조심스럽게 부가하면서 중성화하였다. 이어서 메탄올을 진공하에 제거하고 메틸렌 클로라이드 4 ℓ 및 물 2 ℓ를 첨가하였다. 층을 분리한 후, 유기상을 추가의 10ℓ의 물로 세척하고 다시 분리하고 염 형성 단계로 추가의 정제없이 수행하였다.
실시예 10
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 p-메틸 페닐 설포네이트
상기 실시예로부터 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]아세트아미드(3.98 mol 이론치)의 메틸렌 클로라이드 용액을 p-톨루엔 설폰산·H2O 757 g(3.98 mol, 1.0 당량)으로 처리하고 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하여 미립자를 제거하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드를 에틸 아세테이트로 대체하여 최종 체적이 6 ℓ가 되도록 하였다. 실온까지 냉각시킬 때, 생성물은 침전하였고 이를 밤새 교반하였다. AM에서, 슬러리를 0℃까지 90분 동안 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 차가운 에틸 아세테이트 500 mL로 2회 세척하였다. 건조시 중량은 1.529 g이었고, 두단계에 걸쳐 이론치의 66%이었다. 이 시점에서 HPLC에 의한 순도는 96.5%이었다.
상기로부터 고체 1.514 g을 7.5 ℓ 물로 처리하고 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 케이크를 이소프로필 에테르 2 ℓ로 세척하였다. 건조시, 중량은 1.440 g(95.1 %, HPLC 순도 97.3%)이었다.
상기로부터 고체 1.429 g을 6:1 에틸아세테이트:메탄올 5 ℓ로 처리하였다. 슬러리를 용해가 일어날 때까지 가열한 후 용액을 50℃까지 냉각시키고, 이소프로필 에테르 3 ℓ를 첨가한 후 반응 혼합물을 냉각시키면 30℃에서 침전되었다. 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하였다. 케이크를 이소프로필 에테르 2 ℓ로 세척한 후 건조하여 백색 고체 1.219 g(85.3 %, HPLC 순도 99.6%)을 수득하였다.
본 발명에 의해 진통제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용한 하이드록삼산 유도체를 유리하게 제조할 수 있다.

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