DK170021B1 - Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater - Google Patents
Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170021B1 DK170021B1 DK389585A DK389585A DK170021B1 DK 170021 B1 DK170021 B1 DK 170021B1 DK 389585 A DK389585 A DK 389585A DK 389585 A DK389585 A DK 389585A DK 170021 B1 DK170021 B1 DK 170021B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- cis
- alkoxy
- carboxylic acid
- endo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/42—Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 170021 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederiva-ter med formlen 5 ‘ 1 2' \ \-C0-R^ (I) t°H2]rrNs
Z2 H
10 hvori Z1 og Z2 er hydrogenatomer, som er cis-konfigureret i forhold til hinanden, og COR1-gruppen ved C-atomet 3 står i 15 endostilling i forhold til det bicycliske ringsystem, n er lig med 1,2 eller 3, og R1 er C(1-6)-alkoxy, C(6-12)-aryl-C(l-4)-alkoxy, amino, C(l-6)-alkylamino eller di-C(l-6)-alkylamino.
Forbindelserne med formel I er værdifulde mellempro-20 dukter ved fremstillingen af højaktive angiotensinomdannel-sesenzyminhibitorer.
Opfindelsen angår desuden hidtil ukendte mellemprodukter som opstår undervejs ved den her omhandlede fremgangsmåde. Disse mellemprodukter er 2-azabicycloalkan-3-25 carboxylsyrederivater, som er ejendommelige ved, at de har formlen 30 {^^TfA-CO-R1 l^nl' (THI)
« 2 JT
35 hvori n er lig med 1, 2 eller 3, 2 DK 170021 B1 R1 er C(1-6)-alkoxy, C(6-12)-aryl-C(1-4)-alkoxy, amino, C(l- r—* 6)-alkylamino eller di-C(l-6)-alkylamino, og R2 er hydrogen, C(6-12)-aryl-C(l-6)-alkyl, p-nitrobenzyl eller p-methoxybenzyl.
5 Alkyl som bestanddel af andre grupper kan være ligek- # ædet eller forgrenet.
Forbindelser med formlen VIII foretrækkes, hvori R1 er C(1-6)-alkoxy.
De umættede forbindelser med formlen VIII har to dob-10 beltbindinger.
De mættede forbindelser med formlen I har to hydrogenatomer ved brohovedatomerne 1 og 5, som er cis-konfigureret i forhold til hinanden, og CO-R1-gruppen står i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem. Carbonato-15 met i stilling 3 er R-konfigureret (formel IX) eller S-kon-figureret (formel X). Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af både optisk rene forbindelser med formlen IX og X og deres blanding.
Η H
/ \.HH COR1 \ Γ COR1 £°*2];γγτ [°h 2];γ1υ
Η Η H H
25 (IX) (X) S-konfigurationen i stilling 3 foretrækkes.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formel VIII, hvori n er lig med 1, især sådanne forbindelser med formlen VIII, hvori R1 er ethoxy, og R2 er benzyl.
30 Fra EP-patentansøgning nr. 79.022-A kendes forbindel ser med formlen IV og deres spejlbillede
H
φ
Ct>v : \
Η H
3 DK 170021 B1 hvori hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne er cis-konfigureret i forhold til hinanden, og carboxygruppen ved C-atomet 3 står i endostilling i forhold til det bicycliske ringsystem, samt en fremgangsmåde til deres fremstilling 5 ved omsætning af en enamin af cyclopentanon med en forbindelse med formlen Y - CH2 - CH - C00R (V)
10 NH-Z
hvori R er alkyl eller aralkyl, Y er en nucleofug gruppe, og Z er alkanoyl, aroyl eller en anden, i peptidkemien gængs beskyttelsesgruppe, cyclisering af de opnåede forbindelser med formlen 15 0 - ?Η - coor (vi)
\ / NH-Z
20 til dannelse af forbindelser med formlen VII a eller VII b
/H
25 N
(VII a) (VII b) 30 og derefter hydrogenering af disse forbindelser (se reaktionsskema I) .
35 4 DK 170021 B1
Reaktionsskema I (Udgangsmaterialer kan fås i handelen): ! '·ώ * O § 2. ho-ch2-ch-co2ch3 C1-CH2-CH-C02CH, 10 NH2 x HC1 NH2 5. ci-ch2-ch-co2ch5 (ch3cq)20^ ci-ch2-ch-co2ch3 NH2 NHC0CH3 15 u o 4· i. + C1-CH2-CH-C02CH3 ch2“ch"co2CH3 \ 1 NHCOCH^ I I NHC0CH3
LjjJ CH2-CH-C02CH3 m 2 CH2~CH-C02CH-2 20 5. j/Wj/ facOCH^ E-} NHCOCHj £ / ch2-ch-co2ch3 6. NHCOCH 2¾ VII a eller VII b 25 I_I ^ Δ 7· VII a eller VII b .¾ IV + spejlbillede
Katalys.
30 t Går man ud fra udgangsmaterialer, som man kan købe, (cyclopentanon og D,L-serinmethylesterhydrochlorid), får man forbindelsen med formlen IV + spejlbillede ved en 7-35 trins syntese. Da forbindelserne med formlen IV er mellemprodukter ved fremstillingen af højaktive angiotensinomdan- 5 DK 170021 B1 nelsesenzyminhibitorer, som det er kendt fra EP-patentansøg-ning nr. 79.022-A, er det af stor interesse at fremstille forbindelser med formlen IV eller beslægtede forbindelser særligt økonomisk, dvs. ved anvendelse af billige udgangs-5 materialer ved så få reaktionstrin som muligt.
Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af en mættet forbindelse med formlen I, hvori n og R1 er som ovenfor defineret, og Z1 og Z2 er hydrogenatomer, som er cis-konfigureret i forhold til hinanden, opfylder dette 10 ønske, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man omsætter et glycinderivat med formlen R2-NH-CH2-CO-R1 (II) 15 hvori R^ og R2 er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen
CHO
fY (m)
20 AA
Hal hvori n er er lig med 1, 2 eller 3, og Hal er halogen, for-25 trinsvis chlor, hvorefter den opnåede forbindelse med formlen VIII hydrolyseres katalytisk.
Fortrinsvis fremstiller man en forbindelse med formlen VIII, hvori n er lig med 1, R1 er ethoxy, og R2 er benzyl. Denne forbindelse omdannes derpå ved katalytisk hydrogenering 30 under fraspaltning af benzylgruppen til en forbindelse med formlen IX eller X, hvori n er lig med 1, R1 er ethoxy, og R2 er hydrogen.
Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det med billige udgangsmaterialer, som kan fås i handelen (eksempel-35 vis cyclopentanon og N-benzylglycin-ethylester), muligt at formindske antallet af reaktionstrin til tre med gode udbyt- 6 DK 170021 B1 ter, ligesom det er blevet muligt at fremstille mættede forbindelser med formel I, hvor R2 er hydrogen, uden at det er nødvendigt med et særskilt trin til fraspaltning af be- * skyttelsesgruppen. Dette sidste er ikke muligt ifølge kendt 5 teknik. /
En foretrukken udførelsesform angives i reaktionsskema II (R1 = OC2H5, R2 = CH2C6H5, n = 1, 2 eller 3).
Reaktionsskema II: 10 0 POCI3 Cl 1. "och-n[ch5j2 ) L[CH2]n L[CH2]n (XI) 15 Cl 2. /k^CHO + ft VcH2-HH-CH2-C02C2H5—> VIII (R1 = 0C2 Hj, I_[CH2]n R2= CH2C6H3) 20 3. VIII (R^= 0C2H5, H2 v IX + X (R1 = 0C2 H5) R2= CHgCgH^) katalyse^
Anvender man glycinderivater med formlen II, hvori 25 R3· og R2 har den ovenfor angivne betydning, i det 2. reak tionstrin, får man således forbindelser med formlen VIII, som katalytisk kan hydrogeneres til dannelse af forbindelser med formlen IX og deres spejlbillede X.
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen omsættes de fra litteraturen kendte forbindelser med formlen XI, hvori n er lig med 1, 2 eller 3 (Chem. Ber., 2743 (1960)), som er særdeles let tilgængelige og tilgængelige i særdeles godt udbytte, med glycinderivater v med formlen II. Især foretrækkes omsætningen med N-benzyl-35 glycinethylester. Reaktionen kan gennemføres uden opløsningsmidler på den måde, at ækvivalente mængder af forbindelserne 7 DK 170021 B1 med formlen II og XI omsættes i nærværelse af en organisk base, såsom triethylamin, diisopropylethylamin, dicyclohexyl-ethylamin eller N-ethylmorpholin, i et temperaturområde mellem 0eC og 160eC, fortrinsvis mellem 20°C og 120'C. Basen 5 kan anvendes i ækvimolært forhold, i overskud eller i underskud. Den organiske base kan også udskiftes med et tilsvarende overskud af forbindelsen II. Den ovenfor beskrevne reaktion gennemføres uden opløsningsmidler eller i et polært eller upolært, organisk opløsningsmiddel i et temperaturom-10 råde mellem 0'C og opløsningsmidlets kogepunkt. Toluen eller benzen har vist sig særlig fordelagtige. Ved tilbagesvalingstemperatur kan det dannede reaktionsvand slæbes ud med disse opløsningsmidler. Reaktionsvandet lader sig også fjerne med andre vandbindende midler, såsom MgS04 eller molekylsigte.
15 Reaktionsblandingen ekstraheres eventuelt efter bortdampning af opløsningsmidlerne med et upolært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom hexan eller petroleumsether, idet pyrrolderivatet dannes relativt rent. Det kan anvendes i den videre reaktion ved denne renhedsgrad. Er en yderligere rensning nødvendig, 20 kan man filtrere over silicagel eller aluminiumoxid med et organisk opløsningsmiddel. Pyrrolderivatet med formlen VIII hydrogeneres katalytisk i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en alkohol, såsom ethanol eller methanol, til dannelse af forbindelserne med den almene formel IX og deres 25 spejlbillede X. Hydrogeneringen kan foretages ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur op til 100°C under normale betingelser eller under tryk. Man foretrækker en temperatur mellem 20°C og 60°C og et tryk, der ligger mellem 100 kPa og 10 MPa. Som katalysatorer egner Raney-nikkel eller ædel-30 metalkatalysatorer, såsom palladium, platin eller rhodium, sig. Som især fordelagtig har palladium på carbon vist sig. Hydrogeneringen kan ske i nærværelse af en uorganisk eller organisk syre. Som særlig fordelagtig har tilsætningen af svovlsyre vist sig.
35 Selektiviteten af hydrogeneringsreaktionen, som under de ovenfor angivne betingelser giver cis,endoproduktet di- 8 DK 170021 B1 astereoselektivt, skal også fremhæves ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen.
5 Eksempel 1 1-Benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxyl- * svreethvlester_ 46,7 g (0,358 mol) 2-chlor-l-formyl-cyclopenten-l opløses i 400 ml toluen. Dertil sættes 138 g (0,176 mol) N-10 benzylglycinethylester. Der tilbagesvales i 1 time, idet reaktionsvandet skilles fra via en vandfraskiller. Efter afkølingen skilles eventuelt dannet udfældning fra ved sugning, toluenopløsningen vaskes med vand og inddampes efter tørringen. Remanensen tages op i 300 ml ethanol, der tilsæt-15 tes 600 ml 2 N saltsyre og ekstraheres tre gange med petro-leumsether. Petroleumsetherfasen vaskes to gange med hver gang 175 ml af en blanding af ethanol og 2 N saltsyre i forholdet 1:2, derefter med 100 ml mættet natriumhydrogen-carbonat-opløsning, den organiske fase tørres over magnesium-20 sulfat, røres sammen med aktivt kul, skilles fra ved sugning og inddampes i vakuum. Udbytte 53,1 g olie.
1H-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 1,26 (t? CH3) , 2,2-2,8 (m, 6H, 3CH2), 4,18 (q; 0-CH2) , 5,48 (S,* N-CH2) , 6,78 (S, Pyrrol-25 H), 6,9 - 7,5 (m; C6H5).
Eksempel 2 1-Benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxyl- svreethvlester_ 30 Ved stuetemperatur sættes 25 g (0,191 mol) 2-chlor- l-formyl-cyclopenten-l til 73,9 g (0,382 mol) N-benzylglycin-ethylester, og derpå varmer man op til 110°c. Oparbejdningen sker som angivet i eksempel 1.
35 9 DK 170021 B1
Eksempel 3 cis.endo-2-Azabicvclor3.3.01octan-3-carboxylsvrethvlester 53,1 g l-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[b]pyr-rol-2-carboxylsyreethylester opløses i 450 ml ethanol, og 5 til denne opløsning sættes 5 g Pd/C (10%'s) og 10,5 ml (19,3 g) koncentreret svovlsyre. Derpå hydrogenerer man ved 30°C og et hydrogentryk på 10 MPa i 24 timer. Efter at katalysatoren er skilt fra ved sugning, inddampes opløsningen til dets halve rumfang i vakuum og indstilles til en pH-værdi 10 på 7 med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Efter inddamp-ningen i en "Rotavapor" tages remanensen op i 2 N saltsyre, og den vandige opløsning vaskes med methylenvhlorid. Derpå gøres der basisk med Κ2003, mættes med NaCl og ekstraheres med methylendichlorid. Efter tørringen over magnesiumsulfat 15 og behandling med aktivt kul inddampes der i vakuum.
Udbytte 28 g.
l-H-NMR (CDC13, 170 MHz): 1,25 (t; 3H) , 1,32 - 1,70 (m, 7 H), 1,32 (bred s; NH), 2,27 - 2,39 (m; IH), 2,50 - 2,66 (m; 20 IH), 3,59 (dd, Jx = 6 Hz, J2 = 10 Hz; C3-H) ; 3,63 (m; C^-H) , 4,17 (q, OCH2).
Claims (4)
10 DK 170021 B1 1. 2-Azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 i Ofw (vin) * 2 10 hvori n er lig med 1, 2 eller 3, R1 er C(1-6)-alkoxy, C(6-12)-aryl-C(l-4)-alkoxy, amino, C(l-15 6)-alkylamino eller di-C(l-6)-alkylamino, og R2 er hydrogen, C(6-12)-aryl-C(1-6)-alkyl, p-nitrobenzyl eller p-methoxybenzyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er C(1-6)-alkoxy.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af cis,endo-2-aza- bicycloalkan-3-carboxylsyrederivater med formlen I Z1 25 (I) [“zidx z2 H 30 hvori Z1 og Z2 er hydrogenatomer, som er cis-konfigureret i forhold til hinanden, og COR1-gruppen ved C-atomet 3 står i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem, og n og R1 er som defineret i krav 1, kendetegnet 35 ved, at man omsætter et glycinderivat med formlen 11 DK 170021 B1 r2-nh-ch2-CO-R1 (II) hvori R3- og R2 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formlen 5 CHO (Y
10 Ics2Jn \ Bal hvori n er lig med l, 2 eller 3, og Hal er halogen, fortrins-15 vis chlor, hvorefter den opnåede forbindelse med formlen VIII i krav l hydrogeneres katalytisk.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori R1 er C(1-6)-alkoxy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3431541A DE3431541A1 (de) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3431541 | 1984-08-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK389585D0 DK389585D0 (da) | 1985-08-27 |
| DK389585A DK389585A (da) | 1986-03-01 |
| DK170021B1 true DK170021B1 (da) | 1995-05-01 |
Family
ID=6244049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK389585A DK170021B1 (da) | 1984-08-28 | 1985-08-27 | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886827A (da) |
| EP (1) | EP0173199B1 (da) |
| JP (2) | JPS6160650A (da) |
| AT (1) | ATE108436T1 (da) |
| DE (2) | DE3431541A1 (da) |
| DK (1) | DK170021B1 (da) |
| ES (2) | ES8607928A1 (da) |
| GR (1) | GR852048B (da) |
| IE (1) | IE63525B1 (da) |
| PT (1) | PT81036B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| MXPA05010165A (es) * | 2003-04-15 | 2005-11-16 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [c]-condensados y su uso para el tratamiento de estados artriticos. |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| AU2003290400A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-08 | Potluri Ramesh Babu | A novel synthesis of 2-azabicyclic-3-carboxylic acids, useful as important drug intermediates |
| BRPI0418244A (pt) | 2003-12-29 | 2007-04-17 | Sepracor Inc | composto, métodos para aumentar a concentração de d-serina e/ou diminuir a concentração de produtos tóxicos da oxidação de d-serina pela daao em um mamìfero, para tratar a esquizofrenia, para tratar ou prevenir a perda de memória e/ou cognição associadas com o mal de alzheimer, para tratar a ataxia ou para prevenir a perda da função neuronal caracterìstica de doenças neurodegenerativas, para intensificar a aprendizagem, memória e/ou cognição e para tratar dor neuropática, e, composição farmacêutica |
| US7365193B2 (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use |
| CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
| US20080293726A1 (en) | 2005-07-06 | 2008-11-27 | Sepracor Inc. | Combinations of Eszopiclone and Trans 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-Methyl-1-Napthalenamine or Trans 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-Napthalenamine, and Methods of Treatment of Menopause and Mood, Anxiety, and Cognitive Disorders |
| ES2566479T3 (es) | 2006-01-06 | 2016-04-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona |
| NZ569630A (en) | 2006-01-06 | 2011-09-30 | Sepracor Inc | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| EP2816024B8 (en) | 2006-03-31 | 2018-04-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Chiral amines |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| ZA200904686B (en) * | 2007-01-18 | 2010-09-29 | Sepracor Inc | Inhibitiors of D-amino acid oxidase |
| RU2470011C2 (ru) | 2007-05-31 | 2012-12-20 | Сепракор Инк. | Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов |
| WO2010017418A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US8263784B2 (en) | 2008-10-30 | 2012-09-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Method for the synthesis of a ramipril intermediate |
| US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| MX2020012097A (es) | 2016-12-15 | 2021-10-06 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparar inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk). |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| US5296197A (en) * | 1992-07-09 | 1994-03-22 | Nl Technologies, Limited | Automated sample extractor or feeder/inoculator for bioreactors and similar equipment |
-
1984
- 1984-08-28 DE DE3431541A patent/DE3431541A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-19 AT AT85110342T patent/ATE108436T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 DE DE3587879T patent/DE3587879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 EP EP85110342A patent/EP0173199B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 GR GR852048A patent/GR852048B/el unknown
- 1985-08-26 ES ES546402A patent/ES8607928A1/es not_active Expired
- 1985-08-27 JP JP60186781A patent/JPS6160650A/ja active Pending
- 1985-08-27 IE IE210885A patent/IE63525B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 DK DK389585A patent/DK170021B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 PT PT81036A patent/PT81036B/pt unknown
-
1986
- 1986-02-24 ES ES552317A patent/ES8707929A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-02 US US07/205,001 patent/US4886827A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-15 JP JP5314823A patent/JPH06228094A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-28 US US08/202,478 patent/US5550255A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8607928A1 (es) | 1986-06-01 |
| ES8707929A1 (es) | 1987-09-01 |
| JPH06228094A (ja) | 1994-08-16 |
| DK389585A (da) | 1986-03-01 |
| ES546402A0 (es) | 1986-06-01 |
| PT81036A (de) | 1985-09-01 |
| JPS6160650A (ja) | 1986-03-28 |
| US5550255A (en) | 1996-08-27 |
| DE3431541A1 (de) | 1986-03-06 |
| EP0173199A1 (de) | 1986-03-05 |
| DE3587879D1 (de) | 1994-08-18 |
| IE63525B1 (en) | 1995-05-03 |
| ATE108436T1 (de) | 1994-07-15 |
| ES552317A0 (es) | 1987-09-01 |
| IE852108L (en) | 1986-02-28 |
| GR852048B (da) | 1985-12-18 |
| DK389585D0 (da) | 1985-08-27 |
| EP0173199B1 (de) | 1994-07-13 |
| US4886827A (en) | 1989-12-12 |
| PT81036B (pt) | 1987-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170021B1 (da) | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carboxylsyrederivater | |
| RU2753548C1 (ru) | Способ производства никотина | |
| US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
| SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| Katritzky et al. | The chemistry of benzotriazole. A novel method for the synthesis of symmetrical vicinal tertiary and secondary diamines | |
| JP2675992B2 (ja) | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| EP0001500A1 (en) | 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles | |
| US4758575A (en) | Bi-2H-pyrroli(di)nediones | |
| IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US2931805A (en) | Spiro [bicyclo [2. 2. 1] heptane-2, 2'-alkylenimines] | |
| DK146718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener | |
| US6147210A (en) | Practical synthesis of benzoxazinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| EP1864973A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| FR2628738A1 (fr) | Produits chimiques intermediaires utilisables pour la preparation de certains agents anti-histaminiques h2 | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
| US20100286404A1 (en) | pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace-inhibitors and the use thereof | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| FR2670208A1 (fr) | Derives de phenyl-1 dihydro 1-4 arylalcoylamino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JPS643187B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |