JP2739505B2 - 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、単為生殖性の原生動物による疾病の治療
や、植物例えば豆類のうどんこ病などのかびによる被害
の防除に有用な抗生物質アニソマイシンおよびその誘導
体を製造するために有用な反応中間体である 一般式 （式中、Arは置換または無置換のアリール基、Ｚはアミ
ノ基の保護基、＊は光学活性炭素をそれぞれ意味する） で示される光学活性3,4−デヒドロピロリジン化合物お
よびそのＮ−遊離の化合物の製造方法に関する。

［従来技術および解決すべき課題］ 一般式［Ｉ］で示される上記光学活性化合物の製造に
関しては、つぎの反応経路１で示すように、Ｄ−チロシ
ンを出発原料とする方法（Tetrahedron Lett.,29.4419,
1988,S.ジェーガム（S.Jegham）,B.C.ダス（B.C.Da
s））が知られている。

（上記各式中、Arは４−メトキシフェニル、Bocはｔ−
ブチルオキシカルボニル、Meはメチルをそれぞれ意味す
る）。

しかし、この反応経路の方法では中間体［Ｖ］がラセ
ミ化しやすく、そのため最終製品である光学活性化合物
［Ｉ］の光学純度に問題があった。またこの方法ではAr
が４−メトキシフェニルに限定されており、上記化合物
［Ｉ］の同族体は未だ開発されていなかった。

本発明は、上記の如き実情に鑑み、アニソマイシンお
よびその同族体を製造する上で有用な光学活性3,4−デ
ヒドロピロリジン化合物［Ｉ］およびそのＮ−遊離の化
合物の新規製造方法を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明による光学活性3,4−デヒドロピロリジン化合
物の製造方法は、 一般式 で示されるヒドロキシピロリジン化合物を脱水して、 一般式 （上記各式中、Arは置換または無置換のアリール基、Ｚ
はアミノ基の保護基、＊は光学活性炭素をそれぞれ意味
する） で示される光学活性3,4−デヒドロピロリジン化合物を
得、必要に応じてそのＮ−保護基を除去して同化合物
［Ｉ］をＮ−遊離の化合物に導くことを特徴とする。

ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］を脱水して化合
物［Ｉ］を得るには、（ｉ）ヒドロキシピロリジン化合
物［XXI］に二硫化炭素ついで一般式R¹X²で示される化
合物を反応させて、 一般式 （上記各式中、Ar、Ｚおよび＊は上記定義のものと同じ
意味を有し、R¹はアルキル基またはアラルキル基、X²は
ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、Ｙ′はOCS₂R¹
をそれぞれ意味する） で示されるキサンテート化合物を得、ついで同化合物
［XXII］を脱離反応に付する方法、（ii）ヒドロキシピ
ロリジン化合物［XXI］を酸処理する方法、（iii）ヒド
ロキシピロリジン化合物［XXI］の水酸基をハロゲン、
ｐ−トルエンスルホン酸エステル基またはアセチルオキ
シ基で置換し、得られた化合物を脱離反応に付する方法
などがある。

上記方法に使用するヒドロキシピロリジン化合物［XX
I］を製造するには、 一般式 で示されるアシルオキシピロリジン化合物のアミノ基を
保護試剤で保護して 一般式 （上記各式中、Ar、Ｚおよび＊は上記定義のものと同じ
意味を有し、Ar′は置換または無置換のアリール基をそ
れぞれ意味する） で示されるＮ−置換ピロリジン化合物を得、ついで同化
合物［XX］のアシルオキシ基を加水分解する。

上記方法に使用するアシルオキシピロリジン化合物
［XIX］を製造するには、 一般式 （式中、Ar、Ar′および＊は上記定義のものと同じ意味
を有する） で示されるベンズアミド化合物を臭素、塩化ヨウ素、ヨ
ウ素、ピリジンのHBr₃塩、Ｎ−ブロモコハク酸イミドよ
り成る群から選ばれた環化試剤で処理する。

上記方法に使用するベンズアミド化合物［XVIII］を
製造するには、 一般式 で示されるアリルアミン化合物を一般式Ar′COX¹または
Ar′CO₂COAr′（上記各式中、Ar、Ar′および＊は上記
定義のものと同じ意味を有し、X¹はハロゲン原子を意味
する）で示されるアミド化試剤で処理する。

上記方法に使用するアリルアミン化合物［XVII］を製
造するには、 一般式 （式中、Arおよび＊は上記定義のものと同じ意味を有
し、ＹはNHCO₂t−Bu、NHCO₂Bn（Bnはベンジル基を意味
する）、BnONCO₂Bn、ｏ−C₆H₄（CO）₂N、NC（C
₆H₄）_３、HCONH、ｐ−Me（C₆H₄）SO₂NHまたはC₆H₅SO₂NH
を意味する） で示される含窒素化合物を塩基で処理するか、または上
記一般式においてＹがN₃である含窒素化合物［XVI］を
水素化反応に付する。

上記方法に使用する含窒素化合物［XVI］を製造する
には、 一般式 で示されるアリルアルコール化合物を、一般式R²O₂CN＝
NCO₂R²で示されるジアゾカルボン酸ジアルキルおよび一
般式Ｐ（R³）_３（上記各式中、Arおよび＊は上記定義の
ものと同じ意味を有し、R²はアルキル基、R³はアリール
基またはアルキル基をそれぞれ意味する）で示される三
級ホスフィン化合物の存在下、一般式YH（Ｙは上記定義
の基のうちN₃以外のものを意味する）で示される化合物
と反応させるか、または（C₆H₅O）₂PON₃と反応させる。

上記方法に使用するアリルアルコール化合物［XV］を
製造するには、 一般式 で示されるエポキシプロパン化合物をリチウムアセチリ
ドと反応させて 一般式 （上記各式中、Arおよび＊は上記定義のものと同じ意味
を有する） で示されるエチニルアルコールとし、これを部分還元す
る。

本発明方法の出発原料である１−アリール−2,3−エ
ポキシプロパン化合物［Ｘ］の調製方法を反応経路２に
示し、また上述した本発明による光学活性3,4−デヒド
ロピロリジン化合物の製造方法を反応経路３に示す。

本発明方法において、上記一般式で示される各化合物
の定義について上記反応経路３つの反応順に説明する。

エポキシプロパン化合物［Ｘ］のアリール基Arとして
は、フェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニルなど
の無置換アリール基、および芳香環にフッ素、塩素。臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子や、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなどの炭素数１〜４のア
ルキル基、メトキシ、エトキシなどの炭素数１〜４のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基などのアラルキルオキシ
基、シアノ基、トリフルオロメチル基などの置換基を有
するフェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニルなど
の置換アリール基が例示される。また、同化合物［Ｘ］
の＊は光学活性炭素を示す。

アリルアルコール化合物［XV］から含窒素化合物［XV
I］を得る反応で使用するジアゾカルボン酸ジアルキルR
²O₂CN＝NCO₂R²のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの炭素数１〜
４のアルキル基が例示され、三級ホスフィンＰ（R³）の
R³基としてはフェニルのようなアリール基、ｎ−ブチル
のようなアルキル基が例示される。

アリルアミン化合物［XVII］のアミド化試剤Ar′COX¹
またはAr′CO²COAr′におけるアリール基Ar′として
は、フェニル、ナフチルなどの無置換アリール基、およ
び芳香環にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン
原子や、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなどの炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ、エト
キシなどの炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、アセチル基、ベンゾイル基などの置換基を有す
るフェニル、ナフチルなどの置換アリール基が例示され
る。また、同アミド化試剤におけるハロゲンX¹としては
塩素、臭素などが例示される。

アシルオキシピロジン化合物［XIX］のアミノ基保護
のためのカルバメート化またはアミド化に使用される保
護試剤としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジ
ル、クロロ炭酸ｔ−ブチルなどのクロロ炭酸アルキル、
クロロ炭酸アラルキル、ハロゲン化アセチル、無水酢
酸、ハロゲン化ベンゾイル、無水安息香酸などが例示さ
れる。したがって、アミノ基の保護基としてのＺは、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
などのオキシカルボニル基、アセチル、ベンゾイルなど
のアシル基のように容易に除去可能な置換基である。

キサンテート化合物［XXII］のＹ′がOCS₂R¹である場
合、R¹としては、メチル、エチルなどのアルキル基、ベ
ンジルなどのアラルキル基が例示される。

つぎに、上記反応経路２および３の各反応の条件につ
いて反応順に説明する。

（Ａ）まず、本発明方法の出発原料であるエポキシプロ
パン化合物［Ｘ］の製造について上記反応経路２に従っ
て説明する。

反応経路２の出発原料である2,3−エポキシプロパン
誘導体［XIII］において、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲン、またはメタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、３−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ
基、ベンジルオキシ、ジフェニルウメチルオキシ、トリ
チルオキシなどのアラルキルオキシ基、アリリオキシ基
などの容易に脱離可能な置換基を示す。

まず、2,3−エポキシプロパン誘導体［VIII］を不活
性溶媒中で−100℃〜−10℃の低温下で一価の銅塩0.005
〜2.0モル当量の存在下にアリールリチウムと反応させ
る。不活性溶媒としては、例えばヘキサン、ペンタン、
ヘプタン、トルエンなどの炭化水素、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルな
どのエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が使用され
る。銅塩としてはCu₂（CN）_２、Cu₂I₂などを用いること
ができる。アリールリチウムとしては、先に定義したア
リール基（Ar）を有するものが適宜選択されて使用され
る。通常はリチウムキュープレート試剤を用いる。この
際、（ｉ）化合物［VIII］の置換基Ｘがハロゲンである
時は、化合物［VIII a］からハロヒドリン［IX a］が得
られ、（ii）Ｘがトルエンスルホニルオキシなどのスル
ホニルオキシ基である時は、化合物［VIII b］からエポ
キシプロパン化合物［Ｘ］が得られ、（iii）Ｘがアラ
ルキルオキシやアリルオキシなどである場合は、化合物
［VIII c］から化合物［IX b］が得られる。

（ｉ）の方法では、ハロヒドリン［IX a］に極性溶媒
中で塩基を反応させるか、あるいは非極性溶媒と上記塩
基の水溶液との二層系で相関移動触媒を用いて化合物
［IX a］と塩基を反応させることによって、上記化合物
［Ｘ］を得ることができる。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどが使用され、極性溶媒としては、水、メタノー
ル、アセトン、エーテルなどが使用され、非極性溶媒と
してはヘキサン、エーテル、ジクロロメタンなどが使用
される。

また（iii）の方法では、化合物［IX b］から公知の
方法、例えばパラジウム触媒を用いた水素化分解あるい
はオレフィンの異性化を伴う酸分解により保護基を除
き、化合物［IX b］をジオール［XI］とし、さらにこれ
を本発明者らにより開発された方法、即ち、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの酸触媒存在下ベンズアルデヒドでア
セタール化して化合物［XII］とした後、これを臭素あ
るいはＮ−ブロモコハク酸イミドを用いてブロモヒドリ
ンのベンゾイルエステル［XIII］とし、さらにこれを塩
基で処理してエポキシプロパン化合物［Ｘ］を得ること
ができる（Synthesis,1985,503参照）。塩基としては、
やはり水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどが使用される。

（Ｂ）つぎに、本発明による光学活性3,4−デヒドロ
ピロリジン化合物［Ｉ］およびそのＮ−遊離の化合物
［XXIV］の製造について、上記反応経路３に従ってさら
に詳しく説明する。

ａ） まず、反応経路２を経て製造されたエポキシプ
ロパン化合物［Ｘ］を不活性溶媒中でリチウムアセチリ
ドと反応させて、エチニルアルコール化合物［XIV］を
得る。リチウムアセチリドとしては市販のリチウムアセ
チリドのエチレンジアミン錯体を用いるか、またはブチ
ルリチウム、フェニルリチウムなどのリチオ化試剤の不
活性溶媒中にアセチレンガスを導入して調整したものを
用いる。不活性溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、ヘキサン
のどの炭化水素、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスアミドなどの非プロトン系極性溶媒およびこれらの
混合物から適宜選んで使用する。リチウムアセチリドは
エポキシプロパン化合物［Ｘ］に対して１〜５モル当量
用いられ、同化合物［Ｘ］に−70℃〜80℃の温度範囲で
反応させられる。

ｂ） エチニルアルコール化合物［XIV］を部分還元
してアリルアルコール化合物［XV］を得る。この部分還
元はリンドラー触媒を用い、１〜５気圧の水素雰囲気で
アセトン、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、酢
酸などの溶媒中で反応を行なうことにより達成できる。

ｃ） アリルアルコール化合物［XV］を光延反応（Mi
tsunobu,Synthesis,1981,1参照）により、ジアゾカルボ
ン酸ジアルキル（R²O₂CN＝NCO₂R²）および三級ホスフィ
ン化合物Ｐ（R³）_３の存在下、一般式YHで示される化合
物と反応させて、アリルアルコール化合物［XV］とは立
体配置が反転した含窒素化合物［XVI］を得る。アリル
アルコール化合物［XV］に反応させられる化合物YHとし
ては、上記定義の基Ｙを有するものが適宜使用される。
ただし、ＹがN₃である含窒素化合物［XVI］を得るにはY
Hの代わりに（C₆H₅O）₂PON₃を用いる。光延反応は、基
質であるアリルアルコール化合物［XV］に、基質に対し
てYHまたは（C₆H₅O）₂PON₃、ジアゾカルボン酸ジアルキ
ルおよび三級ホスフィンを各々１〜５モル当量反応させ
ることにより達成できる。ここでジアゾカルボン酸ジア
ルキルとしては上記定義のアルキル基R²を有するものが
適宜使用され、三級ホスフィンとしては上記定義の基R³
を有するものが適宜使用される。反応溶媒としてはエー
テル、テトランヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類を用いる
ことができる。反応温度は−78℃〜室温の範囲である。

ｄ） 含窒素化合物［XVI］を水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、ヒドラジンなどの塩基で処理してアリル
アミン化合物［XVII］とする。ただし含窒素化合物［XV
I］中のＹがN₃であるときは、パラジウム、白金などを
用いる水素化反応で含窒素化合物［XVI］をアリルアミ
ン化合物［XVII］とする。

ｅ） アリルアミン化合物［XVII］を一般式Ar′COX¹
またはAr′CO₂COAr′（式中、Ar′は先に定義した意味
を有し、X¹は塩素、臭素のようなハロゲン原子を意味す
る）で示されるアミド化試剤と反応させて、ベンズアミ
ド化合物［XVIII］とする。

ｆ） ベンズアミド化合物［XVIII］を含水溶媒たと
えば水−アセトリニトリル混合溶媒中で環化試剤で処理
して、Ｃ−４位のエピマー混合物としてアシルオキシピ
ロリジン化合物［XIX］を得る。環化試剤としては、先
に定義したものから適当なものを選んで使用する。同環
化試剤としてヨウ素を使用する場合には、これをベンズ
アミド化合物［XVIII］に１〜３当量反応させる。

ｇ） アシリオキシピロリジン化合物［XIX］のアミ
ノ基を塩基の存在下に一般式ZHで示される化合物と反応
させてＮ−置換ピロリジン化合物［XX］を得、ついでこ
れを加水分解してヒドロキシピロリジン化合物［XXI］
とする。一般式ZHで示される化合物としては、先に定義
したＺを有するものが適宜使用される。塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリ
ジンなどの有機塩基が適宜使用される。Ｎ−置換ピロリ
ジン化合物［XX］のベンゾイル基の加水分解は、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に行な
う。

ｈ） ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］を脱水処
理してデヒドロピロリジン化合物［Ｉ］に導く。ヒドロ
キシピロリジン化合物［XXI］の脱水方法としては、
（ｉ）同化合物［XXI］をキサンテート化合物［XXII］
に変換し、ついで同化合物（XXII］を脱離反応に付する
方法、（ii）ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］を硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸などの酸で処理す
る方法、（iii）ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］の
水酸化を塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ｐ−
トルエンスルホン酸エステル基、アセチルオキシ基など
に変換した後、得られた化合物を塩基の存在下に脱離反
応に付する方法などがある。

一例としてキサンテート化合物［XXII］を経由する方
法（ｉ）をさらに詳しく説明する、ヒドロキシピロリジ
ン化合物［XXI］を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの無機塩基の存在下に二硫化炭素と反応させて、ジ
チオカルボン酸塩とし、これを一般式R¹X²（式中、R¹は
先の定義と同じ意味を有し、X²は塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホ
ニルオキシ基を意味する）で示されるアルキル化もしく
はアラルキル化試剤と反応させて、キサンテート化合物
［XXII］を得る。このキサンテート化合物［XXII］をｏ
−ジクロルベンゼン、ニトロベンゼン、メジチレン、キ
シレンなどの高沸点溶媒中で加熱還流すると、3,4−デ
ヒドロピロリジン化合物［Ｉ］（Ｚは先に定義したもの
のうち水素以外の基）と4,5−デヒドロピロリジン化合
物［XXIII］の混合物が得られる。この反応において例
えばＺがベンジルオキシカルボニル基であり、R¹がメチ
ル基でありキサンテート化合物［XXII］をｏ−ジクロル
ベンゼン中で加熱還流すると、化合物［Ｉ］と化合物
［XXIII］が6.2:1の混合物として得られる。3,4−デヒ
ドロピロリジン化合物［Ｉ］はシリカゲルなどを用いて
クロマトグラフィーで混合物から分離することができ
る。

ｉ） 3,4−デヒドロピロリジン化合物［Ｉ］はそれ
自体マニソマイシン合成に有用な中間体であるが、必要
に応じて、アルカリ加水分解、あるいはパラジウムを用
いる水素化分解などそれ自体公知の方法により、3,4−
デヒドロピロリジン化合物［Ｉ］の保護基Ｚを除去し
て、Ｎ−遊離の3,4−デヒドロピロリジン［XXIV］とし
て用いることもできる。

上記一連の反応によってそれぞれ中間的に得られる化
合物は、通常は単離した後つぎの工程に使用するが、必
ずしも単離を行なわなくてもよい。

［発明の効果］ 本発明による光学活性3,4−デヒドロピロリジン化合
物の製造方法は、以上の通り構成されているので、本書
冒頭で述べた従来法のように中間体がラセミ化しやす
く、そのため最終製品である光学活性化合物の光学純度
が低いといった問題を生じることなく、高純度の光学活
性物質を製造することができる。また、本発明の方法に
よって、一般式［Ｉ］で示される3,4−デヒドロピロリ
ジン化合物に属する種々の同族体を得ることができる。

［実 施 例］ 本発明の技術的特徴を例証するために、以下に実施例
および参考例をいくつか挙げる。ただし、これらは本発
明を限定するものではない。これら実施例および参考例
において、上述説明でローマ数字［Ｉ］〜［XXIV］で示
した化合物群にそれぞれ属する具体的化合物を、上記ロ
ーマ数字に対応するアラビア数字［１］〜［24］で示
す。また、割合を示す％はすべて重量％を示す。

まず、本発明方法の出発原料［Ｘ］の１つであるＳ−
（＋）−１−（４−メトキシフェニル）−2,3−エポキ
シプロパ［10］の合成について参考例として説明する。

参考例１ Ｒ−１−ベンジルオキシ−2,3−エポキシプロパ［8c］
からの上記［10］の合成 ４−ブロモアニソール3.03ml（24.2mM）のテトラヒド
ロフラ10ml溶液をアルゴン気流下−78℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム15％ヘキサン溶液14.8ml（23.0mM）を滴
下し、混合液を30分撹拌し、反応を遂行させた。この反
応液を−78℃でシアン化第一銅1.03g（11.5mM）のテト
ラヒドロフラン10ml懸濁液にキャヌラを用いて加え、同
温度でさらに30分間撹拌を行なった。こうしてリチウム
キュープレート試剤の懸濁液を調製した。

別途に、特開昭61−132196号公報記載の方法によって
得られた光学純度の高いＲ−（−）−エピクロルヒドリ
ン［8a］を原料として光学純度の高いＲ−（−）−１−
ベンジルオキシ−2,3−エポキシプロパン［8c］（96％e
e）を合成した。

上記リチウムキュープレート試剤の懸濁液に、−78℃
でＲ−（−）−ベンジルオキシ−2,3−エポキシプロパ
ン［8c］1.20（7.3mM）のテトラヒドロフラン溶液を滴
下し、混合液を３時間同温度で撹拌した後、さらに−25
℃で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水20mlおよびエ
ーテル100mlを加えて抽出を行ない、エーテル層を飽和
食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル12
0gでカラムクロマトグラフィーを付し、エーテル：ヘキ
サン＝1:2の溶媒によるフラクションより無色油状のＳ
−（＋）−アルコール［9b］1.97g（収率98％）を得
た。

［α］²³ _D:＋7.0（Ｃ＝3.11,MeOH） NMR（CDCl₃）δ:1.80（1H,d,J＝4.5Hz,D₂Oで消失）,
2.75（2H,d,6.3Hz）,3.20−3.60（2H,m）,3.80（3H,
s）,3.90−4.10（1H,m）,4.55（2H,s）,6.70−7.20（4
H,m）,7.33（5H,s） IR（neat）cm^-1:3450,1620,1520,1240 MS m/e:273（Ｍ＋１）,121（100％）。

Ｓ−（＋）−アルコール［9b］1.75g（6.45mM）のメ
タノール30ml溶液に活性炭に担持した20％水酸化パラジ
ウム50mgを加え、同溶液を水素ガス１気圧雰囲気下で16
時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下で
溶媒を留去し、Ｓ−ジオール［11］1.19g（収率99％）
を得た。これをエタノール＋ヘキサンの混合液で再結晶
して、板状晶を得た。

mp:74−75℃ NMR（CDCl₃）δ:2.30（2H,br s,D₂Oで消失）,2.65（2
H,d,J＝6.4HZ）,3.25−4.0（3H,m）,3.70（3H,s）,6.80
（2H,d,J＝8.6Hz）,7.10（2H,d,J＝8.6Hz） IR（neat）cm^-1:3400,1610,1510,1240,1130 MS m/e:182（M⁺）,121（100％）。

Ｓ−ジオール［11］1.17g（6.4mM）のベンゼン溶液10
mlにベンズアルデヒド0.65ml（6.4mM）およびｐ−トル
エンスルホン酸水和物30mg（2M％）を加え、反応器にデ
ィーン・スターク装置を取り付けて５時間加熱還流を行
なった。反応液にエーテル50mlを加えて抽出を行ない、
エーテル層を飽和重曹水20mlおよび飽和食塩水20mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル70gでカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：ヘキサン＝
1:10の溶媒によるフラクションよりアセタール［12］1.
65（収率95.5％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.65−3.25（2H,m）,3.75（3H,s）,
3.60−4.60（3H,m）,5.70（0.6H,s）,5.95（0.4H,s）,
6.80（2H,d,J＝8.6Hz）,7.10（2H,d,J＝8.6Hz）,7.30−
7.50（5H,m） IR（neat）cm^-1:1620,1520,1250 MS m/e:270（M⁺）,149（100％）。

アセタール［12］1.31g（4.85mM）の四塩化炭素15ml
溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド917mg（5.01mM）を加
え、室温で20時間撹拌を行なった。生じた沈澱物をセラ
イト濾過し、濾液を飽和重曹水10mlおよび飽和食塩水10
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。つ
いで溶液を減圧下に留去し、黄色の油状物としてＳ−ブ
ロモベンゾエート［13］1.87gの粗生成物を得た。

この粗生成物をメタノール10ml溶液とし、これに炭酸
カリウム850mg（6.15mM）を加え、５時間室温で撹拌を
行なって、溶媒の大部分を減圧下で留去した。この残留
物にエーテル30mlを加えて抽出を行ない、エーテル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。ついで減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50
gでカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：ヘキ
サン＝1:9の溶媒によるフラクションよりＳ−（＋）−
１−（４−メトキシフェニル）−2,3−エポキシプロパ
ン［10］546mg（収率81.2％）を得た。

［α］²⁸ _D:＋1.0゜（Ｃ＝1.0,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:2.50（1H,dd,J＝2.44,4.88Hz）,2.70
−2.85（2H,m）,3.0−3.20（1H,m）,3.80（3H,s）,6.80
（2H,d,J＝8.55Hz）,7.10（2H,d,8.55Hz） IR（neat）cm^-1:1610,1515,1240 MS m/e:164（M⁺）,121（100％）。

参考例２ Ｓ−（＋）−エピクロヒドリン［8a］からの［10］の合
成 ４−ブロモアニソール1.25ml（10mM）のテトラヒドロ
フラン5ml溶液にアルゴン雰囲気下−78℃でｎ−ブチル
リチウム15％ヘキサン溶液6.1ml（9.5mM）を滴下し、20
分撹拌を行なった。得られた淡黄色溶液を−78℃でシア
化第一同488mg（5mM）のテトラヒドロフラ10ml懸濁液に
キャヌラを用いて加え、混合液を同温度で30分撹拌した
後、−45℃で20分撹拌した。こうしてリチウムキュープ
レート試剤の懸濁液を調製した。

この懸濁液に特開昭62−6697号公報記載の方法で得ら
れた光学純度の高いＳ−（＋）−エピクロルヒドリン
［8a］463mg（5mM）のテトラヒドロフラン溶液を滴下
し、同溶液を室温に戻した後、2.5時間撹拌した。つい
で飽和塩化アンモニウム水溶液10mlおよびエーテル30ml
を加えて抽出を行ない、エーテル層を飽和重曹水10mlお
よび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。

減圧下で溶媒を留去し、粗Ｓ−（＋）−クロルヒドリ
ン［9a］1.36gを得た。これをテトラヒドロフラン15ml
に溶解し、粉末状水酸化ナトリウム600mg（15mM）を加
え、溶液を11時間室温で撹拌した。ついでエーテル15ml
を加えて抽出を行ない、エーテル層を飽和食塩水で洗浄
液が中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：ヘキサン＝
1:10の溶媒によるフラクションよりＳ−（＋）−１−
（４−メトキシフェニル）−2.3−エポキシプロパン［1
0］609mg（収率74％）を得た。

つぎに本発明の実施例を示す。

実施例１ Ｓ−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）−2,3−
エポキシプロパ［10］ 610mg（3.72mM）のジメチルス
ルホキシド5ml溶液に90w/w％のリチウムアセチリド・エ
チレンジアミン錯体520mg（5.1mM）を徐々に加えた後、
混合液を１時間室温で撹拌した。

飽和食塩水3mlを注意深く加えた後、エーテル50mlを
加えて抽出を行ない、エーテル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲル35gでカラムクロ
マトグラフィーに付し、エーテル：ヘキサン＝1:3溶媒
によるフラクションよりＲ−（＋）−エチニルアルコー
ル［14］578mg（収率82％）を得た。

［α］²³ _D:＋3.84゜（Ｃ＝1.04,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:2.00（1H,brs）,2.05（1H,t.J＝2.6H
z）,2.35（2H,dd,J＝2.44,5.4Hz）,2.80（2H,m）,3.80
（3H,s）,3.80−4.10（1H,m）,6.80（2H,d.J＝8.5Hz）,
7.10（2H,d.J＝8.55Hz） IR（neat）cm^-1:3450,3300,2150,1615,1515 MS m/e:190（M⁺）,121（100％）。

実施例２ Ｒ−（＋）−エチニルアルコール［14］405mg（2.13m
M）の酢酸エチル10ml溶液にリンドラー触媒（鉛で被毒
された５％パラジウム−炭酸カルシウム）6mgを加え、
混合物を水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液を
セライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリ
カゲル12gでカラムクロマトグラフィーに付し、エーテ
ル：ヘキサン＝1:3の溶媒によるフラクションよりＲ−
（−）−アリルアルコール［15］383mg（94％）を得
た。

［α］²² _D:−11.1゜（Ｃ＝1.06,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:1.65（1H,brs）,2.0−2.40（2H,m）,
2.45−2.90（2H,m）,3.80（3H,s）,3.70−4.00（1H,
m）,5.00−5.30（2H,m）,5.60−6.10（1H,m）,6.80（2
H,d.J＝8.55Hz）,7.10（2H,d,J＝8.55Hz） IR（neat）cm^-1:3400,1610,1520,1240 MS m/e:192（M⁺）,121（100％）。

実施例３ Ｒ−（−）−アリルアルコール［15］2.03g（10.6m
M）、トリフェニルフォスフィン3.33g（12.7mM）および
フタルイミド1.87g（12.7mM）のテトラヒドロフラン溶
液の混合物を−20℃に冷却し、この混合物に撹拌下ジイ
ソプロピルアゾジカルボン酸エステル2.5ml（12.7mM）
を20分かけて滴下し、さらに同温で12時間撹拌を行なっ
た。反応液を室温に戻し、シリカゲル20gを加え、減圧
下溶媒を留去した。残った粉状残渣をシリカゲル100gで
カラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：ヘキサン
＝1:7の溶媒によるフラクションより無色油状物として
アリルアミンのフタルイミド誘導体Ｓ−（＋）−［16］
2.89g（収率85％）を得た。

［α］²⁶ _D:＋147.7゜（Ｃ＝1.01,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:2.40−3.50（4H,m）,3.71（3H,m）,
4.30−4.70（1H,m）,4.70−5.15（2H,m）,5.50−6.00
（1H,m）,6.80（2H,d,J＝8.55Hz）,7.10（2H,d,J＝8.55
Hz）,7.55−7.80（4H,m） IR（neat）cm^-1:1780,1710,1520,1400 MS m/e:321（M⁺）,174（100％）。

実施例４ アリルアミンのフタルイミド誘導体Ｓ−（＋）−［1
6］2.83g（8.8mM）のエタノール100ml溶液にヒドラジン
の一水和物0.66g（13.2mM）を加え、５時間加熱還流を
行なった。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルムを加
え、セライトで濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去し、ク
ーゲロールで蒸留して無色油状のＳ−（＋）−アリルア
ミン［17］1.57g（収率93％）を得た。

bp:140℃/0.8mmHg ［α］²⁶ _D:＋23.1゜（Ｃ＝1.07,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:1.50（2H,brs）,1.80−3.15（5H,
m）,3.80（3H,s）,5.00−5.20（2H,m）,5.60−6.10（1
H,m）,6.80（2H,d,J＝8.55Hz）,7.10（2H,d,J＝8.55H
z）。

実施例５ Ｓ−（＋）−アリルアミン［17］500mg（2.62mM）の
ジクロルメタン10ml溶液に０℃でトリエチルアミン0.44
ml（3.1mM）および塩化ベンゾイル0.34ml（2.88mM）を
加え、１時間撹拌を行なった。反応液を室温に戻した
後、ジクロルメタン10mlを加え、有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、Ｓ−（−）−ベンズアミド
［18］880mgを無色針状晶として得た。エタノール＋ヘ
キサンの混合液で再結晶を行なって純粋なＳ−［18］80
0mg（収率94％）を得た。

mp:110−112℃ ［α］²² _D:−6.66゜（Ｃ＝0.36,CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ:2.10−2.50（2H,m）,2.90（2H,d,J＝
6.6Hz）,3.79（3H,s）,4.20−4.60（1H,m）,5.00−5.20
（2H,m）,5.60−6.15（2H,m）,6.80（2H,d,J＝8.55H
z）,7.10（2H,d,J＝8.55Hz）,7.35−7.55（3H,m）,7.60
−7.80（2H,m） IR（neat）cm^-1:3310,2920,1630。

実施例６ Ｓ−（−）−ベンズアミド［18］120mg（0.41mM）の
アセトニトリル：水＝1:1（v/v）6ml溶液にヨウ素310mg
（1.23mM）を加え、室温で３日間撹拌を行なった。反応
液に飽和重曹水および５％亜硫酸ナトリウム水溶液5ml
を加え、ヨウ素の色が消えたのを確認した後、ジクロル
メタン20mlを加えて抽出を行なった。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル5gでカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール：クロロホルム＝3:97の溶
媒によるフラクションより２−メトキシフェニルメチル
−４−ベンゾイルオキシピロリジン［19］114mg（収率9
0％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.50−2.55（3H,m,1HはD₂Oで消失）,
2.80（2H,t,J＝7.1Hz）,2.90−3.70（3H,m）,5.30−5.6
0（1H,m）,6.80（2H,d,J＝8.55Hz）,7.10（2H,d,J＝8.5
5Hz）,7.30−7.70（3H,m）,7.90−8.10（2H,m） IR（neat）cm^-1:3350,1710,1270,1240。

実施例７ ピロリジン［19］390mg（1.25mM）のジクロルメタン5
ml溶液に０℃でトリエチルアミン0.27ml（1.63mM），ク
ロロ炭酸ベンジル0.21ml（1.5mM）を加え、室温で12時
間撹拌を行なった。減圧下大部分の溶媒を留去した後、
残渣にエーテル50mlを加えて抽出を行ない、エーテル層
を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、カル
バメートすなわち２−メトキシフェニルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン［20］628mgを粗生成物として得た。

実施例８ 上記カルバメート［20］628mgの粗生成物をメタノー
ル10mlに溶かし、炭酸カリウム190mg（1.38mM）を加
え、室温で２時間撹拌を行なった。ついで、減圧下で大
部分の溶媒を留去し、エーテル30mlを加えて抽出を行な
った。エーテル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル12gでカラムクロマトグラフィーに付し、エー
テル：ヘキサン＝4:1の溶媒によるフラクションよりヒ
ドロキシカルバメートすなわち２−メトキシフェニルメ
チル−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン［21］388mg（収率91％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.60−2.00（4H,m）,2.50−3.70（4
H,m）,3.80（3H,s）,3.90−4.50（2H,m）,5.20（2H,br,
s）,6.80（2H,m）,7.10（2H,br d）,7.35（5H,s） IR（neat）:3400,1690,1515cm^-1。

実施例９ ヒドロキシカルバメート［21］148mg（0.43mM）のベ
ンゼン3ml溶液にテトラブチルアンモニウムハイドロゲ
ンサルファート148mg（0.43mM）および二硫化炭素34ml
（0.56mM）を加え、10分間撹拌後、50％水酸化ナトリウ
ム水溶液1mlを加え、25分室温で撹拌を続けた。こうし
てジチオカルボン酸塩を生成せしめた後、ヨードメタン
33ml（0.52mM）を加え、３時間激しく撹拌を行なった。
反応液にエーテル30mlを加えて抽出を行ない、エーテル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣190mgをシリ
カゲル8gでカラムクロマトグラフィーに付し、エーテ
ル：ヘキサン＝1:2の溶媒によるフラクションよりキサ
ンテート［22］182mg（収率90％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.0−2.30（2H,m）,2.50（2H,s）,2.
65（1H,s）,2.65−3.50（4H,m）,3.80（3H,s）,4.00−
4.45（1H,m）,5.20（2H,m）,5.60−5.80（0.66H,m）,5.
80−6.10（0.33H,m）,5.70−7.20（4H,m）,7.40（5H,
s） IR（neat）cm^-1:1700,1605,1520,1410,1250,1200,110
0。

実施例10 キサンテート［22］123mg（0.26mM）の０−ジクロル
ベンゼン10ml溶液を200℃で1.5時間加熱した。ついで、
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、エーテル：ヘキサン＝1:7の溶媒に
よるフラクションよりＲ−（−）−２−メトキシフェニ
ルメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3,4−デヒ
ドロピロリジン［１］59.5mg（86％）を得た。

mp:49−50℃（エーテル＋ヘキサンの混合液より再結
晶） ［α］²⁶ _D−190.4゜（Ｃ＝1.0,CHCl₃） MMR（CDCl₃）δ:2.60−3.30（2H,m）,3.77（3H,s）,
3.60−3.90（2H,m）,4.05−4.30（1H,m）,4.60−4.90
（1H,m）,5.20（2H,m）,5.70（2H,m）,6.75−7.10（4H,
m）,7.40（5H,s） IR（neat）cm^-1:1700,1600,1510,1410 MS m/e:323（M⁺）,121（100％）。

実施例11 Ｒ−（−）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3,4−
デヒドロピロリジン［１］117mg（0.36mM）のエチレン
グリコール3ml溶液に水酸化ナトリウム1.0g（25mM）を
加え、120℃で14時間加熱撹拌を行なった。塩化メチレ
ンを加えて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去し、残渣をシリカゲル5gでカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール：クロロホルム＝5:95の溶媒に
よるフラクションよりＲ−（−）−２−メトキシフェニ
ルメチル−3,4−デヒドロピロリジン［24］72mg（収率8
9％）を得た。

［α］²⁴ _D:−101.2゜（Ｃ＝1.44,テトラヒドロフラ
ン），文献値［α］_D:−89.3゜（Ｃ＝1.26,テトラヒド
ロフラン）（前掲のTetrahedron Lett.,29,4419,1988） NMR（CDCl₃）δ:2.15（1H,br s,D₂Oで消失）,2.44（2
H,d.J＝6.8Hz）,2.60−2.95（2H,m）,3.79（2H,s）,4.0
0−4.35（1H,m）,5.65−5.95（2H,m）,6.80（2H,d,J＝
8.55Hz）,7.10（2H,d,J＝8.55Hz） IR（neat）cm^-1:33
00,1610,1515,1240,1180。

NMRおよびIRの各スペクトル値は文献値と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 271/10 Ｃ０７Ｃ 271/10 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で示されるヒドロキシピロリジン化合物を脱水して、 一般式 （上記各式中、Arは置換または無置換のアリール基、Ｚ
   はアミノ基の保護基、＊は光学活性炭素をそれぞれ意味
   する） で示される光学活性3,4−デヒドロピロリジン化合物を
   得、必要に応じてそのＮ−保護基を除去して同化合物
   ［Ｉ］をＮ−遊離の化合物に導くことを特徴とする光学
   活性3,4−デヒドロピロリジン化合物の製造方法。
2. 【請求項２】請求項１記載の方法において、ヒドロキシ
   ピロリジン化合物［XXI］に二硫化炭素ついで一般式R¹X
   ²で示される化合物を反応させて、 一般式 （上記各式中、Ar、Ｚおよび＊は請求項１のものと同じ
   意味を有し、R¹はアルキル基またはアラルキル基、X²は
   ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、Ｙ′はOCS₂R¹
   をそれぞれ意味する） で示されるキサンテート化合物を得、ついで同化合物
   ［XXXII］を脱離反応に付することによって、ヒドロキ
   シピロリジン化合物［XXI］の脱水を行なうことを特徴
   とする方法。
3. 【請求項３】請求項１記載の方法において、ヒドロキシ
   ピロリジン化合物［XXI］を酸処理して脱水を行なうこ
   とを特徴とする方法。
4. 【請求項４】請求項１記載の方法において、ヒドロキシ
   ピロリジン化合物［XXI］の水酸基をハロゲン、ｐ−ト
   ルエンスルホン酸エステル基またはアセチルオキシ基で
   置換し、得られた化合物を脱離反応に付することによっ
   て、ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］の脱水を行な
   うことを特徴とする方法。
5. 【請求項５】請求項１から４のうちいずれか１記載の方
   法において、ヒドロキシピロリジン化合物［XXI］を製
   造するに当たり、 一般式 で示されるアシルオキシピロリジン化合物のアミノ基を
   保護試剤で保護して 一般式 （上記各式中、Ar、Ｚおよび＊は請求項１のものと同じ
   意味を有し、Ar′は置換または無置換のアリール基をそ
   れぞれ意味する）で示されるＮ−置換ピロリジン化合物
   を得、ついで同化合物［XX］のアシルオキシ基を加水分
   解することを特徴とする方法。
6. 【請求項６】請求項５記載の方法において、アシルオキ
   シピロリジン化合物［XIX］を製造するに当たり、 一般式 （式中、Ar、Ar′および＊は請求項５のものと同じ意味
   を有する） で示されるベンズアミド化合物を臭素、塩化ヨウ素、ヨ
   ウ素、ピリジンのHBr₃塩、Ｎ−ブロモコハク酸イミドよ
   り成る群から選ばれた環化試剤で処理することを特徴と
   する方法。
7. 【請求項７】請求項６記載の方法において、ベンズアミ
   ド化合物［XVIII］を製造するに当たり、 一般式 で示されるアリルアミン化合物を一般式Ar′COX¹または Ar′CO₂COAr′（上記各式中、Ar、Ar′および＊は請求
   項６のものと同じ意味を有し、X¹はハロゲン原子を意味
   する）で示されるアミド化試剤で処理することを特徴と
   する方法。
8. 【請求項８】請求項７記載の方法において、アリルアミ
   ン化合物［XVII］を製造するに当たり、 一般式 （式中、Arおよび＊は請求項７のものと同じ意味を有
   し、ＹはNHCO₂t−Bu、NHCO₂Bn（Bnはベンジル基を意味
   する）、BnONCO₂Bn、ｏ−C₆H₄（CO）₂N、NC（C
   ₆H₄）_３、HCONH、ｐ−Me（C₆H₄）SO₂NHまたはC₆H₅SO₂NH
   を意味する） で示される含窒素化合物を塩基で処理するか、または上
   記一般式においてＹがN₃である含窒素化合物［XVI］を
   水素化反応に付することを特徴とする方法。
9. 【請求項９】請求項８記載の方法において、含窒素化合
   物［XVI］を製造するに当たり、 一般式 で示されるアリルアルコール化合物を、一般式R²O₂CN＝
   NCO₂R²で示されるジアゾカルボン酸ジアルキルおよび一
   般式Ｐ（R³）_３（上記各式中、Arおよび＊は請求項８の
   ものと同じ意味を有し、R²はアルキル基、R³はアリール
   基またはアルキル基をそれぞれ意味する）で示される三
   級ホスフィン化合物の存在下、一般式YH（Ｙは請求項８
   の基のうちN₃以外のものを意味する）で示される化合物
   と反応させるか、または（C₆H₅O）₂PON₃と反応させるこ
   とを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】請求項９項の方法において、アリルアル
    コール化合物［XV］を製造するに当たり、 一般式 で示されるエポキシプロパン化合物をリチウムアセチリ
    ドと反応させて 一般式 （上記各式中、Arおよび＊は請求項９のものと同じ意味
    を有する） で示されるエチニルアルコールとし、これを部分還元す
    ることを特徴とする方法。