KR100241263B1 - N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 - Google Patents

N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 β-메르캅토발린 화합물을 알킬화(alkylation) 및 아실화(acylation)시켜 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 산화하여 화학식 1의 술포닐발린계 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 다음 반응식 1에 그 과정을 나타내었다.
[반응식 1]
상기식에서 R1및 R2는 명세서에 표시된 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]
N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 하기 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 화학식 2로 표시되는 β-메르캅토발린 화합물을 알킬화 반응시킨 후, 아미노기 위치에 아실화 반응을 수행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 만들고, 이를 산화 반응시켜 제조한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서, R1은 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기 또는 C3-7인 씨클로알킬기를 나타내며, R2는 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기, C3-6인 알케닐기, C3-7인 씨클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타낸다.
또한 본 발명은 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에서 나타날 수 있는 그의 염, 수화물 및 용매화물과 이들의 에피머, 디아스테레오 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함한다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 프로테아제 억제제의 N-말단 그룹을 구성하는 중요한 부분으로 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료제 개발에 유용하게 사용되며(유럽 특허공보 EP 601,486A1 및 EP 490,667A2), 타치키닌 NK-1 리셉터 연구에서도 유용하게 사용되고 있다(Joisen et al., J. Med. Chem, 1994, 37, 1586).
화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물을 제조하고자 많은 노력이 있어 왔으나, 일반적인 제조방법은 거의 보고되지 않았다. 화학식 1의 화합무를 제조하는 방법으로 유일하게 알려진 것으로 조이슨(Joisen) 등에 의하여 발표된 방법(J. Med. Chem., 1994, 37, 1586)이 있으며, 이는 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에 나타난 바에 따르면 그 제조예가 화학식 1의 구조에서 R1이 메틸이고 R2가 t-부틸기인 단 하나의 화합물의 제조방법에 관한 것만 기술하고 있으며 반응의 단계가 많고, 온도 및 용매 등의 반응 조건이 용이하지 않다. 그리고 각 반응 단계에서의 수율이 각각 58% 및 70%로 낮다.
이에 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제법에 대한 연구를 거듭한 결과, R1과 R2에 다양한 그룹을 도입할 수 있으며 온화한 조건에서 고수율로 진행되는 저단계의 방법을 발견함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물의 일반적인 제조방법인 본 발명을 완성하게 되었다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 β-메르캅토발린 화합물로부터 상기한 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명은
가) 화학식 2의 β-메르캅토발린 화합물에 할로겐화 알킬 및 알킬 클로로포르메이트를 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (제1단계);
나) 화학식 3의 화합물을 산화 반응시켜 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물을 얻는 단계 (제2단계)
로 이루어지는 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명은 β-메르캅토발린 화합물을 알킬화 반응시켜 알킬기를 도입하고, 아실화 반응으로 아민 위치에 치환기를 도입한 후, 이를 산화하여 술포닐발린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 다음 반응식 1에 그 과정을 나타내었다.
[반응식 1]
상기 식에서, R1은 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내며, R2는 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기, C3-6알케닐기, C3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기 등을 나타낸다.
본 발명의 각 단계 반응에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[제1단계 반응; 알킬화 반응]
화학식 2의 β-메르캅토발린 화합물을 적절한 온도의 염기성 수용액과 극성 유기용매의 혼합용매 내에서 용해시킨다. 여기에 알킬화제(alkylation agent)인 할로겐화 알킬(R1X)과 아실화제인 알킬 클로로포르메이트(R2OCOCl)를 순차적으로 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다.
이 때 사용될 수 있는 염기성 수용액의 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 있다.
또한 사용될 수 있는 극성 유기용매에는 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 등이 있다.
또한 적절한 반응온도는 0℃ 내지 상온이며, 바람직하기로는 5℃ 이하이다.
또한 이 때 사용되는 할로겐화 알킬 (R1X)에서 R1은 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기 또는 C3-7인 씨클로알킬기 등이 적당하며, X는 요오드, 브로마이드, 클로라이드 등의 할라이드가 적당하다.
또한 이 때 사용되는 알킬 클로로포르메이트 (R2OCOCl)의 R2는 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기, C3-6인 알케닐기, C3-7인 씨클로알킬기 또는 아실옥시알킬기 등이 적당하다.
또한 적절한 반응시간은 할로겐화 알킬 (R1X)을 첨가한 후 3시간 내지 8시간 이며, 알킬 클로로포르메이트 (R2OCOCl)를 첨가한 후 2시간 내지 6시간이며, 바람직하기로는 할로겐화 알킬 (R1X)을 첨가한 후 5시간, 알킬 클로로포르메이트 (R2OCOCl)를 첨가한 후 3시간이다.
상기와 같은 반응이 완결된 후 일반적인 정제과정을 거쳐 얻어지는 화학식 3의 화합물은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용될 수 있다.
또한 상기의 반응은 온화한 조건에서 진행되며, 목적 화합물의 수율도 매우 높다.
[제2단계 반응; 산화 반응]
화학식 3의 화합물을 적절한 극성 용매에 용해시키고 물을 가한 후 냉각시킨다. 여기에 산화제를 서서히 가하여 적정온도에서 일정시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후 용매를 감압 증류하고 그 농축액을 통상의 정제 과정을 통하여 화학식 1의 술포닐발린 화합물을 얻는다.
이 때 사용될 수 있는 용매에는 메탄올, 에탄올 등의 알코올 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매가 가능하며, 특히 메탄올이 바람직하다.
또한 이때 사용될 수 있는 산화제로는 옥손(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조익 산 등이 가능하며, 특히 다루기 쉽고 경제적인 옥손이 바람직하다.
또한 적절한 반응온도는 0℃ 내지 30℃이며, 바람직하기로는 25℃ 이하이다.
또한 적절한 반응시간은 12시간 내지 48시간이고 바람직하기로는 24시간 이상이다.
상기와 같은 방법으로 얻어지는 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물은 출발물질의 광학활성을 그대로 유지한다. 또한 반응은 온화한 조건에서 진행되며 목적화합물의 수율도 매우 높다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[N-이소프로필옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
[단계 1]
[N-이소프로필옥시카르보닐-β-(S-메틸)-L-발린의 제조]
β-메르캅토-L-발린 4.50g(30mmole)을 디옥산 60㎖와 물 20㎖의 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 6N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 첨가해 용해시켰다. 이 용액에 요오드화메탄 4.62g(33mmole)을 가하고 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 이어서 상온에서 2시간 교반시켰다. 상기 메틸화 반응물을 0℃로 냉각시키고 6N 수산화나트륨 수용액 5㎖와 이소프로필 클로로포르메이트의 1M 톨루엔 용액 40㎖를 천천히 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 상온에서 2시간 교반한 후 반응을 종결하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 반응하지 않은 이소프로필 클로로포르메이트를 제거하기 위하여 50㎖의 물과 에테르를 첨가한 후 유기층을 제거하였다. 수용액층에 에틸아세테이트 10㎖를 첨가하고 6N 염산 수용액으로 pH를 3이하로 낮추었다. 유기층을 분리한 후 무수 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압 증류하여 표제화합물 5.50g(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ1.30(s, 6H), 1.48(s, 6H), 2,13(s, 3H), 4.41(m, 1H), 4.99(m, 1H), 5.61(m, 1H), 8.50(br, 1H)
[단계 2]
[N-이소프로필옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
40㎖의 메탄올에 단계 1에서 얻은 생성물 5.50g (22 mmole)을 용해시킨 후 생성된 용액에 20㎖의 물을 가한 후 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 옥손 3당량을 반응혼합물을 온도가 25℃를 넘지 않도록 서서히 가한 후 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후 남아 있는 고체를 여과하여 제거하고 여과액의 용매를 감압 증류하여 제거한 다음 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 맞춘다. 에테르 10㎖를 가하고 유기층을 제거한 뒤 수용액층을 2N 칼륨 하이드로설페이트 수용액을 이용하여 pH를 2로 조정하고 디클로로메탄 50㎖를 가한다. 유기층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매를 감압증류하여 표제화합물 5.70g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ1.27(m, 6H), 1.53(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.76(br, 1H), 4.72(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.97(br, 1H)
[실시예 2]
[N-벤질옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
[단계 1]
[N-벤질옥시카르보닐-β-(S-메틸)-L-발린의 제조]
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법으로 β-메르캅토-L-발린, 요오드화 메탄 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 표제화합물을 얻었다(수율 85%).
1H NMR(CDCl3) δ1.45(s, 6H), 2.50(s, 3H), 4.50(d, 1H), 4.90(m, 1H), 5.00(s, 2H), 7.05-7.15(m, 5H)
[단계 2]
[N-벤질옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
상기 실시예 2의 단계 1에서 얻은 생성물로부터 출발하여 상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 표제화합물을 얻었다(수율 94%).
1H NMR(CDCl3) δ1.45(s, 6H), 1.53(s, 3H), 2.96(s, 3H), 4.60(d, 1H), 4.85(m, 1H), 5.05(s, 2H), 7.05-7.18(m, 5H)
[실시예 3]
[N-이소부틸옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
[단계 1]
[N-이소부틸옥시카르보닐-β-(S-메틸)-L-발린의 제조]
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법으로 β-메르캅토-L-발린, 요오드화 메탄 및 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 표제화합물을 얻었다(수율 90%).
1H NMR(CDCl3) δ1.10(m, 6H), 1.20(m, 1H), 1.45(m, 6H), 2.15(s, 3H), 4.55(s, 2H), 5.30(m, 1H)
[단계 2]
[N-이소부틸옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 제조]
상기 실시예 3의 단계 1에서 얻은 생성물로부터 출발하여 상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 표제화합물을 얻었다(수율 92%).
1H NMR(CDCl3) δ1.05(s, 6H), 1.18(s, 1H), 1.50(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.90(s, 3H), 4.62(m, 1H), 4.90(m, 2H), 5.30(m, 1H)
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻은 N-이소프로필옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린의 광학활성을 증명하기 위하여 비대칭탄소가 존재하는 광학활성 99% 이상의 D-(+)-α-벤질메틸아민과의 반응을 시도하여 이를 실시예 4에 나타내었다.
[실시예 4]
[D-(+)-α-벤질메틸아민과 N-이소프로필옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린과의 반응]
디클로로메탄 5㎖에 상기 실시예 1의 단계 2에서 얻은 생성물인 N-이소프로필옥시카르보닐-β-메탄술포닐-L-발린 460㎎을 용해시킨 뒤 -40℃로 냉각시켰다. 4-메틸몰포린 1당량(0.18㎖)과 이소부틸 클로로포르메이트 1당량(0.22㎖을 반응물에 차례로 가한 후 30분간 교반한다. D-(+)-α-벤질메틸아민 1당량(0.21㎖)을 다클로로메탄 1㎖에 녹인 용액을 가한 후 같은 온도에서 30분간 및 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 뒤 물과 디클로로메탄을 가하여 반응물을 희석하고 NaHCO3포화수용액, 1N KHSO4수용액 및 소금물로 차례로 유기층을 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 뒤 용매를 감압증류하여 얻은 농축액을 HPLC로 분석하고 칼럼크로마토그래피로 정제한 결과 단 하나의 이성질체만 확인되었다.
1H NMR(CDCl3) δ1.13(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.42(d, 3H), 1.50(s, 3H), 2.78(s, 3H), 4.53(d, 1H), 4.78(d, 1H), 4.96(m, 3H), 5.82(d, 1H), 7.00(br, 1H), 7.15-7.27(m, 5H)
[발명의 효과]
본 발명은 술포닐발린계 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로서, 본 발명은 β-메르캅토발린 화합물을 알킬화 반응시켜 알킬기를 도입하고 아실화반응으로 아민 위치에 치환기를 도입한 후, 이를 산화하여 술포닐발린계 화합물을 제조한다.
본 발명의 제조방법에 의하면 β-메르캅토발린 화합물을 온도나 용매 등 반응조건을 다루기 쉬운 온화한 조건하에서 반응시켜 반응을 더욱 용이하게 진행시킬 수 있다. 또한 여러 종류의 알킬화제 및 아실화제를 사용할 수 있어서 다양한 치환기를 도입할 수 있다. 또한 다양한 치환기가 도입된 화학식 3의 화합물은 순도가 매우 높아 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 수율도 매우 높아 우수한 반응 중간체로 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 제조방법에 의하면, 출발물질의 광학활성을 그대로 유지하면서 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물을 효과적으로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 가) 화학식 2의 β-메르캅토발린 화합물에 알킬화제로 할로겐화 알킬을 사용하여 알킬화 반응시키고, 아실화제로 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 아실화 반응시켜 알킬기 및 아실기가 도입된 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (제1단계); 나) 화학식 3의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물을 얻는 단계 (제2단계)로 이루어지는 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    상기 식에서, R1은 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기 또는 C3-7시클로알킬기 등을 나타내며, R2는 C1-5인 저급 알킬기, 아릴알킬기, C3-6알케닐기, C3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기 등을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 제1단계 반응의 알킬화제는 할로겐화 알킬 (R1X)이고, 아실화제는 알킬 클로로포르메이트 (R2OCOCl)이며, 반응용매는 염기성 수용액과 극성 유기용매의 혼합용매인 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2단계 반응의 산화제는 옥손(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조익 산이고, 반응용매는 메탄올, 에탄올등의 알코올 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매인 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 산화제는 옥손인 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물은 그의 염, 수화물 및 용매화물과 이들의 에피머, 디아스테레오 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함하는 화학식 1의 N-알킬옥시카르보닐-β-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법.
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