DK146718B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener Download PDF

Info

Publication number
DK146718B
DK146718B DK137075AA DK137075A DK146718B DK 146718 B DK146718 B DK 146718B DK 137075A A DK137075A A DK 137075AA DK 137075 A DK137075 A DK 137075A DK 146718 B DK146718 B DK 146718B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzo
bicyclo
diene
hcl
compound
Prior art date
Application number
DK137075AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK137075A (da
DK146718C (da
Inventor
Colin Leslie Hewett
David Samuel Savage
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK137075A publication Critical patent/DK137075A/da
Publication of DK146718B publication Critical patent/DK146718B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146718C publication Critical patent/DK146718C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(19) DANMARK (βί) ug FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146718 B ^
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 1370/75 (51) IntCI.3: C 07 C 87/458 (22) Indlevaringsdag: 26 mar 1975 C 07 C 91/28 C07C 93/14 (41) Aim. tilgængelig: 09 okt 1975 C 07 C 103/34 (44) Fremlagt: 12 dec 1983 C 07 D 295/04 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 08 apr 1974 GB15558/74 (71) Ansøger: *AKZO N.V.; Arnhem, NL.
(72) Opfinder: Colin Leslie ‘Hewett; GB, David Samuel ‘Savage; GB.
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Analogifremgangsmåde fil fremstilling af benzo-bicyklononener
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzobicyklononener med den almene formel 1 2 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R og R betegner hydrogen, Cj_g- alkyl, C^g-cykloalkyl eller Cj_g-cyJ<loalkyl-Gj_g-alkyl, C2_g-alkenyl, Cj_g-acyl, ® som eventuelt kan være substitueret med en phenylgruppe, eller phenylalkyl, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, og phenylgruppen kan være substitueret med hy= ^ droxy, halogen, G^-alkyl eller C^-alkoxy, eller hvori R1 sanroen med R2 betegner § i— έ 146718 2 en mættet heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, og X og Y betegner hydrogen, hydroxy, halogen, ^-alkyl, ^-alkoxy, nitro eller trifluormethyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med a) formamid, N-alkylformamid eller N,N-dialkylformamid, i nærværelse af et reduktionsmiddel, hvorefter om nødvendigt den således op- 1 2 nåede forbindelse, hvori R er formyl og R er hydrogen eller alkyl, hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R"*· er hydrogen, eller reduceres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R"*- er methyl, eller b) en amin med formlen ,, /Ri
/ N
HN λ III
\ι 2» ^ BT' 11 2 1 eller et salt deraf, hvori R og R har de samme betydninger som 12 de ovenfor definerede betydninger af R og R med undtagelse af en acylgruppe, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eller at c) imingruppen i en forbindelse med den almene formel x^d5p=hr3 eller et salt deraf, hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og R betegner hydrogen, hydroxy, C^_g-alkoxy, C^_g-alkyl 146718 3 eller phenylalkyl, hvori alkyl- og phenylgruppen er som ovenfor defineret, reduceres, hvorefter den således via fremgangsmåde a), b) eller c) opnåede forbindelse, hvori en af grupperne R^ eller 2 R er hydrogen, om nødvendigt alkyleres, alkenyleres eller acyleres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori hydrogenet er blevet erstattet med alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkenyl, 1 2 phenylalkyl eller acyl (inden for definitionen af R /R ), og/eller den således opnåede forbindelse, hvori X og Y er methoxy, hydrolyseres til den tilsvarende forbindelse, hvori X og/eller Y er hydroxy, og/ eller den således opnåede forbindelse omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvorhos den opnåede forbindelse enten før eller efter ovennævnte efterfølgende omsætninger kan separeres i de separate diastereoisomere og/eller enantiomere deraf.
Forbindelserne med den almene formel I har værdifulde biologiske egenskaber, navnlig en anoretisk virkning.
Foretrukne forbindelser i denne henseende er de forbindelser, i 1 2 o hvilke R og R står for hydrogen eller methyl, og/eller hvor benzenkernen indeholder 1 eller 2 halogensubstituenter (Cl eller Br) .
Farmakologiske data I den følgende tabel er anført målinger af virkningen på fødeindtagelse .
Rotter behandles intraperitonealt med lægemidlet, som skal afprøves, 30 min, før dyrene tilbydes mælk som fødekilde. Forinden er rotterne omhyggeligt blevet tilpasset til forsøgsomstændighederne. Dyrenes normale fødeindtagelse ved forudgående forsøg anvendes som kontrolværdi.
4 148718 η
P
α) -μ •Η Ο •Η · ro a χ . οοο Ο Ο Ο ο ·Η ΟΟΟ ΟΟ Ο jj οο ro οο οο οο οο
111 I I Ο I
4J ο ο ο ο ο ο σ ο ο οοο 3 m οοοοο ο ο η οοο Q ι—I ι—I 00 i—I 00 i—Ιι—I πί 00 00 C ι-3 tn
X
ι tji · CM O H 00 CM σιΓ'ΟΟ r-l oo o(rt ..-I 6a 00 'ί 00 CM CM rH 00 00 00 arto) · ι ι ι ι ι ι ιι iii
»ΗΌ G oo -H
Dun SO o
Gj i—I ·Η Ή ____— •H 0) O g +>--“ iG tpro (D (G X te cn M tn
G -P -P S +1 X
HDHH «1 \
> C«ie -rt tP
•Η g G G g . o r-cMiH cm cm ffl <n r- vo 4-> (U O) ·ιΗ a "3* VD^lCl CO CM CO LOLD'tf
3 ^ _μ g O· I III I II III
X ©. 0\Q G-t >3 H -H
I< ιμ — <D (G
•μ
CG
(ϋ β = -p 4J ’-Ρ £ Η § 5 Η
pq ω U
03 Η ·Η 13 >1 οο tg
Fh iG f—I rG r-1 rG rG μ GG I
o auuaumo<p x ιι iii ιι·* a OG 03 OG oo co co coco ooooco
l-Η OM
CG 03 ____j_—- \/
S
V« a1
Æ\ U
Jip O
fK ό
S u II oo ro T I
03 03 cm cm U U GG 03 03 03 03 OG 03 03 03
U U
CM I
GG cm
U GG
a i
CM
--OG-
U
H CM
P3 GG
ro oo U GG GG i O' U oo \/ ^ oo ro oo I ro
GG GG GG OG 0 = 0 GG
OG U O OG U O I GG U GG
1467 18 5 -μ
(D
-μ •Η υ •Η · tn a 44 . ο ο ο ο ο ο -Η Ο Ο Ο Ο Ο -Ρ η (>ι ro oo οο
- ill II
+>ο ο ο ο ο σ ο ο 3 m οοοοοοο
Q rHrHi—ΐΓΌΓΟι—Ιι—I
c a θ' ,¾ \ ι θ' · in m ® ό1 r- *ΰ · Η §& Η Ό1 Μ Ν > ΟΙ a g m * ι ι ι ι ι ι ι <13 ·Η Ti G 00 Η θ' 01 ε Ό Ο G Ή Η Η . ι. — —- •η α> ο ε -μ G tnoo α) (ΰ Μ ί (Tit tr>
μ +) -Ρ « -G X
•Η ΤΙ Η Η 03 \ > G οιΰ ·Η θ' Η g μ G g* r- co σι ι-. oo ο νο 4-) ο) α)·Η α in -a< οο οο cm
pjr^^+ig Ο · I I I I I I I
λ: Όι dP m T3 H -H
(< 4-1 — CD (C __.
-μ
G
0) G ^ -Η μ “ -μ μ ο
01 OH
Λ Η -G
η μ λ ο Η 01 C1 Η Η ·Η ΤΙ
J >1 Η Τ) I
Ξ G Η Η Κ I Ο ffl Φ u U U σ) Η ^ -G III-' Ε-i Ο,ΚΚοοοοοοοοοο Η CM ---- cd cd „ \/ \·<ιζ
1 \ CM
/ \ Α (¾ οο οό οο Γ ι/\ > a a κ ff \ Ι a υ a υ α a a φ 00 Γ-1 a oo οο a a a a a υ u a a 148718 6
Et udgangsmateriale ved syntesen af forbindelserne med formlen I er en forbindelse med den almene formel II
YX
i hvilken X og Y har de ovenfor anførte betydninger.
Disse forbindelser XI kan fremstilles på de sædvanlige måder ved at gå ud fra en eventuelt substitueret (X og/eller Y) β-tetralon. Den pågældende tetralon, som er i handelen gående eller kan fremstilles på kendt måde ud fra i handelen gående udgangsprodukter, behandles med pyrrolidin, hvilket fører til den tilsvarende 2-(pyrrolidino)ena= min. Enaminen omdannes derpå med acrolein ved lav temperatur til den tilsvarende 4-hydroxy-benzo(b)bicyklo/5,3,l7nonen-ll-on. Alternativt kan den omhandlede tetralon omsættes direkte med acrolein ved forøget temperatur i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin eller trimethylamin, til opnåelse af den tilsvarende 4-h.ydroxy-benzo (b)bi= cyklo/5,3,l7nonen-ll-on direkte. Eorbindelsen med formlen II opnås ved tosylering af 4-h.ydroxygruppen samt fjernelse af den således opnåede tosyloxygruppe på den sædvanlige måde, hvorved der dannes en dobbeltbinding i molekylets 3-stilling.
Kondensationen af 2-tetralonenaminen med acrolein kan udføres ved foretrukne temperaturer fra -60 til +25°C i mange forskellige opløsningsmidler, men de bedste betingelser består i anvendelse af lave temperaturer fra -50 til -45°0 ved tilsætningen af acrolein samt at lade temperaturen stige på en styret måde til omgivelsernes temperatur i løbet af et tidsrum på op til 3 timer.
Den alternative direkte kondensation af den eventuelt substituerede β-tetralon med acrolein i nærværelse af en tertiær amin kan udføres i flere forskellige opløsningsmidler ved foretrukne temperaturer mellem 30 og 120°0, men fortrinsvis ved kogepunktet for det benyttede opløsningsmiddel.
Gående ud fra en forbindelse med formlen II kan aminerne eller amiderne med formlen I fremstilles på den mest hensigtsmæssige måde og direkte ved en reduktiv aminering.
7 146718
Denne fremgangsmåde involverer omsætning af udgangsketonen II med formamid, N-alkylformamid, N,N-dialkylformamid eller en amin med den almene formel III
/* \
Μ , III
» ✓ ΈΓ ' 1* 2 ’ eller et salt deraf, i hvilken R og R har samme betydninger som 1 2 R og R som ovenfor defineret med undtagelse af betydningen en aeyl= del, i nærværelse af et reduktionsmiddel.
Et reduktionsmiddel, som er meget egnet til denne omsætning, er myre= syre eller et myresyrederivat, såsom et salt af myresyre og aminen med formlen III. I sidstnævnte tilfælde er en separat tilsætning af aminen III endog overflødig. Denne omsætning kan udføres ved en forøget temperatur, fortrinsvis i området 80-150°C og mest hensigtsmæssigt ved kogepunktet for reaktionsblandingen.
Andre egnede reduktionsmidler til denne omsætning er metalhydrider, især komplekse metalhydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid, natrium^ borhydrid, natriumtrimethoxyborhydrid og diisobutylaluminiumhydrid, eller et alkalimetal, fortrinsvis natrium, i en alkohol, såsom ethanol eller isopropanol, der benyttes under reaktionsbetingelser, hvorved den isolerede dobbeltbinding ikke eller næsten ikke angribes. Dette kan opnås ved udførelse af omsætningen ved den lavest mulige temperatur og ved at sætte opløsningen eller suspensionen af metalhydridet (eller natrium) til reaktionsblandingen portionsvis og meget langsomt i stedet for den sædvanlige procedure, ved hvilken reaktionsblandingen sættes til opløsningen eller suspensionen af metalhydridet.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også opnas ved en reduktion af iminodelen af en forbindelse med den almene formel IV
3 ycJ[T) iv
T
X
i hvilken X og T har de ovenfor anførte betydninger, og R^ står for hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl (1-6 carbonatomer) eller en eventuelt substitueret aralkylgruppe.
148718 δ
Reduktionen af iminen IY udføres under milde reaktionsbetingelser ved hjælp af standardprocedurer for reduktion af en iminodel. F.eks. kan reduktionen udføres ved hydrogenering i nærværelse af en passende katalysator, såsom Raney-nikkel, Pt eller PtOgj med et metalhydrid, især komplekse metalhydrider afledt af aluminium eller bor, såsom lithium= aluminiumhydrid, opløst eller suspenderet i en passende væske, såsom ether, med et alkalimetal, fortrinsvis natrium, i et passende opløsningsmiddel, såsom ether, benzen eller alkohol, eller med natriumamal= garn eller zinkstøv i f.eks. natriumhydroxid. Omsætningen udføres selvsagt ved den lavest mulige temperatur med henblik på undgåelse af en reduktion af den isolerede dobbeltbinding.
Forbindelserne med formlen IY kan fremstilles ved omsætning af ketonen II med en primær amin med formlen III eller med hydroxylamin eller en hydroxylamin-alkylether på sædvanlig måde.
De ovennævnte primære omsætninger til fremstilling af forbindelserne med formlen I kan efterfølges af yderligere omsætninger til omdannelse af en forbindelse med formlen I til et funktionelt derivat, såsom et salt, eller til omdannelse fra én forbindelse ifølge opfindelsen til en'anden forbindelse ifølge opfindelsen.
Det er således muligt at modificere en substituent, som findes i benzenkernen, til en anden substituent indenfor definitionen af X og/ellen T. F.eks. kan en methoxygruppe omdannes til en hydroxylgruppe, f.eks. ved behandling med smeltet pyridin,HCl i fravær af et opløsningsmiddel, eller ved hydrolyse med HBr. En hydroxylgruppe kan omdannes til en alkoxygruppe eller halogen på sædvanlig måde.
iminer med formlen I,..der. er usubstituerede eller monosubstitu-erede ved nitrogenatomet (R og/eller R er hydrogen), kan (ar)alkyle-res på den sædvanlige måde, f.eks. ved omsætning af forbindelsen med et (ar)alkylhalogenid, eller ved acylering af forbindelsen efterfulgt af reduktion af carbonylgruppen.
Til indføring af methylgrupper ved nitrogenatomet foretrækkes den velkendte fremgangsmåde ifølge Eschweiler-Clarke (omsætning med formaldehyd + myresyre) eller omsætningen med formaldehyd eller halogenmyresyreestere, efterfulgt af reduktion med f.eks. natriumcyanborhydrid.
9 146718
Et acylderivat af forbindelserne med formlen I, i hvilket mindst 1 2 én af grupperne R eller R er hydrogen, kan opnås ved acylering af forbindelsen på sædvanlig måde, fortrinsvis ved anvendelse af et an= hydrid eller et syrehalogenid.
I tilfælde af at et N-formylderivat I opnås direkte ved den ovenfor nævnte omsætning, kan det omhandlede amid hydrolyseres under anvendelse af f.eks. kalium- eller natriumhydroxid til opnåelse af den primære eller sekundære amin I. F.eks. resulterer den reduktive aminering, ved hvilken ketonen II omsættes med formamid i nærværelse af myresyre (Leuckart-Wallach-omsætning), i første tilfælde i N-formyIderivatet, hvilket derivat kan hydrolyseres til den primære amin I eller reduceres til den tilsvarende N-methylforbindelse I.
Alle disse yderligere omdannelser, som kan udføres efter de ovennævnte primære omsætninger, er standardprocedurer, som er velkendte for fagmanden. For så vidt bestemte reagenser er blevet nævnt i forbindelse med disse yderligere omdannelser, må det forstås, at disse reagenser kan erstattes af andre reagenser, der er velkendte indenfor den organiske kemi, og som har en lignende virkning som de beskrevne reagenser.
Fremstillingen af ketonen II, der er benyttet som udgangsprodukt ved den foreliggende syntese af en forbindelse med formlen I, resulterer i en racemisk blanding bestående af to enantiomere med formlen II. henne racemiske blanding II kan omdannes til den racemiske blanding af forbindelser med formlen I, eller den racemiske blanding II kan spaltes i de separate enantiomere II på sædvanlig måde, hvorefter de separate enantiomere omdannes til et optisk aktivt slutprodukt med formlen I.
Erstatning af oxogruppen med en aminogruppe ved 11-stillingen i ketonen med formlen II indfører et andet asymmetrisk centrum, hvilket resulterer i en blanding af to diastereoisomere I, i hvilke aminogruppen er til stede i syn- eller anti-stilling i forhold til benzenringen.
De separate diastereoisomere former kan isoleres fra blandingen på sædvanlig måde, f.eks, ved søjlekromatografi, præparativ tyndtlags-kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
146718 10
Fremstillingen af de diastfereoisomere, enantiomere og blandinger deraf er også omfattet af den foreliggende opfindelse.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan isoleres fra reaktionsblandingen i form af farmaceutisk acceptable salte, afhængigt af de betingelser, ved hvilke omsætningen udføres. De farmaceutisk acceptable salte kan også opnås ved behandling af den frie base I med en organisk eller uorganisk syre, såsom HC1, HBr, HI, H2S0^, H^PO^, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre og ascorbinsyre.
Udtrykket "alkyl" benyttet i definitionerne af X, Y, R"*" og R2 i den almene formel I betegner en mættet forgrenet eller uforgrenet hydro= carbongruppe med 1-6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl og hexyl. Det samme gælder alkylgruppen i forbindelse med udtrykket "alkoxy", der benyttes i definitionen af X og Y.
MBd "alkenyl" menes en umættet alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, såsom allyl eller (2) butenyl.
Med "phenylalkyl" menes en phenylalkylgruppe, i hvilken alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, og i hvilken ...phenylgruppen eventuelt kan være substitueret med en eller flere hydroxygrupper, halogenatomer, lavere alkylgrupper eller alkoxygrupper (1-4 carbonatomer), såsom benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, l-methyl-l-phenyl-ethy1, o-, m- eller p-anisyl, o-, m- eller p-chlorbenzyl, veratryl, o-, m- eller p-methylphenethy1 og o-, m- eller p-hydroxyphenethy1.
En "acylgruppe" nævnt i definitionen af R og R betegner en gruppe afledt af en alifatisk carboxylsyre med 1-8 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret med en phenylgruppe. En g-acylgruppe kan eksempelvis være afledt af eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, capronsyre, heptansyre eller trimethyleddikesyre.
En Cx g-acylgruppe, der er substitueret med phenyl, kan eksempelvis være afledt af benzoesyre, phenyleddikesyre, phenylpropionsyre eller phenylsmørsyre.
146718 11
Be heterocykliske 5- eller 6-leddede ringe, som er nævnt i definitio-nen af R og R (sammen med nitrogenatomet)', er afledt af 5- eller 6-leddede cykliske aminer med den almene formel III, såsom pyrrol, pyr-rolidin, pyrrolin, piperidin, piperazin, imidazol eller morpholin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen samt de farmaceutisk acceptable salte deraf har, som allerede nævnt, værdifulde anoretiske virkninger. F.eks. er 8-chlor-ll-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, HC1 et potentielt anoretisk middel i flere dyrearter. I modsætning til andre kendte anoretiske forbindelser fremkaldte lang tids oral administration af denne forbindelse ikke tilvænning til dens anoretiske virkning.
Endvidere tyder de omhandlede forbindelsers generelle farmakologiske profil på en antidepressiv virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt eller paren-teralt i en dagsdosis fra 0,005 til 50 mg, fortrinsvis 0,01 til 10 mg pr. kg legemsvægt.
Blandet med passende hjælpestoffer kan forbindelserne I komprimeres til faste dosisenheder, såsom piller, tabletter og overtrukne tabletter, eller forarbejdes til kapsler.
Ved hjælp af passende væsker kan forbindelserne I også anvendes som et injektionspræparat i form af opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
12 148718
Udgangsprodukter
Fremstillingen af benzoibjbicyklo/j, 3,l7nona-3,6a(lOa)-dien-ll-on er beskrevet gående ud fra β-tetralon. Andre udgangsprodukter med formlen II fremstilles på en lignende måde.
A. β-tetralonpyrrolidinenaminer
En blanding af β-tetralon (500 g), benzen (3 liter) og pyrrolidin (400 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 2 timer under anvendelse af en Dean og Stark-vandseparator til opsamling ai det dannede vand. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, idet nitrogen blev gennemledt ved afslutningen af .destillationen. Resten blev krystalliseret fra let petroleum til opnåelse af β-tetralonpyrrolidinenamin (680 g, 87$) med smeltepunkt 80-83°0.
B. 4-hydroxy-benzo(b)-bioyklo/3,3,l7nonen-ll-on B.l. En suspension af β-tetralonpyrrolidinenamin (100 g) i natriumtørret ether (700 ml) blev kølet til -7°G ± 2°C under nitrogen, og en opløsning af acrolein (50 ml) i tør ether (50 ml) blev dråbevis tilsat i løbet af 30 minutter under omrøring, idet temperaturen fik lov til at stige til 0°C ± 2°C i løbet af 45 minutter.
Yderligere tilsætninger af acrolein (25 ml, 15 ml og 10 ml) i lige store volumener ether blev tilsat med 1 times mellemrum, idet hver tilsætning varer 20 minutter, og temperaturen holdes ved 0°C t 2°C heile tiden. Efter 5 timer tilsattes dråbevis 200 ml vand under opretholdelse af temperaturen ved 0°0 til 5°C. Efter yderligere 1/2 time tilsattes dråbevis 5E saltsyre (100 ml) til pH 3-6 under opretholdelse af temperaturen ved 5°C ± 2°C. Produktet blev ekstraheret i methylen= chlorid (2 x 250 ml), og ekstrakten blev vasket med vand til pH 7, tørret og filteret gennem silicagel.
Krystallisation fra methylenchlorid/ether resulterede i 4-hydroxy-benzo (b )bicyklo /3 , 3,lTnonen-ll-on (50 g) i form af en blanding af 4-exo- og endo-hydroxyepimere. Eorbindelsen B kan også fremstilles som følger: B.2. β-tetralonpyrrolidinenamin (100 g) blev sat til en omrørt frisk i
fremstillet opløsning af acrolein (55 ml) i methylenchlorid (1 liter) I
ved -55 til -60°C. Efter omrøring i 30 minutter ved -60°C fik opløs- i i i 13 146718 ningens temperatur lov til at stige til -12°C ± 2°C i løbet af 30 minutter. Efter 1/2 time fik reaktionstemperaturen lov til at stige til -5°C i løbet af yderligere 1/2 time (reaktionstid ialt 2 timer), og vand (100 ml) blev tilsat. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med IN saltsyre (3 x 250 ml) og vand (2 x 250 ml) til pH 7 samt tørret.
De tørrede ekstrakter blev inddampet, rystet med ether, og det rå produkt (76 g) blev rekrystalliseret fra methanol til opnåelse af 4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyklo/3,3>l7nonen-ll-on (54 g) med smeltepunkt 149-152°C.
C. benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona~5> 6a(10a)-dien-ll-on
En opløsning af 4-exo- og 4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyklo/3,3,l/nonan- 11-on (100 g B) i pyridin (250 ml) blev under omrøring kølet til 5°C t 2°C, og methansulfonylchlorid (78 ml) blev dråbevis tilsat under opretholdelse af temperaturen under 10°C. Omrøring blev fortsat ved 5 til 10°0 i yderligere 1/2 time, og reaktionsblandingen blev henstillet i ca. 72 timer ved denne temperatur.
Blandingen blev udhældt på is (8 liter) og fik lov til at stå ved stuetemperatur i 18 timer. Mesylatet blev filtreret og opløst i me-thylenchlorid (500 ml). Efter separering fra overskydende vand blev opløsningen tørret og inddampet til tørhed (140 g). Eekrystallisation fra methylenchlorid/ether resulterede i mesylatet som prismer (120 g) med smeltepunkt 106-107°C.
De 120 g mesylat blev opløst i collidin (350 ml), og blandingen blev destilleret, indtil temperaturen nåede 165-170°C. Opvarmning blev fortsat under tilbagesvaling i yderligere 5 timer, og den kølede opløsning blev udhældt i en blanding af is (5 liter) og 5H saltsyre (300 ml). Det faste materiale blev filtreret fra, vasket og opløst i ether (250 ml). Opløsningen blev vasket med vand til neutral reaktion, tørret og inddampet til tørhed. Resten blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af benzo(b)bieyklo/3,3,lT&ona-3,6a(10a)-dien-ll-on med kogepunkt 144°C ved 2 mm Hg.
D. benzo(b)bicyklo/3, 3,lTnona-3,6a(l0a)-dien-ll-on (tosyloxy-vejen)
Toluensulfonylchlorid (175 g) blev portionsvis sat til en omrørt opløsning af 4-exo- og 4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyklo/7,3,l7n°na-3,6a (lOa)dien-ll-on (150 g B) i tør pyridin (300 ml) ved 5°C ± 2°C. Efter 14 146718 1/2 time fik temperaturen lov til at stige, og omsætningen blev fortsat ved stuetemperatur i 3 dage. Opløsningen blev udhældt i vand, og produktet blev filtreret fra, opløst i methylenchlorid og vasket med IN saltsyre samt vand til pH 7, tørret og inddampet til tørhed (260 g).
Krystallisation fra methylenchlorid/ether resulterede i et bundfald af det rene tosylat med smeltepunkt 150-151°C. Iiithiumcarbonat (260 g) og lithiumbromid (55 g) blev sat til en opløsning af tosylatet (260 g) i dimethylacetamid (2,5 liter), og blandingen blev langsomt destilleret i løbet af 2 timer under opsamling af ca. 2 liter destillat. Efter køling blev resten udhældt på is og fik lov til at henstå natten over. Eet faste produkt blev filtreret fra og tilsat ether, og den uorganiske rest blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vasket med vand til pH 7, tørret og inddampet til tørhed.
Resten blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af benzo(b) bicyklo/5,3,l7n°na-3,6a(lOa)-dien-ll-on med kogepunkt 130-140°C ved 1 mm Hg (105 g).
Eksempel 1 ll-formamido-benzo(b)bicyklo/3, 5,l7-nona~5> 6a(l0a)-dien
En opløsning af benzo(b)bicyklo/3,3,l7-nona-3,6a(10a)-dien-ll-on (102 g) i en blanding af formamid (400 ml) og myresyre (200 ml) koges under tilbagesvaling i 1 l/2 time og udhældes i en blanding af is og kalium= hydroxidopløsning. Efter henstand i 18 timer filtreres det faste materiale fra, opløses i methylenchlorid, vaskes neutralt og kromatogra-feres til opnåelse af ll-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/5,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (22,5 g) i form af nåle med smeltepunkt 182-183°C, samt 11-anti-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (27,6 g) med smeltepunkt 173-178°C.
Eksempel 2 ll-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7-flona-3,6a(l0a)-dien,HCl
En opløsning af ll-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dién (6,0 g) i ethanol (60 ml) og 10 molær kaliumhydroxidopløsning (6 ml) koges under tilbagesvaling i 4 1/2 time, inddampes, og aminen bringes til udfældning ved tilsætning af overskud af vand. Ekstraktion med ether resulterer i ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,lT&ona- 15 146718 3,6a(10a)-dien (6,5 g) som en olie, der opløses i ether og omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Krystallisation fra methanol resulterer i rent 11-syn-amino-benzo(b)bicyklo/?,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, hydrochlorid (5,6 g) med smeltepunkt >280°C.
På samme måde fremstilles ll-anti-amino-henzo(h)hicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien,HCl (sublimeringspunkt omkring 265°C) ved at gå ud fra den tilsvarende 11-anti-formamidoforbindelse.
Eksempel 3 8-methoxy-ll-formamido-benzo(b)bicyklo/5> 3,l7aona-3,6a(l0a)-dien
En opløsning af 8-methoxy-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien- 11-on (45 g) i myresyre (90 ml) og formamid (270 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 1 3/4 time, køles og udhældes i en blanding af is og ION KOH-opløsning til opnåelse af en blanding af Il-syn- og 11-anti-formamido-8-methoxy-benzo(b)bicyklo/3,3,l7n°na“5,6a(l0a)-dien (43 g) (ca. 45:55).
Produktet opløses i toluen, filtreres gennem aluminiumoxid og kromato-graferes omhyggeligt til opnåelse af en separation af 11-epimerene. Krystallisation fra methylenchlorid/ether af kombinerede fraktioner resulterer i 8-methoxy-ll-anti-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,lTnona-3,6a(l0a)-dien-ll-on (15 g) med smeltepunkt 153-155°C og 8-methoxy- ll-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (14,5 g) med smeltepunkt 125-126°C.
Eksempel 4 11-formamido-substitueret benzo(b)bicykloj/3,3,l7nona~^>6a(l0a)-dien Gående ud fra den ønskede benzo(b)bicyklo/3,3,17110113-^ 6a(l0a)-dien-11-on-forbindelse, som i phenylringen er substitueret med en 8-brom-, 8.9- dichlor-, 8,10-dichlor- eller 8-methyl-substituent, fremstilles de følgende 11-formamidoforbindelser, på samme måde som beskrevet i eksempel 1: 8.10- dichlor-ll-formamido-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, 16 146718 smp. for anti-forbindelse: 214-220°C, smp. for syn-forbindelse: 170-172°C, 8-brom-ll-formamido-benzo(b)bicyklo-[3,3,1]-nona-3,6a (10a)-dien, smp. for anti-forbindelse: 147-149°C, smp. for syn-forbindelse: 155-159°C, 8,9-dichlor-ll-formamido-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, smp. for anti-forbindelse: 128-131°C, smp. for syn-forbindelse: 185-187°C, og 8-methyl-ll-formamido-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, smp. for anti-forbindelse: 174-179°C, smp. for syn-forbindelse: 146-148°C.
Eksempel 5 8-chlor-ll-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(lOa)-dien og tilsvarende ΕΓ-ace tylderivater 8-chlor-benzo(b)bicyklo/3,3, l_7nona-3,6a(10a) -dien-ll-on (33 g) opløses i en blanding af myresyre (98$, 198 ml) og formamid (330 ml), og opløsningen varmes under tilbagesvaling i 3 1/2 time, køles, fortyndes med vand og gøres alkalisk med 5% vandig natriumcarbonatopløsning. Blandingen ekstraheres med methylendichlorid, og ekstrakterne vaskes neutrale med vand, tørres (EgSO^) og inddampes til tørhed til opnåel-. se af en blanding af 11-anti- og ll-syn-formamido-8-chlor-benzo(b)bi= cyklo/3,3,lTnona-3,6a(10a)-dien (37 g) i form af et olieagtigt produkt, hvilken blanding af 11-formamidoforbindelser (37 g) opløses i ethanol (370 ml), og der tilsættes ION vandig kaliumhydroxidopløsning (37 ml). Opløsningen varmes under tilbagesvaling i 4 timer, køles og fortyndes med vand, og det rå produkt isoleres ved anvendelse af ether. Epimerblandingen behandles med hydrogenchlorid i ether, og hydrogenchloriderne kromatograferes og krystalliseres fraktionsvis fra methanol under opnåelse af 8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo /3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, hydrochlorid med smeltepunkt 235°C (6,7 g) samt 8-chlor-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien, hydrochlorid med smeltepunkt 250°C (5,2 g), samt en blanding af epimere (9,0 g) i moderluden.
Omsætning af 11-anti-aminoforbindelsen med aeetylchlorid (l ækvivalent) resulterer i den tilsvarende 8-chlor-ll-anti-acetylamino-benzo (b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien med smp. 198-205°C.
17 148718
På samme måde fremstilledes i stedet for acetylforbindelsen den tilsvarende benzoylforbindelse med smp. 145-150°C
Eksempel 6 På samme måde som beskrevet i eksempel 5 fremstilles følgende forbindelser: 8.9- dichlor-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HC1 med smp. 292-312°C, 8.9- dichlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HC.l med smp. 247-252°C, 8- brom-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 305-312°C, 9- chlor-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 270°C (sublimering), 9-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 230°C (sublimering), 8-methyl-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 230-245°C, 8-methyl-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 240-244°C (sublimering), 8-hydroxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 255°C (dekomponering), 8-hydroxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1-]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 260°C (dekomponering), og 8-nitro-9-trifluormethyl-ll-amino-banzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, smp. før m&leatsaltet: 165-172°C.
Eksempel 7 ll-methylamino-benzo(b)bicyklo/5> 3,lTaona-5, 6a(l0a)-dien
En suspension af lith.iumaluminiumh.ydrid (9,24- g) i tør tetrahydrofuran (210 ml) sættes forsigtigt og dråbevis til en opløsning af 11-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (35,0 g) i 25 ml dioxan, og den resulterende blanding omrøres ved omgivelsernes tempe- 18 146718 ratur i 5 timer. Efter tilsætning af vand (10 ml), 4ΪΓ natriumhydroxid (9 ml) samt vand (25 ml) frafiltreres de uorganiske faste stoffer. Filtratet inddampes, fortyndes med vand, og produktet ekstraheres i ether til opnåelse af råt ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7 nona-3,6a(10a)-dien i form af en olie (35 g). Eet olieagtige produkt kromatograferes derpå over en silicagelsøjle. liisætning af en mættet opløsning af HC1 i ether til en etheropløsning af det kromatograferede produkt resulterer i et præcipitat af ll-syn-methylamino-benzo(b)bicy= klo/3,35l7uona-3,6a(l0a)-dien, hydrochlorid, som renses yderligere ved gentagen krystallisation fra methanol/ether. Smeltepunkt 260°C (dekattponering).
På samme måde opnås 11-anti-methylaminosaltet (HCl) (sublimations-punkt 270°C) ved at gå ud fra ll-anti-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7 nona-3,6a(10a)-dien.
Det samme produkt kan opnås ved at benytte natriumcyanoborhydrid i stedet for LiAlH^.
Eksempel 8 ll-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7aoua-3,6a(10a)-dien,HCl A. En opløsning af ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7aona- 3,6a(10a)-dien (6,0 g) i en blanding af myresyre (7,0 ml) og formalin (6,5 ml) opvarmes til 90-100°C i 1 time, fortyndes med vand og et ringe overskud af kaliumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres i ether til opnåelse af ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7u°na-3,6a(10a)-dien som en olie (6,0 g). Behandling med hydrogenchlorid i ether og krystallisation fra methanol/ether resulterer i ll-syn-dime= thylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nolia--3,6a(l0a)-dien, hydrochlorid (4,8 g) med smeltepunkt 230°C (sublimering) .
På samme måde fremstilles den tilsvarende 11-anti-dimethylaminoforbin-delse som HCl-saltet med smeltepunkt 255°C (sublimering).
B. En blanding af disse Il-syn- og 11-anti-dimethylarninoforbindelser opnås ved omsætning af benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien-ll-on med myresyre og dimethylformamid (i stedet for formamid) på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Blandingen kromatograferes til opnå- 19 146718 else af de separate isomere som olieagtige forbindelser. Behandling med HC1 resulterer i de separate HCl-salte.
Eksempel 9 ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3, 3>l7Ilona~3> 6a(lOa)-dien,HCl
En opløsning af ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/5,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien (2,1 g) i en blanding af myresyre (2,4 ml) og formalin (1,7 ml) opvarmes til 90-100°C i 1 time, fortyndes med vand og et ringe overskud af kaliumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres i ether til opnåelse af ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7no:i:la“3,6a(10a)-dien som en olie (2,1 g).
Behandling med hydrogenchlorid og krystallisation af produktet fra me-thanol/ether resulterer i ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/5,3,l7 nona-3,6a(lOa)-dien-hydrochlorid (1,6 g) med smeltepunkt 230°C (sublimering).
Eksempel 10 8-methoxy-ll-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,17310118-^ 6a (10a)-dien, HC1 8-methoxy-ll-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3>lTaoIia~3» 6a (lOa)-dien (5,0 g),opnået som anført i eksempel 3, reduceres med lithiumaluminium= hydrid, som beskrevet i eksempel 8, til opnåelse af 8-methoxy-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/5,3,17110118-^)6a(10a)-dien (4»5 g), som under anvendelse af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether omdannes til hydrochloridet (4,2 g) med smeltepunkt 250-252°C.
På samme måde fremstilles 11-anti-methylaminoforbindelsen som HC1-saltet med smeltepunkt 260°C.
Eksempel 11 8-methoxy-ll-amino-benzo(b)bicyklo/'3,3,l7no^a-3,6a(lOa)-dien,HCl 8-methoxy-ll-syn-formamido-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (4,0 g) hydrolyseres med kaliumhydroxidopløsning som beskrevet i eksempel 2, og basen behandles med hydrogenchlorid i etheropløsning til opnåelse af 8-methoxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a (lOa)-dien, hydrochlorid (3,0 g) med smeltepunkt 255-264°C.
20 146718 På samme måde fremstilles den tilsvarende anti-aminoforbindelse (smeltepunkt for HCl-salt 240°C) ud fra 8-methoxy-ll-anti-formainidoforbin-delsen.
Eksempel 12 8-methoxy-ll-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3, l7nona-3> 6a(l0a)-dien, HC1 8-methoxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(lOa)-dien, hydrochlorid (2,0 g) behandles med natriumhydroxidopløsning, og den frie amin isoleres og behandles med myresyre samt formaldehyd, som beskrevet i eksempel 9. Behandling af det isolerede produkt med mættet hydrogenchlorid i ether resulterer i 8-methoxy-ll-syn-dimethyl= amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, hydrochlorid (1,7 g) med smeltepunkt >205°C (dekomponering).
På samme måde fremstilles 11-anti-dimethylaminoforbindelsen som hydrochloride t, smeltepunkt 260-26l°C.
Eksempel 13 8-chlor-ll-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7no:tia~5,6a(l0a)-dien,H01
En opløsning af 8-ehlor-ll-syn- og ll-anti-formamido-benzo(b)bicyklo /3, 3,l/nona-3,6a(l0a)-dien (3,5 g) i dioxan behandles med lithiumalu-miniumhydrid, som beskrevet i eksempel 7, og epimerene separeres ved hjælp af fraktioneret krystallisation af deres hydrochlorider til opnåelse af 8-chlor-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,lTnona-3,6a (lOa)-dien, hydrochlorid (1,1 g) med smeltepunkt 225°0, samt 8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyklo/5,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, hydro= chlorid (1,0 g) med smeltepunkt 220°C.
Eksempel 14 8-chlor-ll-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien samt salte
En opløsning af 8-chlor-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,1/ nona-3,6a(10a)-dien, hydrochlorid (0,5 g) behandles med alkali, og den frie base omsættes med myresyre og formaldehyd, som beskrevet i 21 146718 eksempel 8. Behandling af den frie base med hydrogenchlorid resulterer i 8-chlor-ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3, 3,lTaona-3,6a (10a)-dien, hydrochlorid (0,4 g) med smeltepunkt 200°0.
På samme måde fremstilles anti-dimethylaminoforbindelsen med smeltepunkt for HCl-saltet 193-198°C ved at gå ud fra den tilsvarende 8-chlor-ll-anti-methylaminoforbindelse.
Eksempel 15 På analog måde som beskrevet i eksemplerne 7 , 8 og 9 fremstilles de følgende forbindelser: 8.9- dichlor-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien,HCl med snip. 246-252°C, 8.9- dichlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,lTaona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 270-280°C, 8.9- dichlor-ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,lTuona-3,6a(l0a)-dien,H01 med smp. 225-229°C, 8-brom-ll-anti-me thylamino-benzo(b)bicyklo /3,3, l7n°na-3 > 6a(10a)-dien, H01 med smp. 265-270°C (dekomponering), 8-me thyl-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona“3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 240-245°C (dekomponering), 8-methyl-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7iiona-3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 237-238°C (sublimering) , 8-methyl-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicykloi/5,3,l7uona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 205-209°C (sublimering), 8-methyl-ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/5,3,lTaona-3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 218-222°C (sublimering) , og 8.10- dichlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 228-235°c.
Eksempel 16 8-methoxy-ll-pyrrolidino-benzo(b)bicyklo/3·, 3,l7nona-3,6a(10a)-dien,HCl 8-methoxy-benzo(b)bicyklo/3,3,l7Ilona~5,6a(l0a)-dien-ll-on (10 g) behandles med myresyre (20 ml) og pyrrolidin (40 ml) på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Det rå produkt kromatograferes over silica- 1467 18 22 gel, og de enkelte fraktioner behandles med mættet HC1 i ether til opnåelse af 3,5 g 8-methoxy-ll-anti-pyrrolidino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7 nona-3,6a(10a)-dien,HC1 med smeltepunkt >205°C (dekomponering) og 1,2 g af den tilsvarende ll-syn-pyrrolidinoforhindelse med smeltepunkt >195°C (dekomponering).
Ted anvendelse af andre aminer i stedet for pyrrolidin fremstilles de følgende forbindelser på lignende måde: 8-methoxy-ll-syn-morpholino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)- dien,HCl med snip. 200-206°C, 8-methoxy-ll-anti-morpholino-benzo(b)bicyklo£3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien,HC1 med smp. 205-212°C, 8-methoxy~ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3, 3,l7dona-3,6a(l0a)-dien, HCl-salt med smp. 260-261°C, 8-methoxy-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,37^ona~5,6a(10a)-dien,HCl med smp. 170°C (sublimering), og 8-methoxy-ll-phenylethylamino-benzo (b)bicyklo/_3,3, lTn-ona-3,6a(l0a)-dien (olie).
Eksempel 17 På analog måde som beskrevet i eksempel 16 for fremstilling af 8-meth= oxy-substituerede benzobicyklononener kan der også fremstilles forskellige usubstituerede benzobicyklononener ved omsætning af benzo(b) bicyklo/3,3,l7n.ona-3,6a(l0a)-dien-ll-on (10 g) med myresyre og den ønskede amin med formlen III. Blandingen af den således opnåede syn-og anti-aminoforbindelse kromatograferes eventuelt over silica, og de enkelte fraktioner behandles med en mættet opløsning af en organisk eller uorganisk syre i ether eller alkohol.
På denne måde opnås følgende forbindelser: 11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, - HCl med smp. 230°C (sublimering), 11-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 255°C (sublimering), 11-syn-methylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 265°C (sublimering), 23 1A 6 718 11-anti-methylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 270°C (sublimering), 11-anti-p-hydroxy-phenylethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 250°C (sublimering), 11-syn-p-methoxyphenylethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 180°C (dekomponering), og 11-anti-N-p-methoxyphenylethyl-N-methylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1] nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 185-189°C.
Eksempel 18 På analog måde som beskrevet i eksempel 16 omdannes forskellige substituerede benzo(b)bicyklo/3,3,17nona-3,6a(10a)-dien-ll-on-derivater til de følgende forbindelser under anvendelse af myresyre og en amin som reagenser: 8-ch.lor-ll-syn-meth.ylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(lOa)-dien, HCl med smp. 225°C (dekomponering), 8-chlor-ll-anti-methylamino-benz o(b)bicyklo/3,3,l/nona-3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 260°C (dekomponering), 8-ch.lor-ll-syn-dime thylamino-benzo (b)bicyklo/5, 3, l/nona-3,6a (10a) -dien,HCl med smp. 200°C (dekomponering), 8-chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 205°C (dekomponering), 8-hydroxy-ll-syn-dimetbylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 220-223°C, 8.9- dicblor-ll-syn-dimet]iylamino-benzo(b)bicykloi/i3,3, l7nona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 223-228°C, 8-brom-ll-anti-metliylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dien, HCl med smp. 265-270°C, 8.10- dichlor-ll-dimethylamino-benzo(b)bicyklo/5,3,l7:riona“5> ^a(10a)-dien,smp. for syn-forbindelse: 233-241°C, 8-chlor-ll-anti-ethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 255°C (sublimering), og 24 146718 8-chlor-ll-anti-isopropylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona“3,6a(10a)-dien HCl,med smp. 244°C (sublimering).
Eksempel 19 ll-amlno-benzo(b)blcyklo/5,3,l7^QJ3-a-3? 6a(l0a)-dlen,HCl
En blanding af 0,6 g benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien-ll-on, 1,5 g hydroxylaminhydrochlorid, 18 ml natriumhydroxid (5$) og 6 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen køles ned og fortyndes med vand. Den olieagtige fase skilles derpå fra den vandige fase, og oliefasen vaskes to gange med vand.
Det olieagtige materiale (oximen) opløses derpå i isopropanol, hvorefter 2 g natrium tilsættes forsigtigt og portionsvis. Blandingen omrøres, indtil natriumet er blevet fuldstændigt opløst, og omrøres yderligere i endnu 1 time. Reaktionsblandingen udhældes i vand (300 ml og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne samles og tørres, hvorefter etheren afdampes, hvilket resulterer i et olieagtigt materiale bestående af en blanding af syn- og anti-aminoforbindelsen.
Det olieagtige materiale renses yderligere ved destillation i vakuum.
Den opnåede rensede olie opløses i ether og behandles med mættet HCl i ether, hvilket resulterer i et præcipitat, som isoleres ved filtrering. Det opnåede HCl-salt fraskilles ved hjælp af en omhyggeligt udført fraktioneret krystallisation til opnåelse af HCl-saltene af 11-anti- og 11-syn-aminodiastereo-isomere i ren tilstand. Smeltepunkter henholdsvis 265°C (sublimation) og >280°C.
På samme måde som beskrevet i de foregående eksempler kan den opnåede 11-aminoforbindelse alkyleres til opnåelse af de tilsvarende ll-me= thylamino- og 11-dimethylaminoforbindelser.
På samme måde fremstilles: 8-methoxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 255-260°C, 146718 25 8-methoxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HC1 med smp. 240°C (dekomponering), 8-chlor-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 250°C (dekomponering), 8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 260°C (sublimering), 8-methyl-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 240-244°C (sublimering), og 8-methyl-ll-anti-amino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 230°C (dekomponering).
Eksempel 20 ll-syn-N-cyklopropylmethylamino-benzo(b)bicyklo/3, 3>17ρ·ορ&-3» 6a(l0a)-dien,H01 ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3,3,lTn-ona-3,6a(l0a)-dien (6,85 g) i toluen (35 ml) behandles med natriumbicarbonat (7,8 g) efterfulgt af en opløsning af cyklopropancarboxylsyrechlorid (4,0 ml) i toluen (35 ml), og blandingen omrøres i 6 timer. Blandingen udhældes i vand, får lov at henstå i 1 time, og produktet isoleres under anvendelse af methy-lenchlorid til opnåelse af ll-syn-cyklopropancarboxamido-benzo(b)bicy-klo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien (7,2 g).
En opløsning af lillH^ (1,6 g) i tør tetrahydrofuran (30 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 7*2 g af ovennævnte produkt, som er opløst i 60 ml varm tetrahydrofuran, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 20 timer. Blandingen køles derefter, og der tilsættes vand (6 ml), natriumhydroxidopløsning (6 ml, 4N) samt vand (18 ml). Blandingen filtreres, filtratet fortyndes med vand, og produktet isoleres ved ekstraktion med ether. Etheren afdampes, og resten opløses og kromatograferes over silica.
Behandling af resten, efter fjernelse af opløsningsmiddel, med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether resulterer i ll-syn-H-cyklo= propylmethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien,HCl med smeltepunkt >230°C.
På lignende måde fremstilles følgende forbindelser: 146718 26 8-clilor-ll-anti-ir-cylclopropylmethylamino-benzo (b)bicyklo/5, 3, l7nona-3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 224°C (dekomponering) , 8-chlor-ll-anti-E-ethylamino-benzo (b )bicyklo/3,3, l7nona-3, 6a(10a)-dien,hydrochlorid med smp. 255°C (sublimering), 11-syn-iT-p-me thoxyphene thylamino-benzo(b)bicyklo/3,3»lTnona-3,6a(10a)-dien,HCl med smp. 180-200°C (dekomponering), ll-anti-N-p-hydroxyphenethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,lTnona-3,6a(l0a> dien,HCl med smp. 250-260°C (dekomponering) , og 8-chlor-ll-anti-l-p-methoxyphenethylamino-benzo(b)bicyklo/3,3,l/nona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 200-225°C (dekomponering).
Gående ud fra de behørige 11-methylaminoderivater fremstilles de efterfølgende forbindelser på lignende måde: 11-ant i-H-p-me thoxyphene thyl-U-methylamino-benzo(b)bic yklo/3,3,l/nona-3,6a(10a)-dien,HC1 med smp. 182-189°C, 11-anti-H-p-hydroxyphenethyl-F-methylaminobenzo(b)bicyklo/3,3, l7nona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smp. 260°C (dekomponering), og 11-anti-li-p-chlorphene thyl-lf-me thylamino-benzo (b )bicyklo /3,3, l/nona-dien,HCl med smp. 180-185°C.
Eksempel 21 ll-syn-N-p-hydroxyphene thyl-N-methylamino-benzo(b)bicyklo/3,3, ljnona-3,6a(10a)-dien,HC1 ll-syn-iT-p-methoxyphenethyl-IT-methylamino-benzo (b)bicyklo/3,3, l/nona-3,6a(l0a)-dien,hydrochlorid (4,12 g) blev sat til smeltet pyridinhy-drochlorid (25 g) ved 170-210°C, og blandingen blev omrørt i 30 minut-. ter. Opløsningen blev kølet, og vand (25 ml) blev tilsat efterfulgt af fast natriumbicarbonat (1,1 g). Det udfældede faste stof blev filtreret fra, vasket med en smule vand og rekrystalliseret fra methanol/ ether til opnåelse af 11-syn-li-p-hydroxyphenethyl-h-methylamino-benzo (b)bicyklo/3,3,l7o.ona-3,6a(10a)-dien,hycrochlorid (2,41 g) med smeltepunkt 260-266°C.
146718 27
Eksempel 22 8-hydroxy-ll-syn-dime thylamino-benzo (b)bioyklo/5, 3, l7nona-3,6a(10a)-dien,HCl 8-me thoxy-ll-syu-dimethylamino-benzo(b)bicyklo Jj>,3,l7nona-3,6a(10a)-dien,hydrochlorid (11 g) opvarmes med smeltet pyridinhydrochlorid (87 g) ved 170-220°C under nitrogen i 15 minutter, hvorefter blandingen køles, og vand tilsættes. pH-værdien indstilles på 12 ved tilsætning af fast natriumbicarbonat, og produktet isoleres under anvendelse af methylenchlorid samt behandles med en mættet opløsning af hydrogen= chlorid i methylenchlorid til opnåelse af 8-hydroxy-ll-syn-dimethyl= amino-benzo(b)bicyklo/3,3,l7&ona-3,6a(l0a)-dien,HCl med smeltepunkt >240°C.
De efterfølgende forbindelser fremstilles på lignende måde: 8-hydroxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyklo/3’, 3,17^-0^-3, 6a(lOa)-dien,hy-drochlorid med smp. 255°C (dekomponering) , og 8-hydroxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicykloT3,3, l7nona-3,6a(10a)-dien,hy-drochlorid med smp. 260°C (dekomponering) .
Eksempel 23 8-chlor-ll-dimethylamino-benzo(b)bicyklo[3;3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HC1.
En opløsning af 8-chlor-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien-11-on (0,5 g) i en blanding af dimethylformamid (2 ml) og myresyre (1 ml) koges under tilbagesvaling i 5 timer og køles derpå til under 30°C. Vand sættes til opløsningen, og blandingen ekstra-heres med ether, hvorefter etherekstrakten bortkastes. Den vandige fase gøre basisk med 4N natriumhydroxid, og det resulterende præ-cipitat ekstraheres med ether til opnåelse af en blanding af 11-syn- og 11-anti-dimethylaminer (0,43 g). Kromatografi af blandingen resulterer i de to rene epimere, der ved behandling med hydrogenchlorid i ether resulterer i 8-chlor-ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, HC1 med smp. 198-201°C samt 8-chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona- 3,6a(10a)-dien, HCl med smp. 194-197°C.
28 146718
Eksempel 24 8-chlor-ll-ethylamino-benzb'(b) b'ic'yklo [3,3,1] nona-3,6a (10a) -dien, hydrochlorid.
En opløsning af 8-chlor-benzo(b)bicyklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)-dien-ll-on (1 g) i vandig ethylamin (70% vægt/vægt; 5 ml) omrøres i 6 timer ved stuetemperatur, hvorpå den behandles med natriumbor= hydrid (0,7 g) og omrøres natten over. Den resulterende blanding sættes forsigtig til overskud af 1M saltsyre og ekstraheres godt med ether. Den vandige fase fraskilles, gøres basisk med 4M natrium= hydroxidopløsning, ekstraheres med ether, og ekstrakten vaskes neutral med vand, tørres (MgS04) og inddampes til opnåelse af en blanding af syn- og anti-epimererne som en farveløs olie. Kromatografi af blandingen på aluminiumoxid resulterer i de to rene epimere, som i etheropløsning behandles separat med en mættet opløsning af HCl i ether til opnåelse af 8-chlor-ll-anti-ethylamino-benzo(b)bicyklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)dien, hydrochlorid (sublimerer over 250°C) og 8-chlor-ll-syn-ethylamino-benzo(b)bicyklo [3,3,l]nona-3,6a(10a)dien, hydrochlorid med smp. 230°C.
Eksempel 25
Spaltning af dl-ll-anti-amino-8-chlor-benzo(b)bicyklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)-dien.
dl-ll-anti-amino-8-chlor-benzo (b)bicyklo[3,3,l]nona-3,6a(10a)-dien (30 g) opløses i ethanol (200 ml), og opløsningen varmes og sættes til en varm opløsning af dibenzoyl-d-vinsyre (51,3 g) i ethanol (200 ml). Den totale mængde dannet præcipitat opvarmes under tilbagesvaling i en blanding af ethanol (2,5 1) og tetrahydrofuran (2,5 1) i 30 min., og voluminet formindskes ved afdestillation af 1,85 liter af opløsningsmidlet ved atmosfærisk tryk. Opløsningen køles, og præcipitatet opsamles til opnåelse af dibenzoyltartrat-saltet (33,5 g) - udbytte 1. Moderluden formindskes i rumfang ved afdestillation af 1,3 liter af opløsningsmidlet, og opløsningen køles til opnåelse af dibenzoyltartratsaltet (8,3 g)

Claims (3)

1467 18 29 - udbytte
2. Moderluden reduceres yderligere i volumen ved afdestillation af 1,3 liter opløsningsmiddel, og opløsningen køles til opnåelse af dibenzoyltartratsaltet (22,7 g) - udbytte
3. Det ovennævnte udbytte 1 hydrolyseres til den frie base med natri= umhydroxidopløsning, og aminen (11,4 g) opløses i tetrahydrofuran (400 ml) og ethanol (400 ml). Den opvarmede opløsning sættes til en varm opløsning af dibenzoyl-d-vinsyre (10,52 g) i tetrahydro= furan (400 ml) og ethanol (400 ml), og man lader opløsningen henstå ved stuetemperatur natten over. Frafiltrering af de resulterende krystaller tilvejebringer dibenzoyltartratsaltet, der hy= drolyseres til den frie amin og omdannes til hydrochloridsaltet til opnåelse af {X)-ll-anti-amino-8-chlor-benzo(b)bicyklo[3,3,l] nona-3,6a(10a)-dien, hydrochlorid (7 g) med smp. 255-260°C [o]D = -26,4° (c 0,57, EtOH). Det ovennævnte udbytte 3 hydrolyseres til den frie base og omdannes til hydrochloridet, der krystalliseres fra methanol til opnåelse af en ringe mængde racemisk aminhydrochlorid. Moderluden formindskes i volumen og lades krystallisere til opnåelse af (d)-ll-anti-amino-8-chlor-benzo(b)bicyklo[3,3,1]nona-3,6a(10a)-dien, hydrochlorid (5,6 g) med smp. 260°C, [a]D = +33,1° (c 0,51, EtOH). Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzobicyklononener med den almene formel 1 2 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R og R betegner hydrogen, C^_g-alkyl, C^g-cykloalkyl eller Gg_g-cykloalkyl-C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C^g-acyl, som eventuelt kan være substitueret ned en phenylgruppe, eller phenylalkyl,hvori alkylgruppen har 1-4 carbonataner, og 146718 30 phenylgruppen kan være substitueret xned hydroxy, halogen, C, .-alkyl 1 2 χ_4 eller C1_4~alkoxy, eller hvor R sammen med R betegner en mættet heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, og X og Y betegner hydrogen, hydroxy, halogen, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller trifluorme= thyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med a) formamid, N-alkylformamid eller Ν,Ν-dialkylformamid i nærværelse af et reduktionsmiddel, hvorefter om nødvendigt den således opnåede 1 2 forbindelse, hvori R er formyl og R er hydrogen eller alkyl, hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R-1· er hydrogen, eller reduceres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R1 er methyl, eller b) en amin med formlen ^-R1'^\ ™ i III V-' 1' 2 ' eller et salt deraf, hvori R og R har de samme betydninger som 1 2 de ovenfor definerede betydninger af R og R med undtagelse af en acylgruppe, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eller at c) imingruppen i en forbindelse med den almene formel
DK137075A 1974-04-08 1975-03-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener DK146718C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15558/74A GB1504694A (en) 1974-04-08 1974-04-08 Benzo-bicyclononene derivatives
GB1555874 1974-04-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK137075A DK137075A (da) 1975-10-09
DK146718B true DK146718B (da) 1983-12-12
DK146718C DK146718C (da) 1984-05-21

Family

ID=10061285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK137075A DK146718C (da) 1974-04-08 1975-03-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4008277A (da)
JP (1) JPS5929573B2 (da)
AT (1) AT337664B (da)
BE (1) BE827686A (da)
CA (1) CA1049019A (da)
CH (2) CH616142A5 (da)
DD (1) DD120430A5 (da)
DE (1) DE2514673C2 (da)
DK (1) DK146718C (da)
ES (1) ES436271A1 (da)
FI (1) FI64138C (da)
FR (1) FR2266498B1 (da)
GB (1) GB1504694A (da)
HU (1) HU176049B (da)
IE (1) IE40879B1 (da)
NL (1) NL7504005A (da)
PH (1) PH12265A (da)
PL (1) PL103415B1 (da)
SE (1) SE425906B (da)
ZA (1) ZA751899B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156694A (en) * 1975-04-29 1979-05-29 Akzona Incorporated Benzobicyclononene derivatives
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
DK145080A (da) * 1979-04-04 1980-10-05 Merck Sharp & Dohme Fremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten
US4341904A (en) * 1980-02-19 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
DE3467297D1 (en) * 1983-03-29 1987-12-17 Akzo Nv Benzobicyclononane amino derivatives with anticonvulsive properties
US4540806A (en) * 1983-12-22 1985-09-10 American Home Products Corporation Benzocycloalkane amines
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds
US6544918B1 (en) 2001-07-17 2003-04-08 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4118944Y1 (da) * 1964-08-10 1966-09-03
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US3931328A (en) * 1972-06-14 1976-01-06 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane ketones

Also Published As

Publication number Publication date
FI64138C (fi) 1983-10-10
ES436271A1 (es) 1977-01-01
AT337664B (de) 1977-07-11
FR2266498A1 (da) 1975-10-31
ATA237275A (de) 1976-11-15
PH12265A (en) 1978-12-12
BE827686A (fr) 1975-10-08
GB1504694A (en) 1978-03-22
JPS5929573B2 (ja) 1984-07-21
US4008277A (en) 1977-02-15
AU7969575A (en) 1976-10-07
JPS50142554A (da) 1975-11-17
FR2266498B1 (da) 1978-10-06
CH616142A5 (da) 1980-03-14
ZA751899B (en) 1976-02-25
NL7504005A (nl) 1975-10-10
DE2514673A1 (de) 1975-10-23
US4299984A (en) 1981-11-10
DE2514673C2 (de) 1985-10-10
US4264626A (en) 1981-04-28
IE40879L (en) 1975-10-05
IE40879B1 (en) 1979-08-29
FI751010A7 (da) 1975-10-09
CH622239A5 (da) 1981-03-31
SE425906B (sv) 1982-11-22
DK137075A (da) 1975-10-09
DD120430A5 (da) 1976-06-12
HU176049B (en) 1980-12-28
CA1049019A (en) 1979-02-20
DK146718C (da) 1984-05-21
SE7503868L (sv) 1975-10-09
PL103415B1 (pl) 1979-06-30
FI64138B (fi) 1983-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US4374847A (en) 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
CZ294413B6 (cs) Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
JPS6259273A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピラン類及びベンゾチオピラン類
DK146718B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
PT93218B (pt) Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
NO811229L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
IE67871B1 (en) Novel benzothiopyranylamines
US4107206A (en) Benzo-bicyclononene- derivatives
FI70407C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4,5,5a,6-tetra-hydro-dibens/cd f/indol derivat
DK142984B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicycloalkanaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI80445C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan.
Wawzonek et al. Pyrolysis of 1-methyl-2-phenylpiperidine-1-acylimides
NO177962B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5Ådecan-derivater
US4061752A (en) 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e]
US4076830A (en) Alkylmethanodibenzocycloheptapyrroles
JPH04225954A (ja) アミド化合物、その医薬用途および新規１−置換ピロリジンメチルアミン類

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed