DK142984B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicycloalkanaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(11} FREMLÆGGELSESSKRIFT 142984 C 07 C 87/458 DANMARK ,5” ln, c|1 5 V. ' 91 c 07 c 93/00 C 07 C 135/02 §(21) Anseeningnr. 5920/71 (22) Indleveret den 2. deC. 1971 (24) Løbedag 2. dec. 1971 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9· Hl3·!’· 19^1

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSEN ET (30) priori,et be0*ret fra den

5. dec. 1970, 94985, US

(71) AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, 685 Third Avenue, New York, N.Y. 10017, US.

(72) Opfinder: Meier Exra Freed, 157 Cedar Hollow Road, Paoli, Penns ylva= nia, US: John Richard Potoski, 652 Arch Street, Spring City, Pennsyl= vania, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzobicycloalkanaminer el= ler farmaceutisk acceptable syceadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzobicycloalkanaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser analgetisk og/eller antiinflammatorisk virkning ved farmakologiske standardforsøg på dyr.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzobicycloalkanaminer har den almene formel R1 R (i> 2 142984 hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkyloxy med 1-4 carbonatomer, hydroxy, acyloxy med 2-8 carbonatomer eller halogen, X betyder r2 R4 -N^ eller -N-> 0 é5 R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, eller når X betyder R2

V

R1 tillige kan betyde hydroxymethyl eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, o R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenalkyl med 3 7-10 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, R4 betyder alkyl med 1-4 carbon- Π atomer, R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og n er 3, 4 eller 5, eller er syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en iminoforbindelse med den almene formel R^^____ R- JP* 2>n i11) ---

C

hvor R betyder hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller har samme 2 g 2 e 7

betydning som R , idet dog R° ikke har samme betydning som R , når R

7 betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, R betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl med 3-5 car- 2 bonatomer eller hydroxymethyl, og R, R og n har de tidligere angivne betydninger, reduceres, eller b) en forbindelse med den almene formel . —<CV X.

R-y^ XCH

I I It W

hvor x+y er lig n-2, Y betyder r2 eller ^C=NR6 \r4 / 2 3 6 7 og R, R , R , R , R og n har den tidligere angivne betydning, reduceres, 3 142984 og om ønsket alkyleres eller alkenyleres en dannet forbindelse med 3 den almene formel (I), hvori R betyder hydrogen, til dannelse af 3 en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, og/eller en for-2 3 bindelse, hvori R betyder hydrogen og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, alkyleres eller phen-alkyleres til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenalkyl med 7-10 carbonatomer, 2 3 og/eller en forbindelse, hvori R og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, oxideres på i og for sig kendt måde til dannelse af det tilsvarende N-oxid, og/eller en forbindelse med den almene formel (I), hvor R betyder alkyloxy med 1-4 carbonatomer eller acyloxy med 2-8 carbonatomer, omdannes på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R betyder hydroxy, og/eller en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder hydroxy, omdannes på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder acyloxy med 2-8 carbonatomer, og/eller en fri base med den almene formel (I) omdannes til et farmaceutisk acceotabelt svreadditianssalt.

Almindeligvis har forbindelserne med den almene formel (I) i form af syreadditionssalte fysiske egenskaber som højt smeltepunkt, er hvide krystallinske faste stoffer og er væsentligt opløselige i vand og polære organiske opløsningsmidler såsom lavere aliphatiske . alkoholer og lignende. Ved IR- og NMR-spektroskopi af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bekræfter de fremkomne data den ovenfor anførte molekylstruktur. Tilsammen bekræfter de' ovennævnte fysiske egenskaber sammen med de opnåede mikroanalytiske data, udgangsmaterialernes natur og syntesemåden på positiv måde forbindelsernes struktur.

Mange af forbindelserne med den almene formel (I) udviser en analgetisk virkning i dyr, hvilket er fastslået ved farmakologiske standardforsøg. Forbindelsernes analgetiske virkning kan demonstreres ved en modificeret testmetode beskrevet af D'Amour og Smith i Journal of Pharmacology 72:74 (1941), hvilket er en anerkendt prøve for anal-getika. Ved denne prøve indgives rotter forbindelsen oralt, intra-peritonealt eller intramuskulært, og den tid,der kræves for en reaktion på en smertepåvirkning fremkaldt af en lysstråle af høj intensitet på halen, måles. De her omhandlede forbindelser udviser generelt analgetisk virkning hos rotter i en dosis på fra 3,15 mg til 125 mg pr. kg legemsvægt ved oral eller intraperitoneal indgift og fra 0,16 til 10,0 mg pr. kg legemsvægt ved intramuskulær indgift. I den følgende 4 142984 tabel I anføres forsøgsdata og resultater opnået med den ovenfor beskrevne metode.

Forbindelse Analgetisk virkning 123 Indgifts- R R _R__R n vej Dosis A/T** H Methyl Η H 5 i.p. 25 2/5

Methyl Ethyl Η Η 4 i.p. 50 5/6

Acetoxy Methyl Η H 4 i.p. 10 5/10

Acetoxy Methyl Η H 5 i.m. 1,25 3/6

Fluor Methyl Η H 5 i.p. 25 2/5

Methoxy Allyl Η H 4 p.o. 12,5 6/10

Methoxy n-Propyl Η H 4 i.p. 50 5/5

Hydroxy Ethyl Η H 3 i.p. 6,25 4/6

Methoxy Methyl Phenethyl H 3 i.p. 50 7/10

Methoxy Methyl H Allyl 4 i.p. 50 3/5

Hydroxy Methyl Methyl Methyl 5 p.o. 12,5 7/10 +Methoxy. Methyl Methyl Methyl 5 p.o. 12,5 7/10 + /r2

Denne forbindelse er et N-oxid, dvs.-N

ψν 0

Xmg/kg

Forholdet mellem antal rotter med analgetisk virkning og antal forsøgsrotter.

i.p. - intraperitoneal i.m. - intramuskulær p.o. - oral

Ifølge opfindelsen foretrækkes nedenstående forbindelser på grund af deres særlig fordelagtige analgetiske virkning.

6,7,8,9,10,ll-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-12-amin 12-Amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,lO-methano-5H--benzocyclononen-3-ol 5-Ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,lO-methano-5H-benzo-cyclononen-12-amin 14298Λ 5 12- Amino-6,7,8,9,10,11—hexahydro-5-ethyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-3-ol 13- Amino-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methano--benzocyclodecen-3-ol.

De 1 den følgende tabel anførte forbindelser indgives til rotter på den i tabellen anførte måde, og forbindelsernes analgetiske styrke måles ved den tidligere beskrevne metode. ED^q-værdierne bestemmes.

Tabel ED50

Forbindelse Indgift (mg/kg legemsvægt) 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy- intraperitoneal 25 -5-methyl-5,10-methano-5H-benzo- oral 30 cyclononen-12-amin 12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro- intraperitoneal 7,5 -5-methyl-5,10-methano-5H-benzo- intramuskulær 1,8 cyclononen-3-ol oral 23 5-ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro- intraperitoneal 3,5 -3-methoxy-5,10-methano-5H-benzo- intramuskulær 13,5 cyclononen-12-amin oral 11 12- amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro- intraperitoneal 3,5 -5-ethyl-5,10-methano-5H-benzo- intramuskulær 0,25 cyelononen-3-ol oral 12 3-methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9,10,- intraperitoneal 4,5 11.12- octahydro-5,ll-methano- intramuskulær 15 -benzoeyclodeeen-13-amin oral 9 13- amino-5-methyl-5,6,7,8,9,10,- intraperitoneal 1,1 11.12- octahydro-5,ll-methano- intramuskulær 0,47 -benzocyelodecen-3-ol oral 9 6 142984

Andre foretrukne forbindelser med den almene formel (I) er sådanne, hvor n er 3. Disse forbindelser har i almindelighed anal-getisk virkning i varmblodede dyr og har tillige antiinflaramatorisk virkning i dyr, hvilket bekræftes ved farmakologiske standardforsøg. Forbindelsernes antiinflammatoriske virkning kan demonstreres ved testmetoden beskrevet af Winter et al i Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 111:554 (1962) og af Buttle et al Nature 179:629 (1957), hvilket er en alment anerkendt prøve for antiinflammatoriske midler. Ved denne prøve indgives forbindelsen oralt i form af en opløsning eller suspension i destilleret vand til en gruppe på seks rotter. Efter 1 time fremkaldes ødemer i poten hos rotterne ved at inficere poten med en 1%'s carrageeninopløsning. Potevolurnenet måles umiddelbart efter inficeringen og efter 5 timer. Forbindelsernes evne til at formindske det således fremkaldte ødemvolumen sammenlignet med et tilsvarende antal kontroldyr er et udtryk for den antiinflammatoriske virkning. De her omhandlede ovennævnte forbindelser udviser almindeligvis antiinflaramatorisk virkning i rotter ved en dosis på fra 50 mg til 100 mg pr. kg legemsvægt.

Ved fremgangsmåde a) kan iminoforbindelserne med den almene formel (II) reduceres ved standardreduktionsmetoder, f.eks. med hydrogen under anvendelse af katalysatorer såsom Raney-nikkel eller platinoxid, med bor- og aluminiumhydrider og de komplekse metalhydri-der, som kan afledes deraf, eller med et alkalimetal, fortrinsvis natrium i en alkanol, f.eks. ethanol eller isopropanol. Når reduktionen af en oximinoforbindelse foretages katalytisk, forløber reaktionen 2 trinvis, iminen med formlen (II), hvori R betyder hydrogen, kan isoleres som et mellemprodukt, som derpå kan reduceres til den ønskede primære amin. Eksempler på metoder til gennemførelse af de forskellige valgfri efterbehandlinger, f.eks. hydrolysen af en forbindelse, hvori R betyder alkoxy, til dannelse af en forbindelse, hvori R betyder hydroxy, anføres i det følgende.

2 3

En primær amin, hvori både R og R betyder hydrogen, kan 2 f.eks. omdannes til en sekundær amin, hvori R betyder hydrogen, og 3 R betyder alkyl eller alkenyl, ved omsætning med en halogenforbindelse med den almene formel

Hal-R

3' 3' 7 14298Λ hvor Hal betyder chlor eller brom, og R betyder alkyl eller alkenyl, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base. En sekundær amin, hvori 2 3 R betyder hydrogen, og R betyder alkyl eller alkenyl, kan alkyleres eller phenalkyleres til dannelse af en tertiær amin. Den sekundære amin kan eksempelvis omsættes med en halogenformiatester og derpå re- 2 duceres til dannelse af den tertiære amin, hvori R betyder methyl.

Halogenformiatesteren kan også omsættes på lignende måde med den pri- 2 3 mære amin, hvori både R og R betyder hydrogen, til dannelse af en N-methyl sekundær amin. Andre tertiære aminer kan fremstilles ved at acylere den sekundære amin til dannelse af en forbindelse, som sva- 2 rer til forbindelsen med formlen (I), men hvori R betyder acyl, hvorefter den acylerede amin reduceres. Oxidation af di-alkyl-ter-tiære aminer til dannelse af de tilsvarende N-oxider gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling med en organisk persyre.

Ved fremgangsmåde b) fremstilles benzobicycloalkanaminerne ved reduktion af en forbindelse med formlen (V), hvorefter der eventuelt kan gennemføres de tidligere beskrevne efterbehandlinger til fremstilling af andre forbindelser med den almene formel (I). Reduk- -tionen kan gennemføres ved anvendelse af standardmetoder, idet den olefiniske binding kan reduceres katalytisk eller ved hjælp af bor-hydridreduktionsmidler såsom natriumborhydrid og aluminiumchlorid i diethylenglycoldimethylether, natriumborhydrid og bortrifluorid i diethylenglycoldimethylether, diboran i tetrahydrofuran og bis-3--methyl-2-butylboron i tetrahydrofuran. Eventuelt tilstedeværende iminosubstituenter vil samtidig reduceres til de tilsvarende aminer, og alkoxycarbonylsubstituenter vil blive reduceret til den tilsvarende alkohol.

Iminoforbindelserne med den almene formel (II) har i almindelighed fysiske egenskaber som uopløselighed i vand, men opløselighed ved forhøjet temperatur i polære organiske opløsningsmidler såsom lavere aliphatiske alkoholer og lignende.

IR og NMR spektroskopisk analyse af iminoforbindelserne med den almene formel (II), fremstillet ved den i det følgende beskrevne fremgangsmåde, bekræfter den tidligere anførte molekylstruktur. Tilsammen bekræfter de fysiske egenskaber, udgangsmaterialernes natur og syntesemetoden positivt strukturen af forbindelserne med den almene formel (II).

8 142984

Iminoforbindelserne med den almene formel (il) kan fremstilles ved at omsætte en tricyclisk keton med den almene formel (III) (m) 7 hvor R, R og n har den tidligere angivne betydning, med en forbindelse med formlen h2nr6 hvor R^ har den tidligere anførte betydning.

Som generelle fysiske egenskaber ved forbindelserne med den almene formel (III) kan anføres, at de er højtkogende væsker, som er praktisk taget uopløselige i vand, men opløselige i gængse organiske opløsningsmidler såsom di(lavere)alkylethere, di(lavere)alkyl-ketoner, lavere aliphatiske alkoholer, chloroform og lignende. IR og NMR analysedata for forbindelserne, fremstillet ved den i det følgende beskrevne fremgangsmåde, bekræfter den tidligere anførte molekylstruktur. De fysiske egenskaber sammen med udgangsmaterialernes natur og syntesemetoden bekræfter positivt strukturen af forbindelserne med den almene formel (III).

De tricycliske ketoner med den almene formel (III) kan fremstilles ved at cyclisere en halogen-, alkylsulfonyl- eller phensulfo-nyl- eller tetrahydropyranyloxyalkyltetralon med den almene formel

r8 Rs<?h2VY

j ° (iv) 9 1429 84.

8 hvor n har den tidligere anførte betydning, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, acyloxy med 2-8 car-bonatomer eller halogen, R betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, Y betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, lavere alkylsulfonyl, phensulfonyl eller tetrahydropyranyloxy, og eventuelt omdanne en fremstillet forbindelse med formlen (III) , hvori R betyder alkoxy til en tilsvarende forbindelse, hvori R betyder hydroxy, f.eks. ved sur hydrolyse. Cycliseringen gennemføres fortrinsvis med en stærk base, f.eks. natriumhydrid eller et alkalimetaloxid.

Som generelle fysiske egenskaber ved forbindelserne med den almene formel (IV) kan anføres, at de er højtkogende væsker, der er praktisk taget uopløselig i vand, men opløselig i gængse organiske opløsningsmidler såsom di(lavere)alkylethere, di(lavere)alkylketoner, lavere aliphatiske alkoholer, chloroform og lignende. IR og NMR spek'trosko-pisk analyse af forbindelserne, fremstillet i overensstemmelse med den i det følgende beskrevne metode, bekræfter den tidligere anførte molekylstruktur. De fysiske egenskaber samt udgangsmaterialernes natur og syntesemetoden bekræfter positivt forbindelsernes struktur.

Forbindelserne med den almene formel (IV) anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af aminerne med den almene formel (I).

Forbindelserne med den almene formel (IV) kan fremstilles ved at alkylere en tetralon med den almene formel 8 r9

Ro t hvor R8 og R9 har den tidligere anførte betydning, fortrinsvis i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydrid eller et alkalimetal-alkoxid, med en forbindelse med den almene formel

X - (CH ) - Y

l n 142984 10 hvor Y og n har den tidligere angivne betydning, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, lavere alkylsulfonyl eller phensulfonyl, og eventuelt, når Y betyder tetrahydropyranyloxy, ved at hydrolysere produktet, fortrinsvis med vandig mineralsyre, og omdanne den fremkomne alkohol til en anden forbindelse med den almene formel (IV), f.eks. ved behandling med et lavere alkylsulfonyl- eller phensulfonyl-halogenid, f.eks. chloridet, fortrinsvis i pyridin.

I forbindelse med de ovenfor anførte almene formler skal der ved alkyl med 1-4 carbonatomer forstås ligekædede og forgrenede grupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, b-butyl og 1- butyl. Ved alkenyl med 3-5 carbonatomer forstås grupper, herunder ligekædede og forgrenede grupper, med 3-5 carbonatomer, f.eks. allyl, 2- butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl og 2-pentenyl. Phen-alkyl betyder en alkylgruppe, som defineret ovenfor, substitueret i en endestilling med en phenylgruppe, f.eks. benzyl eller phenethyl. Phensulfonyl betyder en phenyl- eller substitueret phenylsulfonsyre-gruppe, f.eks. phenylsulfonyl eller p-toluensulfonyl. Acyloxy betyder enten en aliphatisk eller en aromatisk carboxylsyregruppe, der såfremt den er aliphatisk, indeholder 2-8 carbonatomer enten i lige kæde, forgrenet eller ringsluttet til en carbocyclisk ring, f.eks. acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, i-butyryloxy, cyclohexanoyloxy eller cyclo-pentanoyloxy. Såfremt acyloxygruppen er aromatisk, kan den indeholde en usubstitueret aromatisk kerne eller en aromatisk kerne substitueret med lavere alkyl, f.eks. benzoyl, o-, m- eller p-toluyl.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialer illustreres nærmere i nedenstående skema A, hvor forbindelserne er forsynet med romertal til identifikation. I skema A illustreres reaktionssekvensen ved fremstillingen af specifikke primære aminer med formlen (I), nemlig 6,7,8,9,10,ll-hexahyåro-3-methoxy-5-inethyl-5,10-methano--5H-benzocyclononen-12-amin (XI), 12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5--methyl-5>10-methano-5H-benzocyclononen-3-ol (XIV) og 12-amino-6,7,8,9,- 10.11- hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyelononen-;3-ol-acetat (XV), specifikke sekundære aminer med formlen (i), nemlig N-allyl-6,7,8,- 9.10.11- hexahydro-^-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen--12-amin (X) og N,5-dimethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-me- 11 U2984 thano-5H-benzocyclononen-12-amin (Xa), et specifikt eksempel på en forbindelse med formlen (II), nemlig 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-meth-oxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim (IX), en specifik forbindelse med formlen (III), nemlig 6,7,8,9,10,11-hexahydro--3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on (VIII) og en specifik forbindelse med formlen (IV), nemlig l-(4-chlorbutyl)--l-methyl-7-methoxy-2-tetralon (VII).

I det følgende henvises til skema A. Udgangsmaterialerne 1-alkyl-eller l-alkenyl-2-tetralonerne kan fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige 2-tetraloner ved en velkendt alkyleringsreaktion beskrevet af Stork og Schulenberg i the Journal of the American Chemical Society, 84, 284 (1962). Tetralonerne behandles med pyrrolidin i et indifferent opløsningsmiddel såsom benzen, hvorpå de omsættes med det tilsvarende alkyl- eller alkenylhalogenid i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller dioxan, ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur. Substituering af et passende carbonyleringsreagens i denne reaktion vil om ønsket tillade fremstilling af alkoxycarbonylsubstituerede tetraloner. Alkyl-eller alkenyltetralonerne kan også fremstilles ud fra en tilsvarende kommercielt tilgængelig 1-tetralon, som kan behandles som beskrevet af Howell og Taylor i Journal of the Chemical Society, 1958, 1249 med et Grignardreagens, fremstillet ud fra det tilsvarende alkyl- eller alkenylhalogenid, og den fremkomne 1-substituerede dihydronaphthalen oxideres med persyre.

Synteser af ikke-kommercielt tilgængelige tetraloner er beskrevet i litteraturen. F.eks. er syntesen af α-tetralon beskrevet i Organic Synthesis, Collective Volume IV, side 898, syntesen af β-tetra-lon er beskrevet i samme værk på side 903, og en generel syntese af β-tetraloner er beskrevet i beskrivelsen til hollandsk patent nr. 67,09534.

I det første trin foretages portionsvis tilsætning, i kulden, af en stærk base, f.eks. en suspension af natriumhydrid i benzen, til en omrørt opløsning af l-methyl-7-methoxy-2-tetralon (VI) og 1-brom--4-chlor-butan, i dimethylformamid, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur til dannelse af forbindelse VII. Forbindelse VII omdannes til tetralonen VIII indeholdende en bro ved behandling med en stærk base, f.eks. natriumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid. Den således fremstillede tetralon VIII indeholdende en bro anvendes derefter som mellemprodukt enten til fremstilling af oximen IX eller om ønsket til fremstilling af den sekundære amin Xa.

12 142984

Skema_A H C CH0CH0CH0CH0C1 CEU d d d d

H,CO >s. XX H^CO . X O

| | Br(CH2)4Cl ^ | I

S5H >

vi VII

NaH

Ψ

RjC H^C

kAJ-/«fVL kjk>-7

IX VIII

Reduktion 1. ILCNEL

? 2 \f \l 2. Reduktion E3G\ /-\ EA y-\ H,C(> X NHq \ H,CO X NHCK,\ "0317 χχχ> Π Xa

H^C

h3c0 nhch2ch=ch2 \ TTJl _ _y

X

13 142984

Skema A (fortsat)

XI

HBr

Nf hoxQ^^^)

XIV

1. Carbobenzoxy-chlorld 2. Eddikesyrean-hydrid 5. Reduktion

Y

XV

14 142984

Til fremstilling af oximen IX behandles tetralonen VIII indeholdende en bro med hydroxylamin under basiske betingelser. Oximen IX kan isoleres på konventionel måde og anvendes som mellemprodukt til fremstilling af den primære amin XI. Til fremstilling af aminen XI behandles oximen IX enten med hydrogen i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis Raney-nikkel, og ammoniumhydroxid, ved moderat tryk, fortrinsvis 2,8-3,5 atm, eller med hydridreduktionsmidler, f.eks. lithiumaluminium- ’ hydrid, diboran ved forhøjet temperatur eller et alkalimetal, fortrinsvis natrium i en alkanol, f.eks. ethanol eller isopropanol. Når der anvendes katalytisk reduktion forløber reaktionen trinvis, og den tilsvarende imin med formlen (II) kan isoleres som et mellemprodukt, som derpå kan reduceres til den ønskede primære amin. Aminen XI isoleres på konventionel måde. Til fremstilling af aminen Xa behandles tetralonen VIII indeholdende en bro med overskud af methylamin. Substitutionen udføres under fjernelse af vand, hensigtsmæssigt i nærværelse af calciumoxid, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis l80-190°C. Når aminen har et kogepunkt, som ligger under den ønskede temperatur, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i en forseglet trykbeholder. Den således fremstillede intermediære imin kan reduceres som den fås direkte fra substitutionsreaktionen. Aminen Xa dannes ved at behandle denne imin med enten hydrogen i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis platin-oxid, ved moderat tryk, fortrinsvis 2,8-3,5 atm, eller med hydridreduk-tionsmidler, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, diboran ved forhøjet temperatur eller et alkalimetal, fortrinsvis natrium i en alkanol, f.eks. ethanol eller isopropanol. Den primære amin XI kan også omdannes til den sekundære amin X ved hjælp af velkendte substitutionsreaktioner. En hensigtsmæssig metode er behandling med ét molækvivalent allylbromid. Substitutionen gennemføres i nærværelse af en organisk syreacceptor, fortrinsvis diisopropylethylamin i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 60°C til 140°G. Benzen og xylen er specielt anvendelige opløsningsmidler, men det er klart for en organisk kemiker, at der kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, som ikke griber forstyrrende ind i reaktionsforløbet. Det er praktisk at anvende tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Den sekundære amin X isoleres på konventionel måde.

Såfremt det ønskes kan den sekundære amin X methyleres til dannelse af den N-methyltertiære amin XII. En foretrukken methylerings-metode er først at carbethoxylere den sekundære amin ved behandling med ethylchlorformiat i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylchlorid eller chloroform. For at opnå gode resultater 15 142984 sættes en svag uorganisk base, f.eks. natriumhydrogencarbonat eller kaliuracarbonat, til reaktionsblandingen. Temperaturen ved carbethoxyle-ringsreaktionen er ikke kritisk, og for nemheds skyld anvendes stuetemperatur. Det er klart for en organisk kemiker, at til brug ved denne reaktion vil andre halogenformiatestere være ækvivalente med ethylchlor-formiat. Den earbethoxylerede amin omsættes derpå med et reduktionsmiddel, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis ether eller tetrahydrofuran, til dannelse af den N-methylerede tertiære amin XII, som isoleres på kendt måde.

En foretrukken fremstillingsmetode for den tertiære amin XIII be-står i først at acylere den sekundære amin X med acetylchlorid i et ba-sisk organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis pyridin, ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalings- : temperatur. Den acylerede amin omsættes derpå med et reduktionsmiddel, ; fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, : fortrinsvis i tetrahydrofuran, til dannelse af den tertiære amin XIII, som isoleres ved hjælp af standardmetoder.

Den primære amin XI, som indeholder en alkyloxysubstitu- :; ent, kan hydrolyseres til phenolforbindelsen XIV. En særlig brugbar me-; tode er at behandle den primære amin med 48$*s vandig hydrogenbromid- syre ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt tilbagesvalingstempera- : tur. Det krystallinske produkt Isoleres ved standardmetoder. Det er indlysende for en organisk kemiker, at hydrolysen kan foretages på tetra- 1 Ionen VIII indeholdende broleddet, og at den således dannede phenolfor*-’ bindelse derefter vil være fuldstændig ækvivalent med alle andre for- ' bindeiser, som ikke indeholder en sådan substituent, i alle efterfølgende reaktioner.

Phenolaminforbindelsen XIV kan acyleres til dannelse af acyl- ' derivatet XV. En organisk kemiker er klar over, at for at kunne acylere phenolfunktionen skal en primær eller sekundær amin først omsættes med en egnet beskyttende gruppe. Carbobenzoxychlorid er særligt hensigtsmæssigt til dette formål. Det beskyttede derivat behandles derpå med eddikesyreanhydrid, og den beskyttende gruppe fjernes, i tilfældet med carbobenzoxygruppen, hensigtsmæssigt ved hydrogenolyse. Det er indlysende, at der kan anvendes et vilkårligt tilsvarende acyleringsmiddel i stedet for eddikesyreanhydrid. Acyleringsreaktionen kan også gennemføres ved at udsætte phenolaminen, passende fordelt på et indifferent bærestof, hensigtsmæssicrt kallunfcranidDulver, for et tilsvarende flvcrticrt acvlerims-middel 1 damptilstand ved en temperatur noget over stuetemperatur, 142984 16 hensigtsmæssigt 40-70°C.

' Selv om skema A specifikt illustrerer anvendelsen af 1-methyl--7-methoxy-2-tetralon, er det klart, at metoderne vil være.lige så anvendelige med tetraloner, der i 1- og 7-stillingerne bærer andre sub-stituenter, som falder inden for opfindelsens rammer. Det er ligeledes klart, at kædelængden i polymethylenforbindelsen kan varieres med henblik på fremstilling af ringsystemer af forskellig størrelse omfattet af opfindelsen. Endvidere er det klart, at der foruden a-dihalogen-polymethylen kan anvendes en tilsvarende polymethylenforbindelse af ønsket kædelængde, der som substituenter i endestillingerne bærer passende fraspaltningsgrupper, f.eks. alkylsulfonyl eller phensulfonyl, eller en sådan fraspaltningsgruppe og en gruppe, f.eks. tetrahydropy-ranyloxy, som let kan omdannes til en fraspaltningsgruppe, ved den indledende cycloalkyleringsproces. Anvendelsen af andre stærke baser, f.eks. alkalimetalalkoxider, i egnede opløsningsmidler i stedet for det anvendte natriumhydrid er ligeledes indlysende. Endvidere er det klart, at såfremt den α,U7-disubstituerede polymethylen ikke bærer en tetra-hydropyranylsubstituent, kan hele cycloalkyleringen gennemføres uden isolering af mellemproduktet, svarende til forbindelse VII. Endvidere er det muligt at anvende vandfri ammoniak i stedet for methylamin ved imineringen af forbindelse VIII, og reduktionen vil da give forbindelse XI. Desuden kan der anvendes andre alkyl- og phenalkylaminer i stedet for methylamin til dannelse af sekundære aminoanaloge med forbindelse Xa.. Andre alkylhalogenider eller alkenylhalogenider kan anvendes i stedet for allylbromid ved behandlingen af forbindelse XI til dannelse af de her omhandlede sekundære aminer. Tilsvarende kan andre alkanoyl- eller phenalkanoylhalogenider anvendes ved fremstillingen af de her omhandlede tertiære aminer.

Aminoxiderne med formlen (I) fremstilles ved oxidation, hensigtsmæssigt med en organisk persyre, af de her omhandlede dialkyltertiære aminer med formlen (I).

Reduktion af iminoforbindeIserne af alkoxycarbonylrækken med formlen (II) til hydroxyalkylaminerne med formlen (I) kan foretages ved hjælp af de samme reduktionsmetoder, som anvendes ovenfor til fremstilling af aminerne med formlen (I).

Der bør naturligvis ikke anvendes katalytisk reduktion, som involverer anvendelse af ammoniak eller primære aminer.

Eventuelt kan en tilsvarende benzobicyclisk alkoxycarbonylketon behandles med et passende ketonbeskyttelsesmiddel, f.eks. ethylenglycol, hvorpå alkoxycarbonylgruppen kan reduceres til en hydroxymethylgruppe, 17 142984 hvorefter ketogruppen gendannes. Denne forbindelse kan derpå omdannes til hydroxymethyliminoforbindelsen med formlen (II) under anvendelse af de ovenfor beskrevne metoder. Eventuelt kan hydroxylgruppen fjernes ved standardmetoder, f.eks. tosylering og reduktion med lithiumalumi-niumhydrid. De forskellige andre substituerede aminer med formlen (I) kan fremstilles ud fra tilsvarende primære eller sekundære aminer med formlen (I) ved efterbehandlinger svarende til de ovenfor beskrevne i forbindelse med fremstillingen af de forskelligt substituerede aminer med formlen (I).

Det er klart, at de benzobicycliske ketoner med formlen (ill) fremkommer i form af racemiske blandinger, og at reduktion af begge iminoforbindelser med formlen (II) vil føre til aminerne med formlen (I) i form af diastereomere, hvori aminfunktionen kan optræde i syneller antiformer i forhold til benzenringen. Adskillelsen af de diastereomere par og deres resolvering i enantiomere, kan om ønsket gennemføres på kendt måde. De diastereomere, enantiomere og blandinger deraf falder alle inden for opfindelsens rammer.

Syntesen af amineme og imineme med formlen (V) kan gennemføres ved hjælp af metoder svarende til af Wiesner, Chau og Demerson i Tetra- ( hedron Letters, 1965, side 2893 beskrevne.

De her omhandlede forbindelser med formlen (i) kan isoleres i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte i løbet af fremstillingen, eller saltene kan fremstilles ved at opløse den specifikke forbindelse med formlen (i) i et organisk opløsningsmiddel og behandle dem med en alkoholisk opløsning af den valgte acceptable syre i overensstemmelse med konventionelle metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra basiske forbindelser. Som eksempler på sådanne anvendelige syrer kan nævnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, vinsyre, phosphorsyre, malein-syre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre eller andre farmakologisk acceptable syrer.

De her omhandlede forbindelser kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer, hvis andel er bestemt af forbindelsens opløselighed og kemiske natur, den valgte indgiftsvej og almindelig farmakologisk praksis. Forbindelserne kan f.eks. administreres oralt i form af tabletter eller kapsler indeholdende sådanne hjælpestoffer som stivelse, mælk, saccharose og lignende. De kan administreres oralt i form af opløsninger, eller de kan injiceres parenteralt, f.eks. intramuskulært. Til parenteral indgift kan de anvendes i form af sterile opløsninger eller suspensioner indeholdende andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkelig salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

18 142984

Dosis af de her omhandlede farmakologisk; aktive forbindelser varierer afhængigt af indgiftsformen og den specifikt valgte forbindelse. Endvidere afhænger den af det pågældende individ, som behandles. Sædvanligvis startes behandlingen med en lille dosis, der er væsentlig mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosis med små mængder, indtil man når den optimale virkning ved de pågældende omstændigheder. Sædvanligvis vil der til fremkaldelse af samme effekt kræves større mængder aktivt middel ved oral indgift end ved parenteral indgift. Generelt indgives de her omhandlede forbindelser i en koncentration, som sædvanligvis giver effektive resultater uden at bevirke nogen som helst skadelig bivirkning.

Fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 1-(4-Chlorbutyl)-l-methyl-7-methoxy-2-tetralon 57 g l-methyl-7-methoxy-2-tetralon, 200 g tetramethylenchlor-bromid og 250 ml dimethylformamid anbringes i en 2-liter reaktionsbehol-4er, sora er forsynet med en tilbagesvaler med tørrerør, en mekanisk omrører, nitrogentilførselsstuds, termometer og en blød gummiprop. Efter afkøling af denne opløsning til 10°C tilsættes langsomt en natriumhydrid-suspension fremstillet ud fra ea. 8 g natriumhydrid befriet for mineralolie ved vaskning med benzen og 100 ml benzen i 10 ml portioner gennem gummiproppen ved hjælp af en sprøjte. Temperaturen holdes mellem 12 og 20°C under tilsætningsperioden på 1,5 timer. Reaktionsblandingen får derpå lov til at antage stuetemperatur, omrøres i 3 1/2 time og hældes i 1,5 liter isvand. Lagene isoleres, den vandige fase ekstrahe-res med ether, de kombinerede organiske faser vaskes med mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat, og de organiske opløsningsmidler fjernes under formindsket tryk. Ved destillation af remanensen fås 62,5 g af det tilsigtede produkt med kp. 155-l85°C (ca. 0,5 mm Hg).

IR-analyse: 5,85, 7*95μ· 19 142984

Eksempel 2 1-(5-Brompentyl)-l-methyl-2-tetralon

Analogt med den 1 eksempel 1 anvendte fremgangsmåde ved fremstillingen af l-(4-chlorbutyl)-l-methyl-7-methoxy-2-tetralon fremstilles ud fra 20,0 g, 0,125 mol, l-methyl-2-tetralon, 115 g, 0,5 mol, 1,5-dibrompentan og 6,06 g, 0,1575 mol natriumhydrid i en 54,5#rs dis*-persion i mineralolie i 100 ml dimethylformamid, 19,8 g (54#) af den tilsigtede forbindelse med kp. 155-175°C (o,3 mm Hg).

IR-analyse: 3,45, 5>85μ·

Eksempel 3 l-(5-Brompentyl)-l-methyl-7-methoxv-2-tetralon

Analogt med den i eksempel 1 anvendte fremgangsmåde ved fremstillingen af l-(4-chlorbutyl)-l-methyl-7-methoxy-2-tetralon fremstil-' les ud fra 150 g, 0,788 mol, l-methyl-7-methoxy-2-tetralon, 707 g, 3,06 mol, 1,5-dibrompentan og 37,1 g, 0,842 mol, natriumhydrid i form af en 54,5#’s dispersion i mineralolie i 600 ml dimethylformamid, 182 g (68,1#) af det tilsigtede produkt med kp. l85-198°C (1,0 mm Hg).

IR-analyse: 3,5, 5,80, 7,9μ·

Eksempel 4 1- (4-Chlorbutyl) -l-eth.yl-7-methoxy-2-tetralon A. Analogt med den i eksempel 1 anvendte fremgangsmåde ved fremstillingen af l-(4-chlorbutyl)-l-methyl-7-methoxy-2-tetralon fremstilles ud fra 35 g l-ethyl-7-methoxy-2-tetralon 37»4 g af det tilsigtede produkt med kp. 160-173°C (0,4 mm Hg).

IR-analyse: 5,83, 8,0μ.

B. 2,3 g rene natriumkugler opløses under mekanisk omrøring under Ng i 50 ml absolut ethanol. Efter afkøling til 20-25°C tilsættes 20,5 g l-ethyl-7-methoxy-2-tetralon i 5° ml tør ethanol i løbet af 30 minutter. Efter omrøring i 30 minutter sættes denne opløsning dråbevis til en omrørt opløsning af 44,0 g 1,4-dirMorbutan i 60 ml tør-ethanol, idet temperaturen holdes ved 10-15 C. Efter omrøring i 4 timer ved denne temperatur, får reaktionsblandingen lov til at opvarmes til 20-25°C, idet omrøringen fortsættes i yderligere 12 timer. Efter hurtig afkøling til under stuetemperatur fjernes de udfældede faste stoffer ved filtrering ved hjælp af diatomejord. Filtratet koncentreres under formindsket tryk, den fremkomne remanens opdeles mellem ether og vand, etherlaget vaskes med saltopløsning, tørres, koncentreres under formindsket tryk og destilleres under vakuum, hvorved fås 16 g af den tilsigtede forbindelse med kp. l65-175°C (0,2 mm Hg).

142984 20

Eksempel 5 6,7,8,9.10 ,ll-Hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5 »10-methano-5H-henznnyp.l n- nQxien-12-on

Til en 2-liter reaktionsbeholder forsynet med mekanisk omrører, tildrypningstragt, tilbagesvaler med tørrerør, termometer, nitrogentilførselsstuds og en blød gummiprop sættes 15 g, 0,27 mol, natrium-hydrid i form af en 50$*s dispersion i mineralolie, som derpå vaskes med benzen til fjernelse af mineralolien. Derpå tilsættes 750 ml dime-thylformamid, og 62,5 Si 0,22 mol, l-(4-chlorbutyl)-l-methyl-7-methoxy--2-tetralon i 150 ml dimethylformamid tilsættes dråbevis under kraftig omrøring, medens temperaturen holdes mellem 50 og 55°C· Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes til 80-85°C i 2,5 timer, omrøres ved stuetemperatur natten over og hældes i 2,0 liter isvand. Efter syrning med koneentreret saltsyre ekstraheres den udskilte olie med ether. Ekstrakten vaskes med mættet saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen destilleres, hvorved fås 52,5 g af den tilsigtede forbindelse med kp.

150-155'°C (0,25 mm Hg).

IR-analyse: 5,8, 8,0μ,.

Eksempel 6 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,9-methano-benzocycloocten- -11-on_

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,H—hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,10-metha-no-5H-benzoeyeloocten-12-on fremstilles ud fra l-(5-brompropyl)-l-me-thyl-7-methoxy-2-tetralon det tilsigtede produkt i 74$'s udbytte, kp. 118-121°C (0,05 mm Hg). En prøve omdannes til semicarbazonen, smp. 225-225°C.

Analyse for C% H% N$

Beregnet 66,87 7*57 14,62 . Pundet 66,75 7,51 14,74 21 142984

Eksempel 7 5-Methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,ll-methano-5H-benzocyclodecen-_-13-on_

Analogt med den i eksempel 5 anvendte fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-niethoxy-5-methyl-5,10-me-thano-5H-benzocyclononen-12-on fremstilles ud fra 19,8 g, 0,0675 mol, l-methyl-l-(5-brompentyl)-2-tetralon og 3,57 g, 0,08l mol, natrium-hydrid i form af en 5^,5^’s dispersion i mineralolie i 250 ml dimethyl-formamid, 6,2 g (40,4$) af det tilsigtede produkt, kp. 126-135°C (0,3 mm Hg).

IR-analyse: 3,45, 5,9d·

Eksempel 3 5-Methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5,ll-methano-5H-benzo’-___ cyclodecen-13-on_ A. Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-metha-no-5H-benzocyclononen-12-on fremstilles ud fra 90,0 g, 0,265 mol, 1-methyl-l-(5-brompentyl)-7-methoxy -2-tetralan og 12,S7 g, 0,292 mol, natriumhydrid i form af en 5^j5$'s dispersion i mineralolie i 750 ml dimethylformamid 42,7 g (62,4$) af den tilsigtede forbindelse med smp. 150-175°C (0,5 mm Hg).

IR-analyse: 3,0, 3,4, 5,9, δ,ΟΙμ..

B. 5,28 g oliefri natriumhydrid i 50 ral sættes til en omrørt blanding af 184 g 1,5-dibrompentan og 32 g l-methyl-7-methoxy-2-tetra-lon i 300 ml tør benzen. Omrøringen fortsættes i 12 timer ved 25°C og ' ved tilbagesvalingstemperatur i yderligere 15 timer. Blandingen afkøles, der tilsættes 5,8 g natriumhydrid i 50 ml benzen, omrøringen fortsættes ved 25°C i 10 timer og ved tilbagesvalingstemperatur i yderligere 12 timer. Efter afkøling neutraliseres overskydende base med koncentreret saltsyre, og de udfældede uorganiske faste stoffer fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes med saltopløsning, tørres over natriumsulfat, koncentreres og vakuumdestilleres, hvorved fås 21 g af en olie med kp. 160-190°C (0,5 mm Hg) indeholdende 6,5 g (27$) af den tilsigtede forbindelse ved dampfasechromatografi (J>% ’s OVI, C200-225--250).

22 142984

Eksempel g.

5-Ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5*10-methano-5H-benzocyclo-_nonen-12-on_

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-metha-no-5H-benzocyclononen-12-on fremstilles ud fra 37*4 g l-(4-chlorbutyl)--l-ethyl-7-methoxy-2-tetralon, 22,2 g af den tilsigtede forbindelse med kp. 138-l42°C (0,35 mm Hg).

IR-analyse: 5*85* 8,0μ.

Eksempel 10 6,7>8,9,10,ll-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo- nonen-12-on-oxim_ A- 0,2 g 6,7*8,9,10,11-Hexahydr0-3-methoxy-5-methy1-5,10-metha-no-5H-benzocyclononen-12-on, 0,5 g hydroxylaminhydrochlorid, 6 ml 5 natriumhydroxid og 2 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i A timer. Reaktionsblandingen afkøles og fortyndes med vand. Den ovenstående væske dekanteres fra den udskilte olie. Olien vaskes flere gange med vand og behandles derpå med 2-propanol, hvorfra det tilsigtede produkt krystalliserer, smp. 174-176°C.

Analyse for ci6H21N02: C'$ Hfo N%

Beregnet 74*1 8,16 5*40

Pundet 74,38 8,10 4,98 IR-Analyse: 3*2, 6,2, 8,1μ.

B. 14 g, 0,2 mol, hydroxylaminhydrochlorid i 250 ml methanol blandes med 165 g, 0,2 mol, natriumacetat i 200 ral methanol. Efter henstand i 1 time filtreres opløsningen, og der tilsættes 10 g, 0,04 mol, 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-nonen-12-on. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer koncentreret til et rumfang på ca. 200 ml. Ved afkøling, filtrering, vaskning m ed methanol og tørring fås 8,0 g af det tilsigtede produkt med smp. 174-176°c.

C. 20,0 g, 0,082 mol, 6,7*8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-me-thyl-5,10-methano-5H-benzocyelononen-12-on og 28,5 g* 0,410 mol, hy-droxylaminhydrochlorid i 150 ml pyridin omrøres ved tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen afkøles og koncentreres. Remanensen ekstrahe- 23 162984 res med 750 ml ether 1 flere portioner, og ekstrakterne vaskes først med vand og derpå med fortyndet saltsyre, vand og saltopløsning, hvorpå der tørres over vandfri magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres af kogende isopropanol, hvorved fås 6,0 g af det tilsigtede produkt med smp. l67-171°C. Der isoleres yderligere 1,08 g produkt. Det totale udbytte er 33>%.

Eksempel n 5-Methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,ll-methano-5H-benzocyclodecen-_-13-on-oxim_________

Analogt med den i eksempel 10, metode C, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9 AO,ll-hexahydro-5*-methoxy-5-methyl-5,10- -methano-5H-benzoeyclononen-12-on-oxim fremstilles ud fra 5,9 g, 0,0171 mol, 5-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,U-methano-5H-benzo- cyclodeeen-15-on og 8,55 g, 0,12j5 mol, hydroxylaminhydrochlorid i 20 ml pyridin 1,27 g af det tilsigtede produkt med smp. 122-127°C efter omkrystallisation af isopropanol.

IR-analyse: 5A5, 5A5, 6,1μ.

Eksempel .12 .................

5>6,7,8,9,10-Hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,9-methano-benzocycloocten-_-11-on-oxim_,

Analogt med den i eksempel 10, metode A, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,10- -methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim fremstilles ud fra 0,5 g 5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-me thoxy-5-methy1-5,9-methanobenzocyeloocten--11-on og 6,5 g hydroxylaminhydrochlorid, 3,9 g produkt efter triturering med hexan, smp. 158-l42°C. Omkrystallisation af en blanding af isopropanol og vand giver den tilsigtede forbindelse med smp. 146-148°C. Analyse for Ο-^Η-^ΝΟ,^: C% E% N#

Beregnet 73 M 7,8l 5,71

Pundet 73 Al 8,05 5,61 24 U2984

Eksempel 13 5-Methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5,ll-methano-5H-benzo-__cyclodecen-13-on-oxim_

Analogt med den i eksempel 10, metode C, beskrevne fremgangsmåde ved fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10- -methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim fremstilles ud fra 42,6 g, 0,165 mol, 5-methyl-3-methD^-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,ll-itethano-5H-benzo- cyclodecen-13-on og 57,3 g, 0,824 mol, hydroxylaminhydrochlorid i 300 ml pyridin, 18,9 gi 42$, af det tilsigtede produkt med smp. 152-158¾.

Analyse for C^H-^NgOg: C$ E% Nfo

Beregnet 74,69 8,48 5,12

Pundet 75,25 8,64 4,72

Eksempel 14 5-Ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzoeyclo-____nonen-12-on-oxim_

Analogt med den i eksempel io, metode C, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methy1-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim fremstilles ud fra 3,5 g 5-ethyl--6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12--on og 20 ml hydroxylaminhydrochlorid 3,5 g af den tilsigtede forbindelse i form af en brun olie, der krystalliserer ved henstand.

IR-analyse: 3,2, 6,0μ.

Krystallisation af det rå faste stof af en blanding af ethanol og vand giver en tilsigtet forbindelse med smp. ll4-ll6°C.

Analyse for C^Hg^NOg:

Cfo H$ N$

Beregnet 74,69 8,48 5,12

Pundet 75,20 8,93 4,84 25 142984

Eksempel 15 6,7 ,8,9 >10 ,ll-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-_nonen-12-amin______ A. 15 g, 0,058 mol, 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl--5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim, 3 tsk. Raneynikkel, 100 ml ethanol og 50 ml koncentreret ammoniumhydroxid rystes med hydrogen ved et tryk på 3,16 atm og 45°C. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen destilleres under formindsket tryk, hvorved fås 11 g af det tilsigtede produkt med kp. l40-l42°C (0,2 mm Hg). Hydrochloridet har smp. 298-299°C.

Analyse for C16H24C1N0: C# H# N#

Beregnet 68,21 8,58 4,96

Pundet 67,96 8,63 4,92 B. Udestilleret 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin i 200 ml tør ether behandles med tør hydrogenchlorid i ether, indtil opløsningen er sur. Det udfældede salt isoleres, vaskes med ether og tørres, hvorved fås 32 g produkt ned smp. 257-267°C.

Dette produkt opløses i 1000 ml vand og l80 ml methanol. Ved tilsætning af 2 ml koncentreret saltsyre, koncentrering ved atmosfæretryk til 500 ml, isolering af bundfaldet fremkommet ved afkøling, vaskning og tørring fås 20,0 g produkt med smp. 302-305°C. Ved IR og · NMR spektroskopiske undersøgelser tillægges dette produkt en konfiguration med amingruppen i anti-konfigurationen.

Ved koncentration af moderluden fra isoleringen af anti-produk-tet fås 2 g produkt med smp. 262-273°C. Yderligere koncentration til ca. 65 ml, klaring og afkøling giver 5,9 g krystaller med smp. 231-236°C, som isoleres ved hjælp af yderligere 50 ml koldt vand. Omkrystallisationen foretages ved opløsning i en blanding af acetone og methanol i forholdet 2:1, koncentrering til det halve rumfang og tilsætning af acetone til et rumfang svarende til det oprindelige. Gentagelse af koncentrerings-fortyndingsprocessen tre yderligere gange efterfulgt af afkøling giver 4,5 g produkt med smp. 232-240°C.

Analyse for C^gH^ClNO: C# H# N# Cl#

Beregnet 68,21 8,58 4,96 12,54

Pundet 68,40 8,72 5,02 12,04 På basis af IR og NMR spektrer tillægges dette produkt en konfiguration, hvor amingruppen har syn-konfigurationen.

26 U2984

Eksempel 16

Anti-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-oetahydro-5,11-methano-benzocyelo-_decen-13-amin_ 2.5 g 5-methyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5,ll-methano-5H--benzocyclodecen-13-on-oxim, 2 g Raney-nikkel, 4 ml ammoniumhydroxid og 50 ml ethanol rystes med hydrogen ved et tryk på 5,16 atm. Efter ophør af hydrogenoptagelsen, ca. 0,49 atm i forhold til 0,98 atm teoretisk, udtages opløsningen, filtreres og koncentreres. Som remanens fås en lyserød olie, der kombineres med frisk Raney-nikkel, ammoniumhydroxid og ethanol og hydrogeneres ved 3,52 atm og 50-60°C. Efter afslutning oparbejdes opløsningen som ovenfor beskrevet. Remanensen, som er en farveløs olie, omdannes til hydrochloridet, filtreres, vaskes og tørres. Saltet omkrystalliseres af vand, hvorved fås 1,15 g af den tilsigtede forbindelse som hydrochloridet med smp. større end 335°C. Analyse for C-^gHg^ClN:

Gfo E% Nfo

Beregnet 72,29 9,10 5,27

Fundet ' 72,12 9,45 5,28

Eksempel 17

Anti-6,7,8,9,10, ll-hexahydro-5-me thyl-5,10-rae thano-5H-benc ocyclononen-__-12-amin_ 2.5 g 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzo-cyclononen-12-on-oxim, 6 g Raney-nikkel-katalysator i 25 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 50 ml ethanol rystes med hydrogen ved et tryk på 3,52 atm og 45°C. Efter ophør af hydrogenoptagelsen frafiltreres katalysatoren, filtratet koncentreres, og remanensen omdannes til hydro-ehloridsaltet, 2,8 g. Ved omkrystallisation af vand fås den tilsigtede forbindelse som hydrochloridet med smp. større end 315°C.

Analyse for C-^N^OIN:

Gfo Efo Nfo

Beregnet 71,62 8,8l 5,55

Fundet 71,62 8,8l 5,86 27 142986

Eksempel 18 5-Ethyl-6,7 ,8,9 >10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclo-__nonen-12~amin A. Analogt med den i eksempel 15, metode A, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 5-methyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5,ll--methano-benzocyclodecen-13-amin fremstilles ud fra 4,0 g 5-ethyl- -6,7,8,9 i10,ll-hexahydro-5-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyc1ononen--12-amin ca. 3,5 g af det tilsigtede produkt, der omdannes til det faste hydrochloridsalt med smp. 226~231°C.

Ud fra IR og NMR resonansspektra tillægges dette produkt konfigurationen med amingruppen i anti-konfiguration.

Analyse for C^H^NOCl: E% N#

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Pundet 68,76 8,94 4,72 B. Analogt med den i eksempel 15, metode A, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl*-' -5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 5-ethyl--6,7,8,9,10, ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen·- >· -12-on-oxim det destillerede tilsigtede produkt, som ved gas ehr ornat o*gra-fi og massespektralanalyse viser sig at være en ca. 8-1 blanding af Se epimere aminer. Ved opløsning af 70 g af denne blanding i 1100 ml fontyndet vandig saltsyre, filtrering af opløsningen gennem diatomejord og henstand i 1 dag ved stuetemperatur og i 2 dage ved 10°C fås 64 g anti-5-ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzo-’ ’ cyclononen-12-amin-hydrochlorid-hydrat med smp. 253“256°C.

Analyse for CjjH^NO-HCl.HgO: 0% N#

Beregnet 65,05 8,99 4,46

Pundet 65,26 9,01 4,50 C. Det under B ovenfor udvundne filtrat gøres basisk med vandig natriumhydroxid, ekstraheres med ether, og etherekstrakteme tørres og koncentreres til en olie. Denne olie chromatograferes på 300 g sili-cagel. Eluering med en opløsning af 3 dele benzen og 1 del chloroform giver 3,0 g ren syn-5-ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-me-thano-5H-benzocyclononen-12-amin. Omdannelse af aminen til hydrochlo-ridet i ether giver et krystallinsk salt med smp. l82-l85°C.

Analyse for C^HggNOCl: C% E% N#

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Fundet 68,73 8,91 4,75 28 1Λ298Λ

Eksempsl 19 5.6.7.8.9.10- Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,9-methano-benzocycloocten- ______-11-amin_ A. Analogt med den i eksempel 15, metode A, beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll~hexahydro-3-methoxy-5-methyl--5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin fremstilles ud fra 4,2 g 5.6.7.8.9.10- hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,9-methano-benzocycloocten--11-on-oxim 2,7 g af den tilsigtede forbindelse med kp. 125-129°C (0,1 mm Hg).

En prøve omdannes til hydrochloridet, der krystalliserer af en blanding af ethanol og ether, smp. 262-264°C.

Analyse for C^HggClNO: C% Η% Nfo

Beregnet 67,27 8,28 5,23

Fundet 67,16 8,48 5,14 . B. Analogt med den i eksempel 15, metode A, beskrevne fremgangsmåde ved fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-~5,iO-methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 5,6,7,8,9,10-hexa-hydro^-^thoxy-S-methyl-SilO-methano-SH-benzocycloocten-ll-on-oxim det destillerede tilsigtede produkt, som ved gaschromatografi og masse-spektroskopi viser sig at være en 3-2-blanding af aminoepimere. Ved gentagen omkrystallisation af hydrochloridet af 27 g af epimeramino-blandingen af en blanding af ethanol og ether fås 16,3 g produkt med smp. 270-272°C, som tillægges syn-konfigurationen.

Analyse for C^H^gNOCl: C fo E% N fo

Beregnet 67,27 8,28 5,23

Fundet 67,17 8,48 5,14 C. Ved koncentrering af den kombinerede moderlud fra B fås en remanens, som krystalliseres af acetonitril og derefter omkrystalliseres af henholdsvis ethanol og ether til dannelse af et produkt med smp. 300-302°C, som tillægges anti-konfigurationen.

Analyse for C-j^H^HOCI:

Cfo Efo

Beregnet 67,27 8,28 5,23

Fundet 67,14 8,24 5*24 29 142984

Eksempel 20

Anti-3-methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9 »10,11,12-octahydro-5,11-methano-_-benzocyclodecen-13-amin_

Analogt med den 1 eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 5-methyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5,H-methano-benzo-cyclodecen-13-amin fremstilles ud fra 18,5 g 3~methoxy-5-methyl-5,6,7>8-9,10,ll,12-octahydro-5,ll-methanobenzocyclodecen-13-on-oxim 3 tsk. Raney--nikkel, 100 ml ethanol og 50 ml koncentreret ammoniumhydroxid efter destillation 11,1 g af det tilsigtede produkt med kp. l4o-l45°C, 1,2 mm Hg, som omdannes til hydrochloridet, der omkrystalliseres af vand, smp. 311-312°C.

Analyse for C^HggClNQ: H# N#

Beregnet 69,13 8,86 4,73

Fundet 69,17 9*16 4,70

Eksempel 21

Syn-6,7 *8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methano-5H-ben- zocyclononen-12-amln_ ·. - 2*5 g syn-6,7*8,9*10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-me-thano-5H-benzocyclononen-12-amln-hydrochlorid, 50 ml mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning, 50 ml methylenchlorid og 3 ml ethyl-chlorformiat omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Det organiske lag isoleres, vaskes først med vandig natriumcarbonat og derpå med saltsyre og natriumchlorid, tørres og koncentreres, hvorved fås 2,6 g olie. Denne olie sættes til en blanding af 1 g lithiumaluminiumhydrid i te-trahydrofuran, og den fremkomne blanding tilbagesvales natten over.

Der tilsættes 2 ml vand, og blandingen filtreres. Ved koncentrering af filtratet fås 2,1 g olie, der omdannes til 1,8 g hydrochlorid med smp. 249-250°C efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C1^H2gN0Cl: C# H# N$

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Fundet 68,53 9,08 5,13

Eksempel 22

Syn-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N ,N ,5-trimethyl-5 *10-methano-5H- __-benzocyclononen-12-amin_ 30 U2984

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7>8,9i10,ll-hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5*10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud ffa 1,2 g syn-6,7,8,9,10,11-hexa-hydro-3-methoxy-F*5-dimethyl-5*10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin 0,90 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 200-202°C. Analyse for C-^gH^gNOCl:

Cfo E% E%

Beregnet 69*76 9*11 4,52

Pundet 69,28 9,12 4,69

Eksempel 23

Anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N,N,5-trimethyl-5*10-methano-5H- -benzooyolononen-12-amin_

Analogt med den i eksempel 21 og 22 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7*8,9*10,11-hexahydro-3-itiethoxy-N,N,5—trimethyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fremstilles ud fra 1*2 g anti--6,7,8,9,10 *ll-hexahydro-5-methoxy-5-Iilethyl-5,10-methano-5H-benzo-cyclononen-12-amin 1,0 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp* 207-209°C.

Analyse for C^HggMOCl. 1/4 H20: C fo E% N#

Beregnet 68*79 9,14 4,46

Pundet 68,83 9*36 4,69

Eksempel 24

Anti-5-ethyl-6,7*8,9*10,ll-hexahydro-3-methoxy-N-methyl-5*10-methano-_-5H-benzoeyclononen-12-amin_

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N ,5-dimethyl-5 ,10--methano-5H-benzocyelononen-12-amin fremstilles ud fra 8*0 g anti-5--ethyl-6 * 7 * 8 * 9 *10 *ll-hexahydro-3-methoxy-5 *10-methano-5H-benzocyclono-nen-12-amin 5*5 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 282-284°C (sønderdeling) efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C^gH^gNOCl:

Cfo Ef Ef

Beregnet 69,76 9*11 4*52

Pundet 69,29 9*22 4,6l 31 142986

Eksempel 2¾

Anti-5-Ethyl-6,7,8,9*10,ll-hexahydro-N,N-dimethyl-5-methoxy-5,10-metha-_no-5H-benzocyclononen-12-amln_

Analogt med den 1 eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7,8,9*10*ll-hexahydrox-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 4,0 g anti-5-ethyl--6,7*8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-N-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-nonen-12-amin 2,65 S af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. l62-l65°C efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Eksempel 26

Anti-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,6,7*8 >9*10,ll,12-octahydro-5*ll-methano-_benzooyolodécen-15-amin_

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for frem- s tillingen af syn-6,7*8,9*10,ll-hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10- -methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 8,0 g anti-5-methoxy- -5-methyl-5,6,7,8,9*10,11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-15’- .

-amin 5*5 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp.

505-505°C (sønderdeling) efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C-^g^gNOCl: 0$ N#

Beregnet 69,76 9*11 4,52

Pundet 69,27 8,99 4,66

Eksempel 27

Anti-5-methoxy-N,N,5-trimethyl-5,6,7,8,9*10,ll,12-octahydro-5H-methano-_benzocyclodecen-15-amin......

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 4,0 g anti-5-methoxy--N,5-dimethyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5H-methanobenzocyclodecen--15-amin 2,0 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 195-198°C efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether. Analyse for C^H^qNOCI . HgO: C# H# N#

Beregnet 66,74 9*45 4,10

Pundet 66,6l 9*59 5,96 32 142984

Eksempel 28

Anti-5 ,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methoxy-N,5-åimethyl-5,9-methanobenzocyc-_loocten-ll-amin_

Analogt med den i eksempel '21 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af syn-6,7 ,8,9,10.ll-hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fås ud fra 1,5 g anti-5,6,7,8,9,10--hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,9-methano-benzocyclooeten-ll-amin 1,2 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 266-267°C. Analyse for C-^Hg^NOCl: C% Η% N %

Beregnet 68,19 8,58 4,97

Fundet 67,88 8,88 4,80

Eksempel 29.

Syn-5-e thyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-N-methyl-5,10-methano-_-5H-benzocyclononen-12-amln_

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde for fremstilling af anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10--methano-5H-benzocyelononen-12-amin fås ud fra 1,2 g syn-5-ethyl--6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12--amin 0,90 g af hydrochloridet af den tilsigtede forbindelse med smp. 284-285°0 (sønderdeling) efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for Cl8H2gN0Cl . l/4H20: C fo E% W°

Beregnet 68,77 9,14 4,46

Fundet 69,69 9,19 4,42

Eksempel 30

Anti-N-allyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro~5-methoxy-5-methyl-5,10-methano-_-5H-benzocyclononen-12-amin_

Anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,10-methano--5H-benzoeyelononen-12-amin, 0,85 g allylbromid, 1,5 g diisopropyl-ethylamin og 10 ml benzen opvarmes ved tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med ether og filtreres. Opløsningsmidlerne fjernes under formindsket tryk, og remanensen destilleres, hvorved fås 1,5 g af den tilsigtede forbindelse med kp. 144-146 C (0,2 mm Hg). Det destillerede produkt optages i ether og behandles med hydrogenchlorid i ether i ringe overskud, hvorved fås 1,5 g af hy-droehloridsaltet af den tilsigtede forbindelse med smp. 200-202°C. Analyse for C^HggClNO: CEfo Nfo

Beregnet 70,95 8,74 4,55

Fundet 70,50 8,77 4,46 33 142984

Eksempel 31

Syn-N-allyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-;5-methoxy-5-methyl-5,9-methanobenzo-_cycloocten-ll-amin........

Analogt med den 1 eksempel 30 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af N-allyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,10--methano-5H-benzocyclononen-12-amin fremstilles ud fra 1,¾ g syn--5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-5,9-methan°-'benzocycloocten--11-amin 1,5 g af det tilsigtede produkt med kp. 148-155°C (0,3 mm Hg). En prøve omdannes til hydrochloridet.

Analyse for C^gHggClNO: C% H# N$

Beregnet 70,22 8,51 4,55

Pundet 69,75 8,75 4,47

Eksempel 32

Anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-N-(5-methyl-2-butenyl)-_-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin_ 4,5 g 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-j5-methoxy-5-methyl-5,10-methano--5H-benzoeyclononen-12-amin, 4,5 g 5,5-dimethylallylbromid, 5,75 g diiso-propylethylamin og 60 ml xylen opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med ether og filtreres. Opløsningsmidlet fjernes under vakuum, og remanensen destilleres, hvorved fås 1,2 g af det tilsigtede produkt med kp. l66-170°C/0,2 mm Hg. En prøve omdannes til hydrochloridet og omkrystalliseres af ethanol, smp. 295-298°C.

Analyse for C^HggClNO: C% E%

Beregnet 69,01 8,86 4,75

Fundet 68,90 8,92 4,83 34 142984

Eksempel 33

Syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl-2-butenyl)-_-5,9-methano-benzocycloocten-ll-amin_ 1,4 g syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-;5-methoxy-5-methyl-5,9-methano--benzocyelooeten-ll-amin, 1,5 g diisopropylethylamin og 0,7 g 1-chlor--5-me thy1-2-buten tilbagesvales i 7 timer i xylen. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres, og filtratet ekstraheres med 2 N saltsyre. Den vandige ekstrakt gøres basisk og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes derpå med vand, tørres over natriumsulfat, koncentreres i vakuum, og remanensen destilleres under formindsket tryk, hvorved fås 1,5 g af det tilsigtede produkt, kp. 150-155°C/0,5 mm Hg. Behandling af produktet i ether med hydrogenchlorid giver hydrochloride t med smp. l66-l69°C.

Analyse for C^H^qCINO:

Cfo Ufo Wfo

Beregnet 71,51 9,00 4,17

Pundet 71,58 9,09 4,20

Eksempel 34

Anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzo-_cyolononen-5- ol_

En opløsning af 1,19 g anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5--methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen i 15 ml 48$'s hydro-genbromidsyre tilbagesvales i 30 minutter under nitrogen. Blandingen afkøles, fortyndes med 50 ml vand, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen opløses i 50 ml ethanol og inddampes igen til tørhed. Genopløsning i 25 ml ethanol, tilsætning af 50 ml ether og henstand i kulden giver krystaller, der omkrystalliseres af isopro-panol, hvorved fås hydrobromidet af den tilsigtede forbindelse i form af i-propanolatet (0,72 g), smp. 246-248°C.

Analyse for C1gH^0BrN02:

Cfo Hfo W°

Beregnet 58,10 8,07 5.76

Fundet 57,52 8,71 5,69 35 162984

Eksempel 35

Anti-13-amino-5-niethyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5 ,11-methano-benzo-_cyclodecen-3-ol___ 3 g anti-3-methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9,10,ll,12-oetahydro-5,ll--methano-benzocyclodecen-13-amin tilbagesvales i 60 ml 48#'s vandig hydrogenbromidsyre i 1 time. Blandingen hældes i 100 g is og omrøres. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med koldt vand, derpå med ether og tørres. Ved omkrystallisation af vand efter behandling med aktivt kul fås den tilsigtede forbindelse i en mængde på 1,85 S/ smp. 269-270 C.

Analyse for C^H^BrNO · 1/2H20: C% H# N#

Beregnet 57,18 7,52 5,97

Pundet 57,22 7,61 4,14

Eksempel 36

Anti-12-amino-6,7,8,9,10,H-hexahydro-5-ethyl-5,10-methano-5H-benzo-_cyelononen-5-ol_

En blanding af 2,0 g ar±i-5-ethyl-6,7,8,9,10/ll-he!xahydixr'3-nBf±aiqr-5,l0--methano-5H-benzocyclononen-12-amin og 75 ral 48$'s hydrogenbromidsyre tilbagesvales i 1/2 time, hvorefter der koncentreres til en viskos olie. Olien opløses i vand og behandles med koncentreret vandig ammoniak.

Ved filtrering fås 1,7 g af et råt produkt med smp. 170-191°C. Ved omkrystallisation af ethylacetat fås det tilsigtede produkt, smp. 201--204°C.

Analyse for C16H25N0: C%

Beregnet 78,52 9,45 5,71

Fundet 77,95 9,68 5,88

Eksempel 37

Syn-Il-(dimethylamino)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methyl-5,9-methano-____-benzocycloocten-3-ol___ 1,2 g syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-N,N-5-trimethyl--5,9-methano-benzooycloocten-ll-amin fremstillet som beskrevet i eksempel 46 tilbagesvales i 1 time under tørnitrogen i 13 ml vandig 48%'s hydrogenbromidsyre. Ved koncentrering af opløsningen fås en remanens, der ved krystallisation af en blanding af ethanol og ether giver det tilsigtede produkt i form af hydrobromidet med smp. 268--271°C.

Analyse for C-, ^HphNOBr: N* H#

Beregnet 58,89 7,41 ^·,29

Fundet 58,80 7,52 4,22 36 142984

Eksempel 38

Syn-ll-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methyl-5,9-methanobenzoeyeloocten-_-3-ol _

Analogt med den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-niethyl-5,10-metha-no-5H-benzocyclononen-3~ol fås ud fra 2,0 g syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro--3-methoxy-5-me thyl-5,9-niethanobenzocycloocten-ll-amin 2,3 g af hydro-bromid-ethanolatet af den tilsigtede forbindelse med smp. 277-280°C efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C^H NOBr , l/2CpHj-0H:

Cf Hf Nf

Beregnet 56,07 7,22 4,36

Pundet 55,86 7,57 4,10

Eksempel 39

Anti-ll-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methyl-5,9-methanobenzoeyelo-_ooten-3-ol_

Analogt med den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-ne-thano-5H-benzocyclononen-3-ol fås ud fra 1,25 g anti-5,6,7,8,9,10-hexa-hydro-3-methoxy-5-methyl-5,9~niethanobenzocycloocten-ll-amin 1,05 g af hydrobromidet af den tilsigtede forbindelse med smp. 305-510°C (sønderdeling) efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C^Hp^NOBr:

Cf Hf Nf

Beregnet 56,38 6,76 4,70

Pundet 56,01 6,79 4,63

Eksempel 40

Syn-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-_nonen-3-ol~____

Analogt med den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-me-thano-5H-benzoeyclononen-3-ol fås ud fra 1,2 g syn-6,7,8,9,10,ll-hexa-hydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzoeyclononen-12-amin 1,1 g af hydrobromidsaltet af den tilsigtede forbindelse med smp. 130-134°C efter omkrystallisation af acetonitril.

Analyse for C15H21N0 . HBr . l/4CH^CN

C f Hf Nf

Beregnet 57,72 7,11 5,43

Fundet 57,47 7,00 5,57 37 142084

Eksempel 4L

Syn-12-amino-6,7*8,9*10,ll-hexahydro-5-ethyl-5*10-methano-5H-benzocyclo-_nonen-3-ol_________

Analogt med den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af anti-12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-me-thano-5H-benzocyclononen-3-ol fås ud fra 1,0 g syn-5-ethyl-6,7,8,9,10,11--hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin 0,72 g af hydrobromidet af det tilsigtede produkt med smp. 266-270°C efter omkry-stallisation af en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C-^gHgjjNOBr: C% H# N#

Beregnet 58,89 7*41 4,29

Fundet 58,50β 7,47 4,10

Eksempel 42

Anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methano-5H-_-benzocyolononen-12-amin_ 3 g 6,7*8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-12-on, 2 g oalciumoxid og 10 ml flydende methylamin opvarmes i en lukket beholder ved l80-190°C i 18 timer. Efter afkøling af blandingen fortyndes den med ether og filtreres til isolering af det hydratiserede calciumoxid. Filtratet koncentreres til en olie, som optages i ethanol og rystes med hydrogen ved et tryk på 3*16 atm i nærværelse af platindioxldkatalysator. Katalysatoren frafiltreres, renses omhyggeligt med ethanol og det kombinerede filtrat koncentreres i vakuum. Remanensen destilleres under formindsket tryk, hvorved fås 1,8 g af det tilsigtede produkt med kp. 138-l44°C/0,2 mm Hg. Til analytisk brug omdannes en prøve til hydrochloridet, som krystalliseres af ethanol, smp. 295-298°C.

Analyse for OjyHpgOINO: C# N#

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Fundet 68,90 8,92 4,83

Eksempel 43 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-phenethyl-5,9-methano-_-benzocycloocten-ll-amin_

Analogt med den i eksempel 42 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af N,5-dimethyl-6,7*8,9*10,ll-hexahydro-3-methoxy-5 *10-me-thano-5H-benzocyelononen-12-amin fremstilles ud fra 2,3 g 5*6,7*8,9,10--hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,9-methanobenzocycloocten-ll-on 1,80 g af den tilsigtede forbindelse med kp. 170-200°C/0,5 mm Hg. En prøve omdannes til hydrochloridet.

38 142984

Analyse for C2^H^qC1N0:

Cfo Η% N %

Beregnet 74,27 8,12 5,77

Pundet 7^,23 8,29 3,59

Eksempel 44

Syn-5,6,7,8,9,lO-hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,9-raethano-benzo-______cycloocten-ll-amin__

Analogt med den i eksempel 42 anvendte fremgangsmåde ved frem! stillingen af anti-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl- -5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin fremstilles ud fra 9,5 g 5,6,7,8,9,10-Ie xahydro-5-methoxy-5-*methyl-5,9-methano-benzoeycloocten- -11-on 5,4 g af det tilsigtede produkt i form af hydrochloridet med smp. 232-236°C.

Analyse for C-^H^CINO.

Cfa H% N/o

Beregnet 68,19 8,58 4,97

Pundet 67,83 8,45 4,91

Eksempel 45

Syn-N-allyl-N,5-dimethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-methoxy-5,9-methano-_-benzocycloocten-ll-amin_ 5 g syn-N-allyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,9- -methano-benzocycloocten-ll-amin, 3 ml ethylchlorformiat, 50 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 25 ml methylenehlorid omrøres kraftigt natten over ved stuetemperatur. Lagene adskilles, methy-lenchloridet vaskes med 2 N saltsyre, tørres over kaliumcarbonat og koncentreres i vakuum. Der fås 3,3 g remanens, som opløses i 100 ml tetrahydrofuran, omrøres og tilbagesvales under nitrogen med 1 g lithi-umaluminiumhydrid i 20 timer. Blandingen afkøles, der tilsættes 1,5 ml vand for at sønderdele overskud af hydridet, og aluminiumsalte fjernes ved filtrering. Filtratet tørres og koncentreres i vakuum, og remanensen destilleres, hvorved fås 1,4 g af det tilsigtede produkt med kp. 130-135°C/0,5 mm Hg. En portion opløses i ether, behandles med hy-drogenehlorid, krystallerne frafiltreres, omkrystalliseres af ethylaee-tat, hvorved fås hydrochloridet med smp. l64-l66°C.

Analyse for C-^HggClNO: C% H% Wo

Beregnet 70,89 8,77 4,35

Fundet 71,06 9,07 4,53 39 142984

Eksempel Αξ> 5,6,7,8,9 ilO-Hexahydro-3-methoxy-N,N ,5-trimethyl-5,9-methano-benzo-_oyoloooten-ll-amin_

Analogt med den 1 eksempel 45 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af N-allyl-N,5-dimethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy--5,9-methano-benzocycloocten-ll-amin fremstilles ud fra 11,1 g N,5-di-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-5,9-methano-benzocycloocten--11-amin 8,1 g af den tilsigtede forbindelse med kp. 125-130°C/0,3 mm Hg. Produktet opløst i ether omdannes ved behandling med hydrogenchlorid til et krystallinsk hydrochlorid. Omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether giver et produkt, A, med smp. 180-190°C, som omkrystalliseres af en blanding af ethanol og ether, hvorved fås et produkt med nåleformede krystaller med smp. 225-226°C.

Analyse for C^HggClNO: C% N#

Beregnet 69,01 8,86 4,74

Fundet 68,89 8,92 4,70 På basis af IR og NMR spektroskopiske data tillægges produktet en struktur som de isomere, hvor aminogrupperingen er anbragt i anti-konfigurationen.

Moderluden fra krystallisationen af produkt A koncentreres, og der fås yderligere en portion produkt med smp. 218-223 C. Ved omkrystallisation af en blanding af ethanol og ether fås et produkt med hexagonale krystaller, smp. 221-223°C.

Analyse for C^H^CINO: C% B.% N#

Beregnet 69,01 8,86 4,74

Fundet 68,89 8,64 4,74 På basis af IR og NMR spektroskopiske data tillægges dette produkt en struktur som de isomere, hvor aminogrupperingen er anbragt i syn-konfigurationen.

Eksempel 47 N,5-Dimethyl-N-phenethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-5>9-niethano-_-benzoeycloocten-ll-amin__

Analogt med den i eksempel 45 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af N-allyl-N,5-dimethyl-5>6,7i8,9,10-hexahydro-3-methoxy--5)9-methano-benzocycloocten-ll-amin fremstilles ud fra 3*8 g 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-phenethyl-5,9-methano-benzo-cycloocten-ll-amin 3>1 g af det tilsigtede produkt med kp. l85-190°C/0,3 mm Hg. Behandling af en portion af produktet I acetone med ét ækvivalent 40 142984 fumarsyre giver fumaratet, som omkrystalliseres af acetone som et hydrat, smp. 149-151°C.

Analyse for CggH-^NO^ . l/4HgO:

0% H% NjS

Beregnet 71,53 7,6l 2,98

Pundet 71,58 7,73 2,98

Eksempel 48 N,5-Dimethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy-N-(3-methyl-2-butenyl)-_-5,9"methano-benzocycloocten-ll-amin_

Analogt med den i eksempel 45 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af N-allyl~N,5-dimethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methoxy--5,9-methanobenzoeycloocten-ll-amin fås ud fra 3,8 g 5,6,7,8,9,10-hexa-hydro-3-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl-2-butenyl)-5,9-methano-benzocyelo-oeten-ll-amin 2,6 g af det tilsigtede produkt med kp. 150-155°C/0,4 mm Hg. Behandling af en portion af dette produkt i acetone med fumarsyre giver det krystallinske fumarat som et hydrat med smp. 136-138°C. Analyse for Cg^H-^NO^ . l/4HgO: C# Hfo N#

Beregnet 69,19 8,24 3,22

Fundet 69,20 8,11 3,32

Eksempel -49 N,5-Dimethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-N-(3-methyl-2-butenyl)-_-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin_ 3,5 g 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl--2-butenyl)-3,10-methano-3H-benzocyclononen-12-amin, 6 g ethylchlor-formiat, 100 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 50 ml methylendichlorid omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 24 timer. Derpå adskilles lagene, det organiske lag vaskes med 2 N saltsyre, tørres over kaliumcarbonat og koncentreres i vakuum. Remanensen, som vejer 3 g, opløses i 50 ml tetrahydrofuran og sættes til en suspension af aluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran, omrøres og opvarmes med tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling tilsættes 4,5 ml vand, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter og filtreres. Filtratet tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreres. Remanensen, som vejer 2 g, behandles med fumarsyre i acetone, hvorved fås fumaratet af den tilsigtede forbindelse i form af hemihydrat, 1,8 g, med smp. 108-110°C.

Analyse for CggH37NO,- . 1/2HgO: 0% Hfo Nfo

Beregnet 69,02 8,47 3,08

Fundet 68,82 8,54 2,94 4i 142984

Eksempel 50 12-Amino-6,7,8,9 ,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclono-_nen-3-Qlj acetat_ A. En blanding af 15,0 g 12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-me-thyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen-3-ol, 11,6 g carbobenzyloxychlorid og 100 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning omrøres i 30 minutter. Der tilsættes 100 ml methylenchlorid, og blandingen omrøres i 1 time. Det organiske lag isoleres, tørres og koncentreres. Remanensen tritureres med ethylacetat og pentan, hvorefter der filtreres, hvorved fås 24 g råprodukt. Omkrystallisation af en blanding af ethylacetat og cyclohexan giver 18,3 g carbobenzyloxyleret amin med smp. 103-110°C.

B. En opløsning af 5,0 g af den carbobenzyloxylerede amin fremstillet under A ovenfor, 10 ml eddikesyreanhydrid og 50 ml pyridin får lov til at henstå natten over. Opløsningen fortyndes med vand og ekstra-heres med ether. Etherekstrakteme vaskes med 2% saltsyre, tørres og koncentreres, hvorved fås 5,1 g O-acetyleret produkt, som med tyndtlags-chromatografi viser sig at være rent.

C. En opløsning af 2,5 g af det ovenfor under B fremstillede 0-acetylprodukt og 0,75 g hydrogenchloridgas i 50 ml tetrahydrofuran hydrogeneres i et Parr-apparat over 250 mg 10$'s palladium på kul ved et hydrogentryk på 2,8l atm. i 90 minutter. Katalysatoren frafiltreres, og ved koncentration af filtratet fås 2,2 g af det tilsigtede produkt i form af en viskos glasagtig masse. Krystallisation af det glasagtige produkt af en blanding af tetrahydrofuran og ether giver krystallinsk 12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-nonen-3-ol-acetat-hydrochlorid med smp. 268°C.

Analyse for C^H^NOgCl: C% H# N$

Beregnet 65,90 7,81 4,52

Fundet 65,38 7,82 4,48

Eksempel 51 12-Amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-_nonen-3-ol-cyclopropan-carboxylat_ A. En opløsning af 2,0 g af den i eksempel 50, A fremstillede carbobenzyloxylerede amin og 2,0 ml cyclopropancarboxylchlorid i 10 ml pyridin får lov til at henstå natten over. Opløsningen fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakteme vaskes med 2%'s saltsyre, tørres og koncentreres til en olie. Olien chromatograferes på 70 g aluminiumoxid (Woelm aktivitet III). Eluering med ether giver 1,5 g olie, som krystalliseres af en blanding af ethylacetat og hexan, 42 142984 hvorved fås 1,2 g o-cyclopropancarboxylatderivat med snip. 104-109°C.

B. Analogt med den i eksempel 50, C, beskrevne metode for fremstillingen af 12-amino-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methyl-5 ,10-methano--5H-benzocyclononen-3-ol-aeetat fås ud fra 1,0 g af det ovenfor under A fremstillede O-eyclopropanearboxylatderivat 0,45 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 255-257°C (sønderdeling) ved krystallisation af en blanding af tetrahydrofuran og ether.

Analyse for C-^EbjgNOgCl . 1/4H20: 0% H% l]%

Beregnet 67,04 7*85 4,12

Fundet 66,79 7>68 4,l4

Eksempel 52

Resolvering af anti-5-ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-_-methano-5H-benzocyelononen-12-amin_

En opløsning af 64,6 g, 0,249 mol, anti-5-ethyl-6,7,8,9,10,ll--hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-amin i 300 ml methanol sættes til en opløsning af 41,5 gi 0,275 mol, 1-vinsyre i 1400 ml methanol. Den fremkomne opløsning varmes, filtreres og fortyndes til 2000 ml og henstilles i 3 dage. Ved filtrering fås derpå 36,1 g af et salt med smp. 200-203°C (sønderdeling) og 7§7ρ = -27° {1% i di-methylformamid). Omkrystallisation af saltet af methanol giver 29,1 g stof med smp. 212-2l4°C og /a.7D = -32,8°. Dette salt omdannes til den fri base ved behandling med vandig natriumhydroxid og ekstrahering af den vandige blanding med ether efterfulgt af tørring med etherekstrak-teme over vandfri magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet og etheropløsningsmidlet fås 17i6 g resolveret base. Denne omdannes til hydrochlorid-hydratsalt med smp. 115-119°C (sønderdeling) og ~ -^4,1° (2% i methanol).

Til udvinding af den isomere med modsat drejningsevne koncentreres moderluden fra de ovenfor beskrevne første krystallisationer, remanensen behandles med vandig natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Efter tørring af etherekstrakterne over vandfri magnesiumsulfat og koncentrering af ekstrakterne fås 41,5 g base. Denne opløses i 500 ml methanol, og opløsningen sættes til en opløsning af 26,4 g d-vinsyre i 1000 ml methanol. Denne opløsning fortyndes til ΐβΟΟ ml og får lov til at henstå i 5 dage. Ved filtrering fås 36,7 g salt med smp.

205-209°C (sønderdeling) og 7§7p = +30,3° (1$ i dimethylformamid).

Ved omkrystallisation af dette salt af methanol fås 30,0 g salt med smp. 209-211°C (sønderdeling) og /§7D = +31>9°· Omdannelse af dette 43 1Λ 2 9 8 Λ salt til den fri base på samme måde som beskrevet for den venstredrejende isomere ovenfor giver l6,8 g base. Denne omdannes til hydrochlorid--hydratsaltet med smp. 115-H9°C (sønderdeling) og /57D = + 44,5° (2% i methanol).

Eksempel 53

Fremstilling af plus og minus rotationsisomere af anti-12-amino--6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-ethyl-5,10-roethano-5H-benzocyclononen-5-ol A. En blanding af 9,5 g optisk ren minusdrejende anti-5-ethyl--6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12--amin og 80 ml 48#'s hydrogenbromidsyre opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen under en tør nitrogenatmosfære i 50 minutter. Den fremkomne opløsning koncentreres til 40 ml, fortyndes til 150 ml med vand og gøres basisk med koncentreret ammoniakvand. Efter henstand i 1 time filtreres blandingen, hvorved fås 8,9 g produkt med smp. l85-191°C. Omkrystallisation af produktet af ethylacetat giver 7,5 g med smp. 194-196°C og 1&7-Q = -51,3° (2# i methanol).

B. Ved behandling af 9,5 g optisk ren plusdrejende anti-5-ethyl--6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12--amin med 48%'s hydrogenbromidsyre som under A, fås 9,3 q råprodukt med smp. 178-190°C. Omkrystallisation af dette produkt af ethylacetat giver 7,0 g produkt med smp. 194-196°C og /57D = +52,0° (2% i methanol).

Eksempel 54

Resolvering af anti-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-_-5, ll-methanobenzocyclodecen-13-amin__ A.

En opløsning af 83 g racemisk anti-5,6,7,8,9,10,ll,12-octa-hydro-3-methoxy-5-methyl-5,ll-methanobenzocyclodecen-13-amin fremstillet som beskrevet i eksempel 20 i 200 ml methanol sættes til en opløsning af 57 g d-vinsyre i 500 ml methanol. Opløsningen fortyndes til 1 liter og får lov til at henstå i 2 dage. Ved filtrering fås 83,5 g salt med smp. 200-208°C (sønderdeling). Efter tre omkrystallisationer af dette salt af methanol fås 21 g optisk ren tartrat med smp. 213--215°C. Dette omdannes til optisk ren base ved behandling af saltet med fortyndet natriumhydroxid og ekstraktion med ether. Nøjagtigt halvdelen af den tørrede etherekstrakt (225 ml) behandles med 15 ml ethanol og syrnes med etherisk saltsyre. Ved filtrering fås 5,8 g af hydro-chloridet af den plusdrejende enantiomorfe med smp. 234-237°C.

44 142984

Analyse for C^HggNOCl: C% Ufa 11%

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Pundet 68,90 9,10 4,42 B.

Moderluden for tartratkrystallisationen ovenfor koncentreres, og remanensen overføres på baseform ved behandling med fortyndet vandig natriumhydroxid og ekstraktion med ether. Fjernelse af etheren giver 58 g base, som opløses i methanol og behandles med 38 g 1-vinsyre i methanol. Den færdige opløsning har et rumfang på 800 ml. Ved filtrering efter 4 dages henstand fås 41,3 g tartrat med smp. 204-209°C (sønderdeling). Efter to omkrystallisationer af dette salt fås optisk ren tartrat med smp. 2l6-2l8°C. Ved omdannelse til den optisk rene base og derpå til hydroehloridet som anført under A fås 6,0 g hydro-chlorid af den minusdrejende enantiomorfe med smp. 234-237° og -46,0°.

Analyse for C^yH^gNOCl: C% H% 11%

Beregnet 69,01 8,86 4,73

Fundet 68,63 9,10 4,35

Eksempel 55 (+)-Syn-13-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oefcahydro-5-methyl-5,11-methano-_____benzocyclodecen-3-ol _

Den anden halvdel af etheropløsningen af optisk ren plusdrejende base beskrevet i eksempel 54, A, koncentreres, hvorved fås 6,5 g base. Denne behandles med 100 ml 48$’s hydrogenbromidsyre og opvarmes til tilbagesvaling under tør nitrogen i 1/2 time, hvorpå der koncentreres. Remanensolien krystalliseres af vand, hvorved fås 5,4 g hydro-brOmidsalt af det tilsigtede produkt med smp. 268-272°C og /§7jp = +4l,4c Analyse for C-, ÆphNOBr . l/4H?0: C% H% 11%

Beregnet 58,09 7,46 4,23

Fundet 58,20 7,61 4,23 45 1A 2 9 8 Λ (-)-Syn-13-amino-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5-methyl-5,ll-methano- _benzocyclodecen-3-ol_

Analogt med den for fremstillingen af den plusdrejende isomere beskrevne fremgangsmåde fås ud fra etheropløsningen af den minusdrejende base beskrevet i eksempel 54, B, 5,5 g hydrobromidsalt af det tilsigtede produkt med smp. 269-271°C og = -4l,7°·

Analyse for Cl6H24N0Br . 1/4H20: C% N#

Beregnet 58,09 7,46 4,23

Fundet 58,47 7,41 4,26

Eksempel 56

Anti -i3-(dimethylamino)-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydro-5 -methyl-5,11-_-methanobenzocyclodecen-5-ol_

En opløsning af 5,0 g anti-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-meth-oxy-N, N, 5-trimethyl-5, ll-iæthanobenzocyclodecerr-13-aidn-hydrOchlor±d fremstillet san beskrevet i eksempel 27 i 80 ml 48%'s bydrogenbraiddsyre opvarmes til tilbagesvaling under tør nitrogen i 20 minutter, hvorefter der koncentreres. Remanensen krystalliseres af en blanding af ethanol og ether, hvorved fås 4,4 g af hydrobromidet af det tilsigtede produkt med smp. 243-245°C. Analyse for C^gHggNOBr:

Cfo H$ N %

Beregnet 6l,01 7,96 3»95

Fundet 6l,06 8,10 3»85

Eksempel 57 ftnti- -5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy~N,N,5—trimethyl-5,11-metha-_nobenzocyclodecen-13-amin-N-oxid_

Til en opløsning med en temperatur på 0°C bestående af 1,5 g anti—5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-N,N,5 -trimethyl-5,ll-me-thanobenzocyclodecen-13-amin fremstillet son beskrevet i eksenpel 27 i 20 ml tør tetrahydrofuran sættes 1,0 g m-chlorperbenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran. Opløsningen emrøres ved 9-10¾ i 30 minutter. 2 ml ethanol mættet med hvdroqendilorid tilsættes. Efter krystallisation tilsættes 30 ml ether, og blandingen filtreres, hvorved fås 1,7 g af hydrochloridet af det tilsigtede produkt med smp. 170-173°0 (sønderdeling).

Analyse for Ο-^Η-^ΝΟ^Ι: 0%

Beregnet 67,13 8,90 4,13

Fundet 66,6l 9»04 3,98

Eksempel 5S

46 142984 6.9.10.11- Tetrahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclo-_ nonen-12-on.

Under en nitrogenatmosfære sættes dråbevis en opløsning af 40 g (0,21 mol) l-methyl-7-methoxy-2-tetralon i 100 ml t-butanol til en frisk fremstillet opløsning af kalium-t-butoxid (9,8 g, 0,25 M kalium i 400 ml t-butanol). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time efter endt tilsætning, hvorefter den under nitrogen overføres til en tildrypningstragt og derpå dråbevis sættes til en opløsning af 53 g (0,42 mol) cis-l,4-dichlor-2-buten i t-butanol, medens der omrøres under nitrogen. Efter tilsætning af 1 g kaliumiodid fortsættes omrøringen i ca. 18 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis en yderligere mængde frisk kalium-t-butoxidopløsning (15 g, 0,38 M kalium i 400 ml t-butanol), og blandingen tilbagesvales i 6 timer efter endt tilsætning. Når tilbagesvalingsperioden er afsluttet fortsættes omrøringen ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Derpå hældes reaktionsblandingen i ca. 4 liter vand, og den organiske fase ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdrives i vakuum, hvorved fås 57 g af en rå olie. Ved destillation af den rå olie fås 36 g produkt med kp. 155-165°C/o,5 mm, som krystalliserer fra varm heptan, smp. 79-81°C.

Eksempel 59 6.9.10.11- Tetrahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano“5H-benzocyclo-nonen-12-on-oxim.

En klar opløsning af 23 g natriumacetat i 15 ml methanol blandes med en klar opløsning af 19,5 g hydroxylamin-hydrochlorid i 200 ml methanol, og det dannede bundfald af natriumchlorid frafil-treres. Til blandingen sættes en opløsning af 13,5 g 6,9,10,11-tetra-hydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on i 50 ml methanol. Efter endt tilsætning tilbagesvales blandingen i ca.

4 timer, hvorpå den henstilles under omrøring i yderligere 16 timer. Opløsningsmidlerne afdrives i vakuum, og remanensen opslæmmes i vand, hvorved fås et fast stof, der frafiltreres, bearbejdes omhyggeligt med vand og tørres, hvorved fås 14,2 g produkt med smp. 122-125°C.

Ved omkrystallisation fra isopropanol fås 11,7 g af den ønskede forbindelse med smp. 124-126°C.

47

Eksempel 60 142984 6,7,8,9,10,ll-Hexahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,10-methano-5H-benzo-_ cyclononen-123-amin.

5 g 6,9,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-12-on-oxim, 150 ml ethanol, 30 ml koncentreret ammoniumhydroxid og 2 teskefulde Raney-nikkel rystes med hydrogen ved tryk på 2,8 atm i 5 timer ved stuetemperatur.

Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remanensolien fordeles mellem ether og vand. Ved adskillelse af etherlaget, tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af etheren i vakuum fås 4,5 g råprodukt.

Behandling af en etheropløsning af råproduktet med vandfri hydrogenchlorid giver 3,5 g bundfald med smp. 265-272°C. Ved omkrystallisation fra varmt vand fås 1,6 g af den ønskede forbindelse med smp. 301-303°C.

Eksempel 61 5-Ethyl-6,9,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen--12-on.

Analogt med den i eksempel 58. beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,9,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-12-on fås ud fra 20,4 g l-ethyl-7-methoxy-2-tetralon og 25 g cis-1,4-dichlor-2-buten, 17,8 g af den ønskede forbindelse med kp 150-185°C/0,4 mm.

Eksempel ΰ2 5-Ethyl-6,9,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen--12-on-oxim.

Analogt med den i eksempel 53 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,9,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methano-5H--benzocyclononen-12-on-oxim fås ud fra 16,0 g 5-ethyl-6,9,l0,ll-tetra-hydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on og en klaret blanding af 25,5 g natriumacetat og 22 g hydroxylamin-hydrochlorid i 200 ml methanol, 10,3 g af den ønskede forbindelse med smp. 150-153°C.

Eksempel 63 48

U298A

5a-Ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclo-nonen-123-amin.

Analogt med den i eksempel 60 beskrevne fremgangsmåde for fremstillingen af 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-meth.oxy-5-methyl-5,10-methano--5H-benzocyclononen-12-amin fremstilles ud fra 3,0 g 5-ethyl-6,9,10,ll--tetrahydro-3-methoxy-5,10-methano-5H-benzocyclononen-12-on-oxim 1,4 g af hydrochloridsaltet af ovenstående forbindelse, smp. 247--250°C.

Claims (2)

49 U2984 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzobicycloal-kanaminer med den almene formel r1 ^........... hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkyloxy med 1-4 carbonatomer, hydroxy, acyloxy med 2-8 carbonatomer eller halogen, X betyder R2 ?4 -N^ _ eller -N—> 0 X*3 R5 R1 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, eller når X betyder -<B3 R"*· tillige kan betyde hydroxymethyl eller alkenyl med 3-5 carbonatomer,

2 R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenalkyl med 3 7-10 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og n er 3, 4 eller 5, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en iminoforbindelse med den almene formel R7^_ r-^V>=nR6 I If <CH2}n (II) --^ 50 1Λ298Λ g hvor R betyder hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller har samme 2 6 2 betydning som R , idet dog R ikke har samme betydning som R , når 7 7 R betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, R betyder alkoxy- carbonyl med 2-5 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkenyl 2 med 3-5 carbonatomer eller hydroxymethyl, og R, R og n har de tidligere angivne betydninger, reduceres, eller b) en forbindelse med den almene formel R7 -(CH2>x R-x^ ^Y \ L L i ? i« <CH2>y hvor x f y er lig n - 2, Y betyder R1 2 3 4 3 eller J>C=NR5 R 2 3 6 7 og R, R , R , R , R og n har den tidligere angivne betydning, reduceres , og om ønsket alkyleres eller alkenyleres en dannet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder hydrogen, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori B? betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, og/eller 2 3 en forbindelse, hvori R betyder hydrogen og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, alkyleres eller phenalkyleres til dannelse af en tilsvarende forbindelse, 2 hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenalkyl med 3 2 7-10 carbonatomer, og/eller en forbindelse, hvori R og R betyder 3 alkyl med 1-4 carbonatomer, oxideres på i og for sig kendt måde til 4 dannelse af det tilsvarende N-oxid, og/eller en forbindelse med den 5 almene formel (I), hvor R betyder alkyloxy med 1-4 carbonatomer eller acyloxy med 2-8 carbonatomer, omdannes på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel (I), hvor R betyder hydroxy, og/eller en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder hydroxy, omdannes på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betyder acyloxy med 2-8 carbonatomer, og/eller en fri base med den almene formel (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.