SU843743A3 - Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй - Google Patents

Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй Download PDF

Info

Publication number
SU843743A3
SU843743A3 SU772539354A SU2539354A SU843743A3 SU 843743 A3 SU843743 A3 SU 843743A3 SU 772539354 A SU772539354 A SU 772539354A SU 2539354 A SU2539354 A SU 2539354A SU 843743 A3 SU843743 A3 SU 843743A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
trans
ether
decahydro
methyl
Prior art date
Application number
SU772539354A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Зиммерман Деннис
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU843743A3 publication Critical patent/SU843743A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5а-АРИЛ-ДЕКАГИДРОБЕНЗАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
где у, q, n, m, X , R , R,j, R и R имеют указанные выше значени , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.
Соединени  (I), где Rj алкоксигруппа С -С-,, могут быть подвергнуты деэтерификации дл  того, чтобы получить соединени , в которых R -оксигруппа .
Соединени  формулы (1) называютс производными бензазепина. Те соединени  формулы (|), в которых у -1 и g О, называютс  производными lH-2-бензазепина, так как атом азот расположен в положении 2 бициклической кольцевой системы. Те соединени  формулы (I), дл  которых у О и р 1,относ тс  к lH-3-бензазепинам , поскольку атом азота расположен в молекуле в положении 3. Все соединени  формулы (I)  вл ютс  по|ностью насьлценными в системе бициклического кольца, поэтому эти соединени  называютс  декагидробензазепинами по специальности 2,3,4,5,5а, 6,7,9,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазе .пины и 2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепины . Все соединени  формулы (I)  вл ютс  производными гидробензазепина, имеющими арильный заместитель в положении 5а бициклической кольцевой системы.
Как показано в формуле (Г),така  5а-арильна  функци   вл етс  фенильной группой или фенильной группой , замещенной в положении 3. Послдующее рассмотрение соединений формлы (I) показывает, что такие декагидробензазепины имеют два асимметричных углерода в системе бициклического кольца, а именно углеродный атом 5а и углеродный атом 9а. Оба атома  вл ютс  асимметрическими центрами. Вследствие этого такие соединени  могут осуществл тьс  в виде четырех стереоизомеров, или в виде двух рацематов, или dl-nap. Изобретение предусматривает декагидробензазепины .формулы (I), в которой 5а-арильна  группа ориентирована в противоположную сторону плоскости молекулы от водородного атома в положении 9а. Такие соединени  обозначают как транс-изомеры. В соответствии с этим изобретение включает фармакологически активные индивидуальные оптически -активные трайс-изомеры, а также рецемическую смесь транс-изомеров. Такие пары рацематов транс-декагидробензазепинов могут быть разделены на отдельные стереоизомеры с помощью хоршо известных из области техники методик , в случае, если вс  полезна  фармакологическа  активность присуща одному стереоизомеру, dI-рецемат также пригоден, поскольку он содержит в качестве составной части фармакологически активный изомер.
Соединени м формулы (I) дают название в соответствии со стандартными приемами, включающими обозначение стереохимии, точек насыщени  и замещени . Например, соединени  с формулы {1)в котором q равно нулю и у 1, R, - метил и Rj - метоксигруппа , называетс  транс-dI-2-метил-5а- (3-метоксифенил)-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин.
Q С -CQ алкил, обозначенный радикалом R( в формуле {1), относитс  как к пр моцепочечным, так и к разветвленным углеродным цепочкам, например метилу этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил,
5 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил , 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил , 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил , н-октил, изооктил и родственные группы. Радикал R также
0 обозначаетс  как CFURn. в котором Re - алкенил, С,-С циклоалкил , фурил или тетрагидрофурил.Так, примеры подобных R групп включают 2-пропенил или аллил, 3-бутенил,
5 2-метил-2-пентенил, 2,2-димeтил-3-гeкceнил ,5-гептенил , 2-метил-4-гептенил , циклопропилметил, циклобутилметил , циклопентилметил- циклогексилметил , 2-фурилметил, 2-тетрагидро0 Фурилметил и 3-тетрагидрофурилметил. Радикал Rj также обозначает группу формулы
(Xz)n-X«-O
где п 0,1,2 или 3; m - О или 1;
X - СО, СНОН, , S или кислород , За исключением случа ,когда
, п отлично от нул , и когда
п О, X не  вл етс  кислородом или серой;.
и Rg независимо  вл ютс  водородом , алкилом или галогеном . .
Галоген, включает фтор, бром,хлор и иод. Алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил . Примеры радикалов R включают бензил, 2-фенилэтил, 2-(3,4гдИХлорфенил ) этил, 3-{2-мeтил-5-этилфeнил )пpoпил, бензоилметил, 2-(4-фторфенилкарбонил)-этил, феноксиметил , 2-(З-хлоро-4-этилфенокси) этил, фенилтиометил,2-(4,5-диметил-
фенил)-2-оксиэтил, 2-(2,6-дииЬдфенилтио )этил, 3-(3-бромфенилтио)пропил , З-фенил-2-пропенил и родст венные группы.
восстановление провод т таким
агентом как литийалюми.чийгидрид или каталитическим гидрированием. Обычно восстановление осуществл ют при взаимодействии приблизительно в эквимолекул рных количествах (или в из-бытке ) смеси N-замещенных циклических амидов и восстановител  в раст ворителе, например тетрагидрофурин диэтиловый эфир или диоксан. Реакцид провод т при температуре от 50 до 1500с, и она завершаетс  за 2-10 ч. Продукт ВЕлдел ют посредство первоначального разложени  остаточ ного количества восстановител , например добавлением эфира, такого как этилацетат, к реакционной смеси высаживанием в осадок любых неорга нических солей, отделением органического сло  с последующим удалени ем реакционного растворител  выпариванием . Продукт  вл етс  смесью соединений, предусмотренных формулой (1), а именно смесью транс-dl-5а-фенил (или замещенный фенил)-2 -замещенного-2,3-,4,5,5а,б,7,8,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина и соот ветствующего производного 2-замещенного-1Н-3-бензазепина . Разделение соответствующих производных 2- и 3-бензазепина может быть выполнено с использованием стандартных приемов, таких как твердо-жидкостна  хроматографи ,дро на  кристаллизаци , или предпочтительно путем превращени  смеси доба лением кислоты в соль, дава  возмож ность одному из изомеров бензазепина селективно кристаллизоватьс . Например, смесь производных бензазепина , таких как транс-dI-5а-фенил -2-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1н-2-бензазепин и транс-dI-5а-фенил-3-этил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а декагидро-1Н-3-бензазепин, может быть превращена добавлением кис лоты в соответствующие им соли,например в их хлористоводородные соли путем взаимодействи  с кислотой (в данном-случае с безводным хлористым водородом) в растворителе типа диэтилового эфира. Обычно образующа с  соль существенно нерастворима в эфирном растворителе и легко выдел етс  посредством просто фильтрации, дава  смесь производных 2- и З-бендазепина в виде их солей с кислотами. Затем смесь раствор ют в подход щем растворителе, а именно в этаноле, изопропаноле или ацетоне Обычно соль одного из двух присутствующих бензазепинов выкристалл зовываетс  из раствора более предпочтительно по сравнению с солью другого бензазепина. Например, при кристаллизации из этанола транс-dI-5а-фенил-2-этил-2 ,3,4,5,б,7,8,9,9а -декагидро-1Н-2-бензазепин гидрохлорид обычно кристаллизуетс  и может быть выделен фильтрацией,таким образом в растворе остаетс  практически чистый транс-d1-5а-фенил-З-этил-2 ,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид . Это второе изомерное соединение может быть выделено простым выпариванием растворител  из фильтрата , в любом случае при желании выделени  соль может быть обработана основанием, например водным гидратом окиси натри , дл  того чтобы получить очищенное выделенное производное бензазепина в виде свободного основани . Исходные материалы Пример А. 154,1 г 2-(3-метоксифенил )-циклогексанона добавл ют по капл м к смеси 73,5 г гидрида натри  в 400 мл бензола (гидрид натри  получают посредством промывани  50%-ого раствора гидрида натри  в минеральном масле двум  порци ми по 100 мл безводного бензола). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота, перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 40 ч. Затем к реакционной смеси, наход щейс  при температуре кипени , по капл м добавл ют 145,6 г 1-диэтиламино-З-бутанона в 50 мл безводного бензола. Образующуюс  смесь кип т т с обратным холодильником еще в течение 3ч, затем охлаждают , после чего .медленно добавл ют 100 мл воды. Потом реакционную смесь разбавл ют водой и бензолом . Бензольный слой отдел ют и промывают водой до тех прр, пока промывные воды не станов тс .нейтральньоми по лакмусу. Бензольный слой сушат и удал ют из него бензол выпариванием . Полученный остаток перегон ют в вакууме, использу  колонку Вигре. .Собирают фракции, кип щие в пределах 165-230с при 15 мм рт.ст.,. и повторно перегон ют. Образовавшийс  10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталон перегон ют при 170-176 С и давлении 1 мм РТ.СТ. ВЫХ.ОД 62 г. Найдено,%: С 79,42; Н . Вычислено,%: С 65; Н 7,85. Пример В. П тилитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и вводной трубкой, охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне. В колбу переконденсируют 1620 мл безводного аммиака, к которому чере.з полчаса добавл ют 15,67 г ити . К раствору лити  в жидком аммиаке при охлахедении в бане с сухим льдом в ацетоне добавл ют раствор 30,7 г 10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталона в 1 л эфира. Раствор перемешивают ри той же температуре 2ч, Затем добавл ют по капл м 250 мл метанола. По окончании добавлени  метанола еакционна  смесь постепенно приниает комнатную температуру и аммиак спар етс . Добавл ют 1 л воды. Оранический слой отдел ют и последоательио промывают 1 н. водной хлоистоводородной кислотой и водой, ушат и удал ют из него растворитель ыпариванием.
Остаток, содержащий смесь транс-dI-4а- (3-метоксифенил)-2-декалона и соответствующий вторичный спирт, раствор ют в 2 л ацетона. При перемегиивании по капл м добавл ют 38 мл реактива Джонса,, приготовленного растворением 13,36 г трехокиси хром в 11,5 мл 18-мол рной водной серной кислоты с последующим разбавлением полученного раствора водой до объема 50 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 мин и затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого натри . Органический слой выдел ют и выпаривают из него органические растворители в вакууме Остаток, содержащий транс-dl-4a- (3-метоксифенил)-2-декалон,раствор ют в 3 л эфира, эфирный раствор дважды промывают водой, а затем сушат . После удалени  эфира выпариванием получают в остатке декалон, который очищают посредством дистилл ции . Собирают фракции, кип щие при 1б4-184 С и давлении 0,05мм ipT.CT., в количестве 30 г и перегон ют повторно. Отбирают фракцию весом 21 г, кип щую при 155-169 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Продуктом  вл етс  транс-dI-4а(3-метоксифенил-2-декалон с чистотой более 90%.
Найдено С 78,91; Н 8,50.
Вычислено,%: С 79,03; Н 8,58.
Молекул рный вес по данным спектрографии :
Найдено 258,36,
Вычислено 258.
Пример В. В поллитровой трехгорлой колбе, оборудованной мешалкой и холодильником, смешивают 19,5 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил) -2-декалона, 19,9 г хлористоводородного гидроксиламина, 98 мл пиридина и 98 мл безводного этанола.Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают. Летучие компоненты удал ют выпариванием. Остаток,содержащий оксим транс-d1-4а-(3-метоксифенил ) -2-декалона, раствор ют в смеси этилацетата и эфира (1:1). Полученный органический раствор промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривани  растворител  получают 21 г оксима транс-dI-4а- (3-метоксифенил)-2-декалона с т.пл. ИУ-ИЭ С.
Йайдено,% С 74,87; R 8,70; N 5,11.
Вычислено,: С 74,69; Н 8,48; N 5,12.
Пример Г. Приготовл ют реакционную смесь, содержащую 21 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил)-2-декалоноксима и 665 г полифосфорной кислоты. Смесь нагревают при 128с в течение 30 мин при тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 2 л смеси воды со
льдом также при энергичном перемешивании . Водную смесь экстрагируют 2 л смешанного растворител  (1:1) эфирэтилацетат. Органический слой отдел ют, промывают три раза по 1 л воды и затем сушат. После выпаривани  растворител  получают смесь tpaHC-dI-5а-(3-метоксифенил)-3-оксо-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9а-декагидpo-lH-2-бензазепина и соответствующей производной 2-оксо-декагидро-1Н-3-бензазепина . Выход 13,5 г.
Пример Д. Раствор 13,5 г смеси оксодекагидробензазепинов примера Г в 70 мл толуола прибавл ют по капл м к суспензии 3 г амида
5 натри  в 70 мл толуола, наход щейс  в трехгорлой поллитровой кол бе, оборудованной мешалкой, холодильником, термометром и входной трубкой. Толуол нагревают до кипени . Кип чение с обратным холодильником продолжают еще в течение 4 ч после того, как реакционна  смесь охлаждаетс  до комнатной температуры. Затем по капл м добавл ют раствор 7,7 г йодистого
5 метила в 70 мл толуола. Эту реакционную смесь кип т т с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч. Затем добавл ют дополнительное количество толуола, а потом по капл м Q воду. Органический слой отдел ют, промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривани  растворителей получают 15 г смеси транс-d1-5а- (3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,
с 6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепи|на и TpaHC-dl-5a-(3-метоксифенил)-3 -метил-2-оксо-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9адекагидро-1Н-3-бензазепина , образовавшейс  в процессе алкилировани . Методом ЯРМ показано, что изомерна  смесь  вл етс  смесью (45:55) этих соединений.
Конечные продукты П р и -м е р 1. Готов т раствор, содержащий 1,2 г смеси N-метилоксо5 декагидробензазепинов примера Д в 25 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Этот раствор прибавл ют к суспензии 5 г литийалюминийгидрида в 100 мл безводного ТГФ в трехгорQ лой колбе на 250 мл, оборудованной мешалкой и холодильником. Затем реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Протекание реакции контролируют методом ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии
(тех) на силикагеле с использованием системы растворителей 90% этилацета - 10% этанола. Когда по ТСХ анализу восстановление практически завершено, реакционную смесь обрабатывают в соответствии со стандартной методикой, заключающейс  в добавлении 20 мл этилацетата дл  разложени  избытка литийалюминийгидрида и достаточного количества хлорида
5 аммони  дл  осаждени  присутствунадих
В смеси неорганических солей. Выпавшие в осадок соли отдел ют путем фильтрации и тщательно их промывают на фильтре. Органический слой и промывочный растворитель смешивают . и объединенный органический раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток , содержащий смесь TpaHC-dl-5a- (3- метоксифенил) -2-метил-2,3,4,5, 5а,6,7,8,9,9а-дёкагидро-1Н-3-6ензазепина и транс-d1-5а-(3-метоксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепина ,полученную в результате восстановлени , раствор ют в эфире и эфирный слой промывают водой. Эфирный слой отдел ют и эфир удал ют выпариванием. Остаток затем раствор ют в 15%-ной хлористоводородной кислоте и кислый раствор промывают. Кислый превращают в основной добавлением концентрированной гидрюокиси аммоний; смесь N-метйлдекагидробензазепинов, нерастворимую в щелочном растворе,выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный слой отдел ют, промывают водой и высушивают. При выпаривании эфира насухо получают около 0,7 г смеси N-метилдекагидробензазепинов.
Прим ер 2. В услови х примера 1, использу  12,5 г смеси амидо ( пример г) и 5,0 г литийагаоминийгидрида , получают 7,55 г аминной смеси . При перегонке этой смеси в вакууме получают очищенную фракцию, кип щую при 1б4-167 с и давлении 0,12 мм рт.ст.
Найдено,%: С 79,09; Н 9,66; N 5,14.
Вычислено,%: С 79,07; Н 9,95; N 5,12.
Пример 3. Приготовл ют раствор , содержащий 9,25 г смеси транс-d1-Н-метил-5а- (3-м-метоксифенил)-1Н-декагидро-2 и 3-бензазепинов в 1000 мл эфира. Эфирный раствор насыщают газообразным бромистым водородом до образовани  бромистоводородных солей. Нерастворимые бромистоводородные соли выпадают в осадок и их отдел ют фильтрацией, промывают на фильтре эфиром и затем раствор ют в 80 мл безводного этанола. Вромистоводородна  соль одного из изомерных N-метилдекагидробензазепинов (изомер А) выкристаллизовываетс  и кристаллы отдел ютс . После , второй кристаллизации из безводного этанола соль плавитс  при 229-231 0. Изомеру А экспериментально приписана структура транс-dl-5a-(3-мeтoкcифeнил ) -2-метил- 2,3,4,5,5а,6,7,8,9, 9а-декагидро-1Н-2-бензазепиниум брсшида.
Фильтрат, содержащий бромистоводородную соль изомера В, которому экспериментально приписана струкпгура TpaHQ-d 1-5а-(3-метоксифенил)-3,-м«2тилфвнил-2 3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-д(кагидро-1Н-3-бензазепина , выпаривают насухо и остаток обрабатывают избытком 10%-ного едкого натра. Образовавшеес  при этом свободное основание, нерастворимое в водном щелочном растворе, выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и высушивают. После выпаривани  эфирного раствора насухо получают 4/1 г свободного основани  изомера В в виде остатка. Остаток
0 раствор ют в 170 мл безводного этанола и добавл ют 3,4 г пикриновой кислоты. Выпавшую в осадок пикриновую соль изомера Б выдел ют фильтрацией (выход около 5 г). Пере5 кристаллизаци  пикрата из безводного этанола дает 4,0 г транс-dI-5а- (3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4, 5,5а,б,,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум пикрата с т.пл. 148150°С .
0
Пикриновую соль изомера В раствор ют в водной щелочи и таким образом получают изомер В в виде свободного основани . Свободное основание, нерастворимое в растворе водной ще5 лочи, выпадает в осадок и его экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой и затем сушат. К нему добавл ют раствор бромистого водорода в эфире до получени  положительной
0 реакции с Конго красным. Полученную таким образом нерастворимую бромистоводородную соль отдел ют декантацией и промывают эфиром. Промытый осадок раствор ют примерно в
5 100 мл этилацетата, к которому добавл ют незначительное количество безводного этанола. Гидробромид изомера В кристаллизуетс  из смеси растворителей , и кристаллы отдел ют фильт0 рацией . Получают выход- около 1,7 г транс-d f-5a-(3-метоксифенил)-З-метил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидрЬ-lH-3-бензазепиниум бромида,плав щегос  при 188-189С.
Пример 4. 400 мг изомера Б,
5 полученного из бромистоводородной соли примера 3 путем растворени  бромистоводородной соли изомера А в водной щелочи и экстракцией нерастворимого свободного основани  эфиром
0 с последующим выпариванием эфира, кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч в смеси 7 мл 40%-ого водного бромистого водорода в 7 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь раз5 бавл ют водой и добавл ют лед. Значение рН раствора довод т до 10,2 с памо$аью 50%-ой водной гидроокиси натри . Свободное основание 3-оксисоединени ,  вл кицегос  производи А (т.е. транс-dI-5а-(3-окси0 фенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,6,.7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин ), нерастворимое в слое водной щелочи, выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный Ълой отдел ют, промывают.водой и
5 сушат. После выпаривани  эфира в вакууме получают масло, содержащее очищенное соединение, последнее криЬталлизуетс  при добавлении небольшого количества этилацетата. Кристаллу отдел ют фильтрацией и перекристаллиэовывают из этилацетата. Выход транс-dI-5а-(3-оксифенил)-2-метил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а декагидро-1Н-2-бензаэепина составл ет около 0,252 г. Т,пл. 138-140 С. Пример 5. 500 мг транс-dI-5а- (3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4,5, 5а, б, 7 ,8,9, 9а-декагид ро-1Н-3-бензазепиниум бромида деметилируют смесью 50% НВг-уксусна  кислота по методике, аналогичной примеру 4, и получают 240 г транс-dI-5а-(3-оксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1н-3-бензазёпина . Т.пл. 168-171С, Найдено,%: С 78,94; Н 9,47; N 5,12. вычислено,%: С 78;72; Н 9,71; N 5,40. Соединение очищают посредством взаимодействи  с малеиновой кислотой с образованием транс-d1-5а-(3-оксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум малеата. гд ал ро . ки ча и ро си ч ни г алкил , -C0-R,j или -CO-(CH2)n-f - алкил .J, е Т - алкенил , С -С циклокил , фурил или тетрагидрофурил; R и Rg независимо  вл ютс  вододом , гшкилом или ггшогеном; X - СО, СНОН, , сера или слород; п О, 1, 2 или 3; m О или 1, за исключением слуев , когда m « О, п отлично от нул  когда п О, X не  вл етс  кислодом или серой; Rjj - водород, гидроксил или алкокCj-С , или их солей, о т л иающийс  тем., что соединее общей формулы JI :t . Н (}  е R. - алкил С, -С, , (СН,;) -СО-С, -С,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  транс-5а-арил-декагидробензазепинов общей формулы Т
    равен нулю,тогда
    где один из у и q как другой - 1;
    где y.,q,n,m,X,R;;, RO,, R и Rg имеют указанные выше значени , восстанавливают известным способом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.
    Источники инфо змации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы , эксперимента в органической химии. 1968, с. 55.
SU772539354A 1976-11-02 1977-11-01 Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй SU843743A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/737,959 US4141894A (en) 1976-11-02 1976-11-02 Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU843743A3 true SU843743A3 (ru) 1981-06-30

Family

ID=24965985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772539354A SU843743A3 (ru) 1976-11-02 1977-11-01 Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4141894A (ru)
JP (1) JPS5356683A (ru)
AR (1) AR221835A1 (ru)
AT (1) AT358046B (ru)
AU (1) AU510911B2 (ru)
BE (1) BE860315A (ru)
BG (1) BG28417A3 (ru)
CA (2) CA1096861A (ru)
DD (1) DD133797A5 (ru)
DE (1) DE2748468A1 (ru)
DK (1) DK485177A (ru)
ES (1) ES463782A1 (ru)
FR (1) FR2369268A1 (ru)
GB (1) GB1585296A (ru)
GR (1) GR70052B (ru)
IE (1) IE45899B1 (ru)
IL (1) IL53235A0 (ru)
NL (1) NL7712052A (ru)
PH (1) PH13506A (ru)
PL (1) PL108916B1 (ru)
PT (1) PT67195B (ru)
RO (1) RO72899B (ru)
SE (1) SE7712219L (ru)
SU (1) SU843743A3 (ru)
YU (1) YU257577A (ru)
ZA (1) ZA776498B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60134508D1 (de) * 2000-07-06 2008-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Säure-Additionssalze von Hydropyridinderivaten
FR3062850B1 (fr) * 2017-02-10 2020-01-31 Guerbet Procede de preparation monotope de composes organo-iodes
FR3084668A1 (fr) 2018-08-02 2020-02-07 Guerbet Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT330179B (de) * 1972-07-20 1976-06-25 Du Pont Verfahren zur herstellung von neuen 4a-aryl- transdecahydroisochinolinderivaten sowie deren optischen isomeren
US4001247A (en) * 1974-06-07 1977-01-04 Eli Lilly And Company 1-ethyl 3a-(substituted-phenyl) decahydroisoquinoline
US4001248A (en) * 1974-06-07 1977-01-04 Eli Lilly And Company N-cycloalkylmethyl decahydroisoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
SE7712219L (sv) 1978-05-02
ZA776498B (en) 1979-06-27
BG28417A3 (en) 1980-04-15
DK485177A (da) 1978-05-03
AU3023377A (en) 1979-05-10
CA1102319A (en) 1981-06-02
GB1585296A (en) 1981-02-25
FR2369268A1 (fr) 1978-05-26
CA1096861A (en) 1981-03-03
NL7712052A (nl) 1978-05-05
YU257577A (en) 1983-01-21
IL53235A0 (en) 1977-12-30
DE2748468A1 (de) 1978-05-03
PH13506A (en) 1980-06-03
US4141894A (en) 1979-02-27
GR70052B (ru) 1982-07-26
PT67195B (en) 1979-03-23
ATA782277A (de) 1980-01-15
AU510911B2 (en) 1980-07-17
AT358046B (de) 1980-08-11
PL108916B1 (en) 1980-05-31
DD133797A5 (de) 1979-01-24
JPS5356683A (en) 1978-05-23
PT67195A (en) 1977-11-01
FR2369268B1 (ru) 1980-05-16
PL201883A1 (pl) 1979-01-29
RO72899B (ro) 1981-03-22
IE45899B1 (en) 1982-12-29
BE860315A (fr) 1978-04-28
ES463782A1 (es) 1978-12-16
AR221835A1 (es) 1981-03-31
IE45899L (en) 1978-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63229B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
Leonard et al. The Total Synthesis of Sparteine and an Isosparteine by Reductive Cyclization1
US20100256381A1 (en) Process for producing cisatracurium and associated intermediates
US20110185796A1 (en) Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
EP0307303A1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5494934A (en) Guanidine compounds
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
SU843743A3 (ru) Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй
US5959112A (en) Process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate
PL78658B1 (ru)
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
US4034041A (en) 1,3-Bridged amino tetralins
US5173502A (en) Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists
Buñuel et al. Asymmetric synthesis of substituted 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acids via diketopiperazine methodology
EP0074903A2 (fr) Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
NO124430B (ru)
Leonard et al. Rearrangement of α-Aminoketones During Clemmensen Reduction. XI. The Reduction of Atom-bridged Bicyclic α-Aminoketones1, 2
US3168567A (en) Hindered alkyl and alkylene secondary amines
EP0073645A2 (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
KR20100120558A (ko) 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법
NO133067B (ru)
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
US3325544A (en) 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof