SU843743A3 - Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй - Google Patents
Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй Download PDFInfo
- Publication number
- SU843743A3 SU843743A3 SU772539354A SU2539354A SU843743A3 SU 843743 A3 SU843743 A3 SU 843743A3 SU 772539354 A SU772539354 A SU 772539354A SU 2539354 A SU2539354 A SU 2539354A SU 843743 A3 SU843743 A3 SU 843743A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- trans
- ether
- decahydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 1h-3-benzazepine Chemical class C1C=NC=CC2=CC=CC=C12 MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- -1 methyl ethyl Chemical group 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GWSJAYHHMPIYJF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1h-benzo[d]azepine Chemical class C1CNCCC2CCCCC21 GWSJAYHHMPIYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCCVPRUHJVDLO-VHSXEESVSA-N (5as,9ar)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1h-benzo[b]azepine Chemical class N1CCCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 CFCCVPRUHJVDLO-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical class C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLEOCTUCGZANAC-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)butan-2-one Chemical compound CCN(CC)CCC(C)=O XLEOCTUCGZANAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5а-АРИЛ-ДЕКАГИДРОБЕНЗАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
где у, q, n, m, X , R , R,j, R и R имеют указанные выше значени , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.
Соединени (I), где Rj алкоксигруппа С -С-,, могут быть подвергнуты деэтерификации дл того, чтобы получить соединени , в которых R -оксигруппа .
Соединени формулы (1) называютс производными бензазепина. Те соединени формулы (|), в которых у -1 и g О, называютс производными lH-2-бензазепина, так как атом азот расположен в положении 2 бициклической кольцевой системы. Те соединени формулы (I), дл которых у О и р 1,относ тс к lH-3-бензазепинам , поскольку атом азота расположен в молекуле в положении 3. Все соединени формулы (I) вл ютс по|ностью насьлценными в системе бициклического кольца, поэтому эти соединени называютс декагидробензазепинами по специальности 2,3,4,5,5а, 6,7,9,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазе .пины и 2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепины . Все соединени формулы (I) вл ютс производными гидробензазепина, имеющими арильный заместитель в положении 5а бициклической кольцевой системы.
Как показано в формуле (Г),така 5а-арильна функци вл етс фенильной группой или фенильной группой , замещенной в положении 3. Послдующее рассмотрение соединений формлы (I) показывает, что такие декагидробензазепины имеют два асимметричных углерода в системе бициклического кольца, а именно углеродный атом 5а и углеродный атом 9а. Оба атома вл ютс асимметрическими центрами. Вследствие этого такие соединени могут осуществл тьс в виде четырех стереоизомеров, или в виде двух рацематов, или dl-nap. Изобретение предусматривает декагидробензазепины .формулы (I), в которой 5а-арильна группа ориентирована в противоположную сторону плоскости молекулы от водородного атома в положении 9а. Такие соединени обозначают как транс-изомеры. В соответствии с этим изобретение включает фармакологически активные индивидуальные оптически -активные трайс-изомеры, а также рецемическую смесь транс-изомеров. Такие пары рацематов транс-декагидробензазепинов могут быть разделены на отдельные стереоизомеры с помощью хоршо известных из области техники методик , в случае, если вс полезна фармакологическа активность присуща одному стереоизомеру, dI-рецемат также пригоден, поскольку он содержит в качестве составной части фармакологически активный изомер.
Соединени м формулы (I) дают название в соответствии со стандартными приемами, включающими обозначение стереохимии, точек насыщени и замещени . Например, соединени с формулы {1)в котором q равно нулю и у 1, R, - метил и Rj - метоксигруппа , называетс транс-dI-2-метил-5а- (3-метоксифенил)-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин.
Q С -CQ алкил, обозначенный радикалом R( в формуле {1), относитс как к пр моцепочечным, так и к разветвленным углеродным цепочкам, например метилу этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил,
5 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил , 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил , 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил , н-октил, изооктил и родственные группы. Радикал R также
0 обозначаетс как CFURn. в котором Re - алкенил, С,-С циклоалкил , фурил или тетрагидрофурил.Так, примеры подобных R групп включают 2-пропенил или аллил, 3-бутенил,
5 2-метил-2-пентенил, 2,2-димeтил-3-гeкceнил ,5-гептенил , 2-метил-4-гептенил , циклопропилметил, циклобутилметил , циклопентилметил- циклогексилметил , 2-фурилметил, 2-тетрагидро0 Фурилметил и 3-тетрагидрофурилметил. Радикал Rj также обозначает группу формулы
(Xz)n-X«-O
где п 0,1,2 или 3; m - О или 1;
X - СО, СНОН, , S или кислород , За исключением случа ,когда
, п отлично от нул , и когда
п О, X не вл етс кислородом или серой;.
и Rg независимо вл ютс водородом , алкилом или галогеном . .
Галоген, включает фтор, бром,хлор и иод. Алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил . Примеры радикалов R включают бензил, 2-фенилэтил, 2-(3,4гдИХлорфенил ) этил, 3-{2-мeтил-5-этилфeнил )пpoпил, бензоилметил, 2-(4-фторфенилкарбонил)-этил, феноксиметил , 2-(З-хлоро-4-этилфенокси) этил, фенилтиометил,2-(4,5-диметил-
фенил)-2-оксиэтил, 2-(2,6-дииЬдфенилтио )этил, 3-(3-бромфенилтио)пропил , З-фенил-2-пропенил и родст венные группы.
восстановление провод т таким
агентом как литийалюми.чийгидрид или каталитическим гидрированием. Обычно восстановление осуществл ют при взаимодействии приблизительно в эквимолекул рных количествах (или в из-бытке ) смеси N-замещенных циклических амидов и восстановител в раст ворителе, например тетрагидрофурин диэтиловый эфир или диоксан. Реакцид провод т при температуре от 50 до 1500с, и она завершаетс за 2-10 ч. Продукт ВЕлдел ют посредство первоначального разложени остаточ ного количества восстановител , например добавлением эфира, такого как этилацетат, к реакционной смеси высаживанием в осадок любых неорга нических солей, отделением органического сло с последующим удалени ем реакционного растворител выпариванием . Продукт вл етс смесью соединений, предусмотренных формулой (1), а именно смесью транс-dl-5а-фенил (или замещенный фенил)-2 -замещенного-2,3-,4,5,5а,б,7,8,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина и соот ветствующего производного 2-замещенного-1Н-3-бензазепина . Разделение соответствующих производных 2- и 3-бензазепина может быть выполнено с использованием стандартных приемов, таких как твердо-жидкостна хроматографи ,дро на кристаллизаци , или предпочтительно путем превращени смеси доба лением кислоты в соль, дава возмож ность одному из изомеров бензазепина селективно кристаллизоватьс . Например, смесь производных бензазепина , таких как транс-dI-5а-фенил -2-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1н-2-бензазепин и транс-dI-5а-фенил-3-этил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а декагидро-1Н-3-бензазепин, может быть превращена добавлением кис лоты в соответствующие им соли,например в их хлористоводородные соли путем взаимодействи с кислотой (в данном-случае с безводным хлористым водородом) в растворителе типа диэтилового эфира. Обычно образующа с соль существенно нерастворима в эфирном растворителе и легко выдел етс посредством просто фильтрации, дава смесь производных 2- и З-бендазепина в виде их солей с кислотами. Затем смесь раствор ют в подход щем растворителе, а именно в этаноле, изопропаноле или ацетоне Обычно соль одного из двух присутствующих бензазепинов выкристалл зовываетс из раствора более предпочтительно по сравнению с солью другого бензазепина. Например, при кристаллизации из этанола транс-dI-5а-фенил-2-этил-2 ,3,4,5,б,7,8,9,9а -декагидро-1Н-2-бензазепин гидрохлорид обычно кристаллизуетс и может быть выделен фильтрацией,таким образом в растворе остаетс практически чистый транс-d1-5а-фенил-З-этил-2 ,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид . Это второе изомерное соединение может быть выделено простым выпариванием растворител из фильтрата , в любом случае при желании выделени соль может быть обработана основанием, например водным гидратом окиси натри , дл того чтобы получить очищенное выделенное производное бензазепина в виде свободного основани . Исходные материалы Пример А. 154,1 г 2-(3-метоксифенил )-циклогексанона добавл ют по капл м к смеси 73,5 г гидрида натри в 400 мл бензола (гидрид натри получают посредством промывани 50%-ого раствора гидрида натри в минеральном масле двум порци ми по 100 мл безводного бензола). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота, перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 40 ч. Затем к реакционной смеси, наход щейс при температуре кипени , по капл м добавл ют 145,6 г 1-диэтиламино-З-бутанона в 50 мл безводного бензола. Образующуюс смесь кип т т с обратным холодильником еще в течение 3ч, затем охлаждают , после чего .медленно добавл ют 100 мл воды. Потом реакционную смесь разбавл ют водой и бензолом . Бензольный слой отдел ют и промывают водой до тех прр, пока промывные воды не станов тс .нейтральньоми по лакмусу. Бензольный слой сушат и удал ют из него бензол выпариванием . Полученный остаток перегон ют в вакууме, использу колонку Вигре. .Собирают фракции, кип щие в пределах 165-230с при 15 мм рт.ст.,. и повторно перегон ют. Образовавшийс 10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталон перегон ют при 170-176 С и давлении 1 мм РТ.СТ. ВЫХ.ОД 62 г. Найдено,%: С 79,42; Н . Вычислено,%: С 65; Н 7,85. Пример В. П тилитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и вводной трубкой, охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне. В колбу переконденсируют 1620 мл безводного аммиака, к которому чере.з полчаса добавл ют 15,67 г ити . К раствору лити в жидком аммиаке при охлахедении в бане с сухим льдом в ацетоне добавл ют раствор 30,7 г 10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталона в 1 л эфира. Раствор перемешивают ри той же температуре 2ч, Затем добавл ют по капл м 250 мл метанола. По окончании добавлени метанола еакционна смесь постепенно приниает комнатную температуру и аммиак спар етс . Добавл ют 1 л воды. Оранический слой отдел ют и последоательио промывают 1 н. водной хлоистоводородной кислотой и водой, ушат и удал ют из него растворитель ыпариванием.
Остаток, содержащий смесь транс-dI-4а- (3-метоксифенил)-2-декалона и соответствующий вторичный спирт, раствор ют в 2 л ацетона. При перемегиивании по капл м добавл ют 38 мл реактива Джонса,, приготовленного растворением 13,36 г трехокиси хром в 11,5 мл 18-мол рной водной серной кислоты с последующим разбавлением полученного раствора водой до объема 50 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 мин и затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого натри . Органический слой выдел ют и выпаривают из него органические растворители в вакууме Остаток, содержащий транс-dl-4a- (3-метоксифенил)-2-декалон,раствор ют в 3 л эфира, эфирный раствор дважды промывают водой, а затем сушат . После удалени эфира выпариванием получают в остатке декалон, который очищают посредством дистилл ции . Собирают фракции, кип щие при 1б4-184 С и давлении 0,05мм ipT.CT., в количестве 30 г и перегон ют повторно. Отбирают фракцию весом 21 г, кип щую при 155-169 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Продуктом вл етс транс-dI-4а(3-метоксифенил-2-декалон с чистотой более 90%.
Найдено С 78,91; Н 8,50.
Вычислено,%: С 79,03; Н 8,58.
Молекул рный вес по данным спектрографии :
Найдено 258,36,
Вычислено 258.
Пример В. В поллитровой трехгорлой колбе, оборудованной мешалкой и холодильником, смешивают 19,5 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил) -2-декалона, 19,9 г хлористоводородного гидроксиламина, 98 мл пиридина и 98 мл безводного этанола.Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают. Летучие компоненты удал ют выпариванием. Остаток,содержащий оксим транс-d1-4а-(3-метоксифенил ) -2-декалона, раствор ют в смеси этилацетата и эфира (1:1). Полученный органический раствор промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривани растворител получают 21 г оксима транс-dI-4а- (3-метоксифенил)-2-декалона с т.пл. ИУ-ИЭ С.
Йайдено,% С 74,87; R 8,70; N 5,11.
Вычислено,: С 74,69; Н 8,48; N 5,12.
Пример Г. Приготовл ют реакционную смесь, содержащую 21 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил)-2-декалоноксима и 665 г полифосфорной кислоты. Смесь нагревают при 128с в течение 30 мин при тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 2 л смеси воды со
льдом также при энергичном перемешивании . Водную смесь экстрагируют 2 л смешанного растворител (1:1) эфирэтилацетат. Органический слой отдел ют, промывают три раза по 1 л воды и затем сушат. После выпаривани растворител получают смесь tpaHC-dI-5а-(3-метоксифенил)-3-оксо-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9а-декагидpo-lH-2-бензазепина и соответствующей производной 2-оксо-декагидро-1Н-3-бензазепина . Выход 13,5 г.
Пример Д. Раствор 13,5 г смеси оксодекагидробензазепинов примера Г в 70 мл толуола прибавл ют по капл м к суспензии 3 г амида
5 натри в 70 мл толуола, наход щейс в трехгорлой поллитровой кол бе, оборудованной мешалкой, холодильником, термометром и входной трубкой. Толуол нагревают до кипени . Кип чение с обратным холодильником продолжают еще в течение 4 ч после того, как реакционна смесь охлаждаетс до комнатной температуры. Затем по капл м добавл ют раствор 7,7 г йодистого
5 метила в 70 мл толуола. Эту реакционную смесь кип т т с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч. Затем добавл ют дополнительное количество толуола, а потом по капл м Q воду. Органический слой отдел ют, промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривани растворителей получают 15 г смеси транс-d1-5а- (3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,
с 6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепи|на и TpaHC-dl-5a-(3-метоксифенил)-3 -метил-2-оксо-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9адекагидро-1Н-3-бензазепина , образовавшейс в процессе алкилировани . Методом ЯРМ показано, что изомерна смесь вл етс смесью (45:55) этих соединений.
Конечные продукты П р и -м е р 1. Готов т раствор, содержащий 1,2 г смеси N-метилоксо5 декагидробензазепинов примера Д в 25 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Этот раствор прибавл ют к суспензии 5 г литийалюминийгидрида в 100 мл безводного ТГФ в трехгорQ лой колбе на 250 мл, оборудованной мешалкой и холодильником. Затем реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Протекание реакции контролируют методом ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии
(тех) на силикагеле с использованием системы растворителей 90% этилацета - 10% этанола. Когда по ТСХ анализу восстановление практически завершено, реакционную смесь обрабатывают в соответствии со стандартной методикой, заключающейс в добавлении 20 мл этилацетата дл разложени избытка литийалюминийгидрида и достаточного количества хлорида
5 аммони дл осаждени присутствунадих
В смеси неорганических солей. Выпавшие в осадок соли отдел ют путем фильтрации и тщательно их промывают на фильтре. Органический слой и промывочный растворитель смешивают . и объединенный органический раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток , содержащий смесь TpaHC-dl-5a- (3- метоксифенил) -2-метил-2,3,4,5, 5а,6,7,8,9,9а-дёкагидро-1Н-3-6ензазепина и транс-d1-5а-(3-метоксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепина ,полученную в результате восстановлени , раствор ют в эфире и эфирный слой промывают водой. Эфирный слой отдел ют и эфир удал ют выпариванием. Остаток затем раствор ют в 15%-ной хлористоводородной кислоте и кислый раствор промывают. Кислый превращают в основной добавлением концентрированной гидрюокиси аммоний; смесь N-метйлдекагидробензазепинов, нерастворимую в щелочном растворе,выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный слой отдел ют, промывают водой и высушивают. При выпаривании эфира насухо получают около 0,7 г смеси N-метилдекагидробензазепинов.
Прим ер 2. В услови х примера 1, использу 12,5 г смеси амидо ( пример г) и 5,0 г литийагаоминийгидрида , получают 7,55 г аминной смеси . При перегонке этой смеси в вакууме получают очищенную фракцию, кип щую при 1б4-167 с и давлении 0,12 мм рт.ст.
Найдено,%: С 79,09; Н 9,66; N 5,14.
Вычислено,%: С 79,07; Н 9,95; N 5,12.
Пример 3. Приготовл ют раствор , содержащий 9,25 г смеси транс-d1-Н-метил-5а- (3-м-метоксифенил)-1Н-декагидро-2 и 3-бензазепинов в 1000 мл эфира. Эфирный раствор насыщают газообразным бромистым водородом до образовани бромистоводородных солей. Нерастворимые бромистоводородные соли выпадают в осадок и их отдел ют фильтрацией, промывают на фильтре эфиром и затем раствор ют в 80 мл безводного этанола. Вромистоводородна соль одного из изомерных N-метилдекагидробензазепинов (изомер А) выкристаллизовываетс и кристаллы отдел ютс . После , второй кристаллизации из безводного этанола соль плавитс при 229-231 0. Изомеру А экспериментально приписана структура транс-dl-5a-(3-мeтoкcифeнил ) -2-метил- 2,3,4,5,5а,6,7,8,9, 9а-декагидро-1Н-2-бензазепиниум брсшида.
Фильтрат, содержащий бромистоводородную соль изомера В, которому экспериментально приписана струкпгура TpaHQ-d 1-5а-(3-метоксифенил)-3,-м«2тилфвнил-2 3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-д(кагидро-1Н-3-бензазепина , выпаривают насухо и остаток обрабатывают избытком 10%-ного едкого натра. Образовавшеес при этом свободное основание, нерастворимое в водном щелочном растворе, выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и высушивают. После выпаривани эфирного раствора насухо получают 4/1 г свободного основани изомера В в виде остатка. Остаток
0 раствор ют в 170 мл безводного этанола и добавл ют 3,4 г пикриновой кислоты. Выпавшую в осадок пикриновую соль изомера Б выдел ют фильтрацией (выход около 5 г). Пере5 кристаллизаци пикрата из безводного этанола дает 4,0 г транс-dI-5а- (3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4, 5,5а,б,,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум пикрата с т.пл. 148150°С .
0
Пикриновую соль изомера В раствор ют в водной щелочи и таким образом получают изомер В в виде свободного основани . Свободное основание, нерастворимое в растворе водной ще5 лочи, выпадает в осадок и его экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой и затем сушат. К нему добавл ют раствор бромистого водорода в эфире до получени положительной
0 реакции с Конго красным. Полученную таким образом нерастворимую бромистоводородную соль отдел ют декантацией и промывают эфиром. Промытый осадок раствор ют примерно в
5 100 мл этилацетата, к которому добавл ют незначительное количество безводного этанола. Гидробромид изомера В кристаллизуетс из смеси растворителей , и кристаллы отдел ют фильт0 рацией . Получают выход- около 1,7 г транс-d f-5a-(3-метоксифенил)-З-метил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидрЬ-lH-3-бензазепиниум бромида,плав щегос при 188-189С.
Пример 4. 400 мг изомера Б,
5 полученного из бромистоводородной соли примера 3 путем растворени бромистоводородной соли изомера А в водной щелочи и экстракцией нерастворимого свободного основани эфиром
0 с последующим выпариванием эфира, кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч в смеси 7 мл 40%-ого водного бромистого водорода в 7 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь раз5 бавл ют водой и добавл ют лед. Значение рН раствора довод т до 10,2 с памо$аью 50%-ой водной гидроокиси натри . Свободное основание 3-оксисоединени , вл кицегос производи А (т.е. транс-dI-5а-(3-окси0 фенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,6,.7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин ), нерастворимое в слое водной щелочи, выдел ют и экстрагируют эфиром. Эфирный Ълой отдел ют, промывают.водой и
5 сушат. После выпаривани эфира в вакууме получают масло, содержащее очищенное соединение, последнее криЬталлизуетс при добавлении небольшого количества этилацетата. Кристаллу отдел ют фильтрацией и перекристаллиэовывают из этилацетата. Выход транс-dI-5а-(3-оксифенил)-2-метил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а декагидро-1Н-2-бензаэепина составл ет около 0,252 г. Т,пл. 138-140 С. Пример 5. 500 мг транс-dI-5а- (3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4,5, 5а, б, 7 ,8,9, 9а-декагид ро-1Н-3-бензазепиниум бромида деметилируют смесью 50% НВг-уксусна кислота по методике, аналогичной примеру 4, и получают 240 г транс-dI-5а-(3-оксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1н-3-бензазёпина . Т.пл. 168-171С, Найдено,%: С 78,94; Н 9,47; N 5,12. вычислено,%: С 78;72; Н 9,71; N 5,40. Соединение очищают посредством взаимодействи с малеиновой кислотой с образованием транс-d1-5а-(3-оксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум малеата. гд ал ро . ки ча и ро си ч ни г алкил , -C0-R,j или -CO-(CH2)n-f - алкил .J, е Т - алкенил , С -С циклокил , фурил или тетрагидрофурил; R и Rg независимо вл ютс вододом , гшкилом или ггшогеном; X - СО, СНОН, , сера или слород; п О, 1, 2 или 3; m О или 1, за исключением слуев , когда m « О, п отлично от нул когда п О, X не вл етс кислодом или серой; Rjj - водород, гидроксил или алкокCj-С , или их солей, о т л иающийс тем., что соединее общей формулы JI :t . Н (} е R. - алкил С, -С, , (СН,;) -СО-С, -С,
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени транс-5а-арил-декагидробензазепинов общей формулы Травен нулю,тогдагде один из у и q как другой - 1;где y.,q,n,m,X,R;;, RO,, R и Rg имеют указанные выше значени , восстанавливают известным способом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.Источники инфо змации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы , эксперимента в органической химии. 1968, с. 55.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/737,959 US4141894A (en) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU843743A3 true SU843743A3 (ru) | 1981-06-30 |
Family
ID=24965985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU772539354A SU843743A3 (ru) | 1976-11-02 | 1977-11-01 | Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4141894A (ru) |
JP (1) | JPS5356683A (ru) |
AR (1) | AR221835A1 (ru) |
AT (1) | AT358046B (ru) |
AU (1) | AU510911B2 (ru) |
BE (1) | BE860315A (ru) |
BG (1) | BG28417A3 (ru) |
CA (2) | CA1096861A (ru) |
DD (1) | DD133797A5 (ru) |
DE (1) | DE2748468A1 (ru) |
DK (1) | DK485177A (ru) |
ES (1) | ES463782A1 (ru) |
FR (1) | FR2369268A1 (ru) |
GB (1) | GB1585296A (ru) |
GR (1) | GR70052B (ru) |
IE (1) | IE45899B1 (ru) |
IL (1) | IL53235A0 (ru) |
NL (1) | NL7712052A (ru) |
PH (1) | PH13506A (ru) |
PL (1) | PL108916B1 (ru) |
PT (1) | PT67195B (ru) |
RO (1) | RO72899B (ru) |
SE (1) | SE7712219L (ru) |
SU (1) | SU843743A3 (ru) |
YU (1) | YU257577A (ru) |
ZA (1) | ZA776498B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2308633T3 (es) * | 2000-07-06 | 2008-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sal de adicion de maleato de derivados de la hidropiridina. |
FR3062850B1 (fr) * | 2017-02-10 | 2020-01-31 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes |
FR3084668A1 (fr) | 2018-08-02 | 2020-02-07 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA734895B (en) * | 1972-07-20 | 1974-06-26 | Du Pont | Analgesigs and/or narcotic antagonists |
US4001248A (en) * | 1974-06-07 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | N-cycloalkylmethyl decahydroisoquinolines |
US4001247A (en) * | 1974-06-07 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 1-ethyl 3a-(substituted-phenyl) decahydroisoquinoline |
-
1976
- 1976-11-02 US US05/737,959 patent/US4141894A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-26 PT PT67195A patent/PT67195B/pt unknown
- 1977-10-27 GB GB44728/77A patent/GB1585296A/en not_active Expired
- 1977-10-27 CA CA289,686A patent/CA1096861A/en not_active Expired
- 1977-10-27 YU YU02575/77A patent/YU257577A/xx unknown
- 1977-10-27 IL IL53235A patent/IL53235A0/xx unknown
- 1977-10-28 PH PH20378A patent/PH13506A/en unknown
- 1977-10-28 IE IE2204/77A patent/IE45899B1/en unknown
- 1977-10-28 FR FR7732777A patent/FR2369268A1/fr active Granted
- 1977-10-28 SE SE7712219A patent/SE7712219L/xx unknown
- 1977-10-28 BE BE1008484A patent/BE860315A/xx unknown
- 1977-10-28 DE DE19772748468 patent/DE2748468A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-31 AR AR269798A patent/AR221835A1/es active
- 1977-11-01 AU AU30233/77A patent/AU510911B2/en not_active Expired
- 1977-11-01 NL NL7712052A patent/NL7712052A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-01 ZA ZA00776498A patent/ZA776498B/xx unknown
- 1977-11-01 DK DK485177A patent/DK485177A/da unknown
- 1977-11-01 SU SU772539354A patent/SU843743A3/ru active
- 1977-11-01 BG BG037703A patent/BG28417A3/xx unknown
- 1977-11-02 ES ES463782A patent/ES463782A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 RO RO7792004A patent/RO72899B/ro unknown
- 1977-11-02 AT AT782277A patent/AT358046B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-02 PL PL1977201883A patent/PL108916B1/pl unknown
- 1977-11-02 JP JP13211277A patent/JPS5356683A/ja active Pending
- 1977-11-02 DD DD7700201832A patent/DD133797A5/xx unknown
-
1980
- 1980-08-14 CA CA358,214A patent/CA1102319A/en not_active Expired
- 1980-09-29 GR GR54663A patent/GR70052B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1585296A (en) | 1981-02-25 |
IE45899B1 (en) | 1982-12-29 |
DE2748468A1 (de) | 1978-05-03 |
PH13506A (en) | 1980-06-03 |
BG28417A3 (en) | 1980-04-15 |
AT358046B (de) | 1980-08-11 |
FR2369268B1 (ru) | 1980-05-16 |
AU3023377A (en) | 1979-05-10 |
PT67195A (en) | 1977-11-01 |
RO72899B (ro) | 1981-03-22 |
ZA776498B (en) | 1979-06-27 |
BE860315A (fr) | 1978-04-28 |
DD133797A5 (de) | 1979-01-24 |
ATA782277A (de) | 1980-01-15 |
PL108916B1 (en) | 1980-05-31 |
NL7712052A (nl) | 1978-05-05 |
PT67195B (en) | 1979-03-23 |
YU257577A (en) | 1983-01-21 |
IE45899L (en) | 1978-05-02 |
SE7712219L (sv) | 1978-05-03 |
ES463782A1 (es) | 1978-12-16 |
FR2369268A1 (fr) | 1978-05-26 |
AR221835A1 (es) | 1981-03-31 |
JPS5356683A (en) | 1978-05-23 |
CA1096861A (en) | 1981-03-03 |
IL53235A0 (en) | 1977-12-30 |
DK485177A (da) | 1978-05-03 |
PL201883A1 (pl) | 1979-01-29 |
GR70052B (ru) | 1982-07-26 |
AU510911B2 (en) | 1980-07-17 |
CA1102319A (en) | 1981-06-02 |
US4141894A (en) | 1979-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
FI63229B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
Leonard et al. | The Total Synthesis of Sparteine and an Isosparteine by Reductive Cyclization1 | |
US20100256381A1 (en) | Process for producing cisatracurium and associated intermediates | |
US20110185796A1 (en) | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof | |
EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
EP0307303A1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US5494934A (en) | Guanidine compounds | |
FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
SU843743A3 (ru) | Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
US5959112A (en) | Process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
PL78658B1 (ru) | ||
SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
US4034041A (en) | 1,3-Bridged amino tetralins | |
Buñuel et al. | Asymmetric synthesis of substituted 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acids via diketopiperazine methodology | |
US5173502A (en) | Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists | |
Leonard et al. | Rearrangement of α-Aminoketones During Clemmensen Reduction. XI. The Reduction of Atom-bridged Bicyclic α-Aminoketones1, 2 | |
EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US3168567A (en) | Hindered alkyl and alkylene secondary amines | |
EP0073645A2 (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
KR20100120558A (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
NO133067B (ru) | ||
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 |