Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych trans-5a-arylo-dziesieciowodo- robenzazepiny strukturalnie zblizonych do zwiaz¬ ków posiadajacych czesciowo strukture morfiny, takich jak morfinany, benzomorfany i pochodne izochinoliny. Zwiazki te nie sa dotychczas opisane i nie sa równiez znane sposoby ich wytwarzania.Wykazuja one nieoczekiwane zróznicowanie wlas¬ ciwosci przeciwbólowych, dzialajac agonistycznie i antagonistycznie, przy czym charakteryzuja sie zmniejszonym niebezpieczenstwem wytwarzania lekozaleznosci.Morfina jest naturalnym alkaloidem, któremu opium zawdziecza swoje dzialanie przeciwbólowe.Jest ona znana i stosowana od stuleci i nawet obecnie sluzy jako standard, z którym porównuje sie nowe srodki przeciwbólowe. W wyniku wielu modyfikacji forminy otrzymano substancje prze¬ ciwbólowe o bardzo zróznicowanej mocy i wlas¬ ciwosciach powodujacych nawykowe stosowanie.Na przyklad, kodeina, czyli eter metylowy morfiny jest lagodnym srodkiem przeciwbólowym charak¬ teryzujacym sie nieznacznym niebezpieczenstwem wytwarzania lekozaleznosci. W przeciwienstwie do kodeiny, dwuacetylowa pochodna morfiny, czyli heroina, jest silnym agonista przeciwbólowym o wyjatkowo wysokim stopniu niebezpieczenstwa wytwarzania lekozaleznosci. Poza morfina i kode¬ ina istnieje wiele pólsyntetycznych i calkowicie syntetycznych pochodnych o strukturze typu al- 10 15 kaloidów opium, które tworza odrebne grupy le¬ ków o wlasnosciach farmakologicznych podobnych do wlasciwosci morfiny. Do stosowanych klinicz¬ nie leków tego typu naleza morfinany, benzomor¬ fany, metadony, fenylopiperydyny i anilidy kwasu propionowego.Ostatnio zsyntetyzowano wiele róznych leków wykazujacych wlasnosci zarówno agonistycznie jak i antagonistyczne i charakteryzujacych sie róz¬ nym stopniem niebezpieczenstwa wytwarzania le¬ kozaleznosci. Leki te mozna w niektórych przy¬ padkach traktowac jako zwiazki o czesciowej struk¬ turze morfiny. Na przyklad pewne dziesieciowodo- roizochinoliny posiadajace grupe hydroksyfenylo- wa w pozycji para wzgledem atomu azotu izo¬ chinoliny mozna uwazac za zwiazki o czesciowej strukturze morfiny. Takie zwiazki zostaly przed¬ stawione w belgijskim opisie patentowym nr 802 577.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne trans-5a-arylo-dziesieciowodorobenzaze- piny o dzialaniu przeciwbólowym, to jest trans-5a- -arylo-dziesieciowodoro-lH-2- i 3-benzazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z symboli y i q oznacza liczbe 0 a drugi liczbe 1, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze —CHfR8 lub grupe o wzorze 2, w których to wzorach R8 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach we¬ gla, furylowa lub czterowodorofurylowa, R* i R§ 108 916108 916 3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla lub atom chlorowca, X oznacza grupe karbonylówa, grupe o wzorze —CH /OH/—, grupe o wzorze —CH=CH—, atom siarki albo atom tlenu, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jesli m oznacza liczbe 0 to n jest rózne od zera, natomiast jesli n oznacza liczbe D to X ma znaczenie inne niz atom siarki albo tlenu, a Rt oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, oraz ich nietoksyczne, dopuszczal¬ ne w formacji sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R/ ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze —CHtRf, grupe o wzorze 2, grupe o wzo¬ rze —C/=0/—alkil o 1—7 atomach wegla, grupe o wzorze —C/=0/—Rt lub grupe o wzorze 4, w których to wzorach y, q, n, m, X, Rf, Rj, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduk¬ cji i ewentualnie w przypadku gdy Rf oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, otrzy¬ many zwiazek deeteryfikuje sie otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe hydro¬ ksylowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa takie, w których Ri oznacza grupe alkilowa lub grupe o wzorze —CH£Rj, w którym R| oznacza grupe alkenylowa lub cykloalkilowa. Korzystne sa takze zwiazki o wzorze 1, w którym ^oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla a Rt ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa a Rf oznacza grupe metoksylowa lub hydroksylo¬ wa.Zwiazki o wzorze 1 nosza nazwe pochodnych benzazepiny, przy czym te zwiazki o wzorze 1, w którym y oznacza liczbe 1 a q oznacza zero na¬ zywane sa pochodnymi lH-2-benzazepiny, ponie¬ waz atom azotu znajduje sie w pozycji 2 dwupier- scieniowego ukladu. Natomiast zwiazki o wzorze 1, w którym y oznacza zero a q oznacza liczbe 1 nosza nazwe lH-3-benzazepin, poniewaz atom azo¬ tu znajduje sie w tym przypadku w pozycji 3 czasteczki. Wszystkie zwiazki o wzorze 1 posiada¬ ja calkowicie nasycony uklad dwupierscieniowy iw zwiazku z tym sa nazywane dziesieciowodoro- benzazepiny a mianowicie 2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dzie- sieciowodoro-lH-2-benzazepiny oraz 2,3,4,5,5a,6,7,8, 9,9a—dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny. Wszystkie zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa pochodnymi dzie- sieciowodorobenzazepiny, zawierajacymi jako pod¬ stawnik w pozycji 5a ukladu dwupierscieniowego grupe aryIowa. Jak wynika z wzoru 1, podstawni¬ kiem arylowym w pozycji 5a jest grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona w pozycji 3. Dziesiecio- wodorobenzazepiny o wzorze 1 posiadaja w ukla¬ dzie dwupierscieniowym dwa asymetryczne atomy wegla, w pozycjach 5a i 9a. Oba te atomy stano¬ wia centra asymetrii, w wyniku czego omawiane zwiazki moga wystepowac w postaci czterech ste- reoizomerów lub w postaci dwóch racemicznych par dl-zwiazków. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie dziesieciowodorobenzazepiny o wzo¬ rze 1, w którym grupa arylowa w pozycji 5a znaj¬ duje sie po przeciwnej stronie plaszczyzny cza¬ steczki niz atom wodoru w pozycji 9a. Takie zwiaz¬ ki okresla sie jako izomery trans. Sposobem we- S dlug wynalazku wytwarza sie wiec poszczególne, czynne farmakologicznie i optycznie izomery trans oraz mieszaniny racemiczne izomerów trans. Takie pary racemiczne trans-dziesieciowodorobenzazepin mozna rozdzielac na poszczególne skladniki, zna¬ lo nymi sposobami. Nawet w przypadku, gdy aktyw¬ ny farmakologicznie jest tylko jeden stereoizomer, mieszanina racemiczna dl- jest równiez uzyteczna, gdyz zawiera jeden czynny farmakologicznie izo¬ mer. 15 Zwiazki o wzorze ogólnym l nosza nazwy zgod¬ ne z przyjetym nazewnictwem, z zaznaczeniem ste- reochemii, miejsc nasycenia i miejsc podstawie¬ nia. Na przyklad, zwiazek o wzorze 1, w którym q oznacza liczbe zero, y oznacza liczbe 1, Rj ozna- 10 cza grupe metylowa a R, oznacza grupe metoksy¬ lowa, nazywany jest trans-dl-2-metylo-5a-/3-me- toksyfenylo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro- -lH-2-benzazepina.Stosowane w opisie i zastrzezeniach okreslenie 2s „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla" dotyczace podstawnika R± we wzorze 1, oznacza zarówno prosty jak i rozgaleziony lancuch weglowy, taki jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-pen- tylowa, izopropylowa, n-butylowa, 1-metylobutylo- 90 wa, 2-etylopentylowa, n-heksylowa, 3-etyloheksy- lowa, 1,1-dwumetyloheksylowa, 1,2-dwumetylopen- tylowa, 1,2,3-trójmetylobutylowa, 1-etyloheksylo- wa, n-oktylowa, izooktylowa i podobne. Podstaw¬ nik Rt moze takze oznaczac grupe o wzorze S5 —CHjRs, w którym R8 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, furylowa lub czterowodorfurylowa.Przykladami sa takie grupy jak propenylowa-2, allilowa, butenylowa-3, 2-metylopentenylowa-2, 2,2- 40 -dwumetyloheksenylowa-3, 3-etylopentenylowa-2, 3-metyloheptenylowa-4, 4-etyloheksenylowa-2, hep- tenylowa-5, 2-metyloheptenylowa-4, cyklopropylo- metylowa, cyklobutylometylowa, cyklopentylome- tylowa, cykloheksylometylowa, 2-furylometylowa, 45 2-czterowodorofurylometylowa i 3-czterowodoro- furylometylowa. Podstawnik Ri moze równiez oz¬ naczac grupe o wzorze 2, w którym n oznacza licz¬ be 0, 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X ozna¬ cza grupe karbonylówa, grupe o wzorze —CH/ 50 OH/—, grupe o wzorze —CH=CH—, atom siarki lub tlenu, z tym, ze jesli m oznacza liczbe 0 to n ma znaczenie inne niz 0 i jesli n oznacza liczbe 0 to X ma znaczenie inne niz atom siarki lub tle¬ nu, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, u grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub atom chlorowca. Atomem chlorowca moze byc atom flu¬ oru, bromu, chloru lub jodu. Do grup alkilowych o 1—3 atomach wegla nalezy grupa metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa lub izopropylowa. Przykladem 00 podstawnika Ri o wzorze 2 sa takie grupy jak benzylowa, 2-fenyloetylowa, 2-/3,4r^wuchlorofeny- lo/etylowa, 3-/2-metylo-5-etylofenylo/propylowar benzoilometylowa, 2-/4-fluorofenylokarbonylo/-ety- lowa, fenoksymetylowa, 2-/3-chloro^4-etyl0fenoksy/ 05 etylowa, fenylotiómetylowa, 2-/4,5-dwumetylofeny-108 91S 5 lo/-2-hydroksyetylowa, 2-/2,6-dwujodofenylotio/ety- lowa, 3-/3-bromofenylotio/propylowa, 3-fenylopro- penylowa-2 i podobne.Dziesieciowodorobenzazepiny o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w dlugim cyklu reakcji, wychodzac z latwo dostepnych 2-arylocykloheksanonów, takich jak 2-fenylocykloheksanon, 2-/3-metoksyfenylo/cyklo- heksanon lub 2-/3-etoksyfenylo/cykloheksanon. Pod¬ czas tej syntezy 2-arylocykloheksanon przeksztal¬ ca sie najpierw w 10-arylo-M,9-oktanon-2, w re¬ akcji Michaela z l-/N^N-dwuetyloamino/butano- nem-3, w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak wodorek sodowy. Taka kondensacje po raz pierwszy opisal Boekelheide w J. Am. Chem. Soc, 69, 798 /1947/ dla syntezy 10^fenylo-Al,9-oktalonu-2.W wyniku redukcji podwójnego wiazania Al,9 otrzy¬ muje sie wylacznie 4a-arylodekalon-2 o konfiguracji trans. Przykladowo, w wyniku redukcji 10-fenylo- -Al,9-oktalonu-2 za pomoca litu w cieklym amo¬ niaku, otrzymuje sie wylacznie trans-dl-4a-fenylo- dekalon-2. Podczas tej reakcji moze w malym stopniu zachodzic dodatkowo redukcja grupy kar- bonylowej dekalonu i powstawac nieznaczna ilosc odpowiedniego trans-dl-4a-arylodekalolu-2. Pro¬ dukt redukcji pochodnej oktalonu, zawierajacy za¬ równo dekalon jak i dekalol, mozna utleniac za pomoca odczynnika Jonesa, to znaczy tlenku chro¬ mowego w stezonym kwasie siarkowym, i otrzy¬ mywac z latwoscia jednorodny produkt, a miano¬ wicie trans-dl-4a-arylodekalon-2. W taki sposób otrzymuje sie zazwyczaj trans-dl-4a-/3-metoksy- fenylo/-dekalon-2, trans-*ll-4a-/3-etoksyfenylo/de- kalon-2 i trans-dl-4a-/3-izopropoksyfenylo/deka- lon^2.Trans-dl-4a-arylodekalony-2 przeksztalca sie na¬ stepnie w odpowiednie oksymy w reakcji z hydro- ksylamina. Reakcje prowadzi sie stosujac typowe warunki, na przyklad pochodna dekalonu, taka jak trans-dl-4a-/3-etoksyfenylo/dekalon-2, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia lub nadmiarem hydroksylaminy, na ogól w postaci chlorowodorku, w obecnosci zasady, takiej jak wodoroweglan so¬ dowy lub pirydyna, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, woda lub dioksan. Reakcje pro¬ wadzi sie na ogól w temperaturze 50—150°C, w ciagu 4—8 godzin. Otrzymany oksym trans-dl-4a- -dekalonu-2 izoluje sie z latwoscia za pomoca eks¬ trakcji rozpuszczalnikiem, takim jak eter dwuety- lowy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie oksym nie wymagajacy na ogól dalszego oczy¬ szczania.Oksymy trans-dl-4a-arylodekalonów-2 poddaje sie nastepnie typowemu przegrupowaniu Beck- manna, podczas którego nastepuje powiekszenie pierscienia i wytworzenie ukladu 5—7-dwupiers- cieniowego. Przykladowo, pochodna dekalonu, taka jak oksym trans-dl-4a-fenylodekalonu-2 poddaje sie reakcji z kwasem, na przyklad polifosforowym, w temperaturze okolo 100—150°G, w ciagu okolo 0,5—2 godzin. Zachodzi wtedy powiekszenie piers¬ cienia w pozycji, w której znajduje sie grupa =NOH. Poniewaz oksym moze wystepowac w dwóch mozliwych konfiguracjach przestrzennych, zgodnie z oczekiwaniami powiekszenie pierscienia moze isc dwoma drogami, a mianowicie poprzez 10 15 35 85 rozerwanie pierscienia dekalonu pomiedzy atoma¬ mi wegla w pozycjach 1 i 2 lub w pozycjach 2 i 3. W wyniku reakcji powiekszania pierscienia otrzymuje sie wiec mieszanine pochodnych trans- -4a-dl-arylo-2-benzazepiny i pochodnych 3-benza- zepiny. Takie pochodne benzazepiny sa cyklicz¬ nymi amidami, z tym ze grupa karbonylowa w 2- -benzazepinach znajduje sie w pozycji 3, nato- miat w 3-benzazepinach w pozycji 2. Powyzsze benzazepiny mozna okreslic za pomoca wzorów 5 i 6, w których R£ ma wyzej podane znaczenie, przy czym korzystnie oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pe metoksylowa. Takie cykliczne amidy nazywa sie odpowiednio trans-dl-5a- ewentualnie podstawio¬ ny fenylo-3-keto^2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodo*- ro-lH-benzazepiny i trans-dl-5a-ewentualnie pod¬ stawiony fenylo-2-keto-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesie- ciowodoro-lH-3-benzazepiny.Rozdzielanie mieszaniny pochodnych benzazepi¬ ny nie jest w tym etapie reakcji korzystne. Otrzy¬ mana mieszanine poddaje sie raczej reakcji pod¬ stawienia przy amidowym atomie azotu. Mieszani¬ ne 3-keto-2-benzazepin i 2-keto-3-benzazepin moz¬ na na przyklad alkilowac w reakcji ze srodkiem alkilujacym, w obecnosci zasady otrzymujac mie¬ szanine podstawionych w pozycji 2 3-keto^2-ben- zazepin i podstawionych w pozycji 3 2-keto-3-ben- zazepin. Jako srodki alkilujace zwykle stosuje sie zwiazki o wzorze Ri"—B, w którym Ri" ma takie samo znaczenie jak Ri i oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze —CHtR|, w którym Rf oznacza grupe alkenylowa o 2—7 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, furylowa lub czterowodorofurylowa, Rt" moze tak¬ ze oznaczac grupe aryloalkilowa, taka jak benzy¬ lowa, 2-fenyloetylowa lub 3-/3,4-dwuchlorofenylo/ propylowa. B oznacza latwa do odszczepienia grupe taka jak atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, grupe p-toluenosulfonylowa, p-bromotolueno- sulfonylowa, metanosulfonylowa, azydowa lub czwartorzedowa grupe aminowa.Korzystnymi srodkami alkilujacymi o wzorze Ri"—B sa takie, w których B oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru lub bromu, albo grupe p-toluenosulfonylowa. Ponadto korzystny jest sro¬ dek alkilujacy o wzorze Ri"—B, w którym Ri" oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, taka jak metylowa, etylowa, n-propy- lowa, n-butylowa, izopentylowa, allilowa, buteny- lowa-3 lub 2-metylopentenylowa-3, lub, w którym Ri" oznacza grupe cykloalkilometylowa, taka jak cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa lub cyklopentylometylowa. Korzystny jest takze sro¬ dek alkilujacy, w którym R/' oznacza grupe ben¬ zylowa, 2-fenyloetylowa lub 3-fenylopropylowa.Najbardziej korzystnymi srodkami alkilujacymi stosowanymi do alkilowania mieszaniny ketobenza- zepin, sa takie zwiazki, w których Ri" oznacza grupe metylowa lub benzylowa, gdyz grupy te daja sie latwo odszczepiac w pózniejszym etapie, w którym otrzymuje sie dziesieciowodorobenzaze¬ piny o wzorze 1, niepodstawione przy atomie azo¬ tu, to znaczy zwiazki o wzorze 1, w którym Ri7 108 916 8 oznacza atom wodoru, uzyteczne jako pólprodukty.Reakcje alkilowania mieszaniny pochodnych 3- -keto-2-benzazepiny i 2-keto-3-benzazepiny prze¬ prowadza sie w ten sposób, ze najpierw tworzy sie sól metalu alkalicznego z atomem azotu cykliczne¬ go amidu, a nastepnie sól te poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym. W tym celu cykliczne amidy poddaje sie reakcji z zasada, taka jak ami- dek sodowy, amidek litowy, amidek potasowy, dwuizopropyloamidek sodu, cyklopropyloamidek litu, cykloheksyloamidek potasu. Reakcje prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku, takim jak toluen, diok¬ san, czterowodorofuran, eter dwuetylowy i po¬ dobne rozpuszczalniki, w temperaturze okolo 50— 20G°C. Otrzymanych soli cyklicznych amidów z me¬ talami alkalicznymi na ogól nie wyodrebnia sie ale poddaje reakcji in situ ze srodkiem alkilujacym.Przykladowo, mieszanine cyklicznych amidów, ta¬ kich jak trans-dl-5a-/3-eto'ksyfenylo/-3-keto-2,3,4, 5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepina i trans-dl-5a-/3-etoksyfenylo/-2-keto-2,3,4,5,5a,6,7,8,9, 9a,-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepina, poddaje sie reakcji z iloscia równomolowa lub nadmiarem za¬ sady, takiej jak amidek sodowy, w rozpuszczalni¬ ku, takim jak toluen, w temperaturze okolo 100°C, w ciagu okolo 3—6 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje srodek alkilujacy, na przyklad jodek n-butylu, i calosc ogrzewa w temperaturze 60—150°C w ciagu 6—12 godzin. Jako produkt otrzymuje sie mieszanine N-alkilowanych cyklicz¬ nych amidów, na przyklad mieszanine trans-dl-5a- /3-etoksyfenylo/^2-/n-butylo/-3-keto-2,3,4,5,5a,6,7,8, 9,fta-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepiny i trans-dl- -5a-3-/etoksyfenylo/-3-/n-butylo/-2-keto-2,3,4,5,5a,6, 7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny. Miesza¬ nine te latwo wyodrebnia sie z mieszaniny reak¬ cyjnej wymywajac nadmiar zasady, na przyklad woda, i odparowujac rozpuszczalnik organiczny.Otrzymanej mieszaniny raczej sie nie rozdziela lecz korzystnie redukuje otrzymujac mieszanine 2- i 3- -benzazepin o wzorze 1.Mieszanine podstawionych w pozycji 2 pochod¬ nych 3-ketó-2-benzazepiny i podstawionych w po¬ zycji 3 pochodnych 2-keto-3-benzazepiny redukuje sie w pozycji 3 i odpowiednio w pozycji 2, w reak¬ cji ze srodkiem redukujacym, korzystnie wodor¬ kiem litowo-glinowym, lub w procesie katalitycz¬ nego uwodorniania. Na ogól redukcje prowadzi sie poddajac mieszanine N-podstawionych cyklicznych amidów reakcji z równomolowa iloscia lub nad¬ miarem srodka redukujacego, w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, eter etylowy lub dioksan. Proces prowadzi sie w temperaturze oko¬ lo 50—150°C, w ciagu okolo 2—10 godzin. Nastep¬ nie rozklada sie nadmiar srodka redukujacego, na przyklad poprzez dodanie do mieszaniny reakcyj¬ nej estru, takiego jak octan stylu, wytracenie soli nieorganicznych, oddzielenie warstwy organicznej i odparowanie rozpuszczalnika organicznego. Pro¬ dukt jest mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 1, a mianowicie mieszanina trans-dl-5a- ewentual¬ nie podstawiony fenylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesie- ciowodoro-lH-2-benzazepiny podstawionej w po¬ zycji 2 i odpowiedniej lH-3-benzazepiny podsta¬ wionej w pozycji 3.Omówiony proces jest zilustrowany na schemacie.Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rt oz¬ nacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla ewentualnie deeteryfikuje sie wytwarzajac zwia- 6 zek o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe hydro¬ ksylowa. Rozdzial mieszaniny 2-benzazepiny i 3- -benzazepiny na poszczególne czyste skladniki, przeprowadza sie korzystnie w nastepnym etapie, stosujac znane metody, takie jak chromatografia 10 w fazie stalej, chromatografia cieczowa, krystalit zacja frakcjonowana lub, korzystnie, przeksztalca* nie mieszaniny w mieszanine soli addycyjnych z kwasem i selektywna krystalizacje. Na przyklad mieszanine trans-dl-5a-fenylo-2-etylo-2,3,4,5,5a,6,7, 15 8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepiny i trans- -dl-5a-fenylo-3-etylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesiecio- wodoro-lH-3-benzazepiny przeksztalca sie w odpo¬ wiednie addycyjne sole z kwasem na przyklad w chlorowodorek w reakcji z bezwodnym chlorowo- 10 dorem, w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy.Powstajaca sól jest w zasadzie nierozpuszczalna w eterze dwuetylowym i mozna ja latwo izolowac poprzez odsaczenie i otrzymywac mieszanine addy¬ cyjnych soli kwasowych 2- i 3-benzazepiny. Mie- 25 szanine te rozpuszcza sie w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak etanol, izopropanol lub aceton.Z soli dwóch bezazepin na ogól tylko jednak kry¬ stalizuje z roztworem. Na przyklad, z etanolu kry¬ stalizuje chlorowodorek trans-dl-5a-fenylo-2-etylo- w -2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzaze- piny, który mozna oddzielic przez odsaczenie, pod¬ czas gdy w przesaczu pozostaje czysty chlorowo¬ dorek trans-dl-5a-fenylo-3-etylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny. Izomer ten jg odzyskuje sie odparowujac z przesaczu rozpusz¬ czalnik. W razie potrzeby, rozdzielone sole mozna poddawac reakcji z zasada, taka jak wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego, i otrzymywac po¬ szczególne pochodne benzazepiny w postaci wol- ^ nych zasad. Wolne zasady mozna z latwoscia prze¬ ksztalcac w inne dopuszczalne w formacji sole ad¬ dycyjne z kwasami, w reakcji z dowolnym odpo¬ wiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym.Nalezy zwrócic uwage, ze omawiane powyzej cy- 45 kliczne amidy, to znaczy mieszanina 3-keto-lH-2- -benzazepin i 2-keto-lH-3-benzazepin, mozna pod¬ dac redukcji przed etapem podstawiania przy ato¬ mie azotu. Otrzymuje sie wtedy mieszanine cy¬ klicznych amin, która po podstawieniu przy ato- 50 mie azotu mozna rozdzielac. Proces ten stanowi alternatywny sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, przy czym korzystny jest sposób wyzej opi¬ sany, w którym mieszanine cyklicznych amidów poddaje sie reakcji podstawiania a nastepnie re- 55 dukcji i rozdzialowi na poszczególne skladniki. Jak wspomniano, korzystne jest równiez, alkilowanie mieszaniny cyklicznych amidów srodkiem metylu- jacym, takim jak jodek metylu, lub benzylujacym, takim jak jodek lub bromek benzylu* Otrzymuje oo sie wtedy pochodne 2-metylowe lub 2-benzylowe lH^2-benzazepiny oraz pochodne 3-metylowe i 3- -benzylowe lH-3-benzazepiny. Zwiazki te sa waz¬ ne nie tylko jako leki przeciwbólowe ale takze jako pólprodukty, poniewaz pochodne N-metylowe 68 mozna latwo odmetylowac a pochodne N-benzy9 108 916 10 lowe latwo odbenzylowac. Na przyklad trans-dl-5a- /3-izopropoksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- dziesieciowodoro-lH-2-benzazepine odmetylowuje sie w reakcji chloromrówczanem nizszego alkilu lub arylu, takim jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan fenylu, otrzymujac odpowiedni karbaminian, który nastepnie hydrolizuje sie w reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, i otrzymuje N-niepodstawio- na pochodna benzazepiny, na przyklad trans-dl- -5a-/3-izopropoksyfenylo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dzie- sieciowodoro-lH-2-benzazepine. Reakcje odmety- lowania sa znane i zostaly opisane przez Abdel Monena i wspólpracowników w J. Med. Chem., 15, 208 ,(1972).Podotaie, znany jest sposób odbenzylowania po¬ chodnych 2-benzylo-lH^2-benzazepiny i 3-benzy- lo-lH-3-benzazepiny. Odbenzylowanie przeprowa¬ dza sie na przyklad na drodze katalitycznego uwo¬ dornienia stosujac typowy katalizator, taki jak 5°/o pallad na weglu aktywnym. Na przyklad trans-dl- -5a-fenylo-3-benzylo-i2y3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesiecio- wodoro-lH-3-benzazepine poddaje sie reakcji z wo¬ dorem w obecnosci palladu na weglu aktywnym, w rozpuszczalniku, takim jak etanol lub octan etylu, i po wyodrebnieniu otrzymuje sie odpowied¬ nia N-niepodstawiona pochodna benzazepiny, to znaczy trans-dl-5a-fenylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dzie- sieciowodoro-lH-3-benzazepine. Reakcje N-odben^ zylowania zostaly opisane przez Hartunga i Simi- noffa w Org. Reactions, 7, 277 (1953) i przez Leo¬ narda i Fiji w J. Am. Chem. Soc, 85, 3719 (1963).N-niepodstawione pochodne benzazepiny o wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, które wytwarza sie na drodze N-odmetylowania lub N- -odbenzylowania odpowiednich N-podstawionych pochodnych benzazepiny lub na drodze redukcji prekursora cyklicznego amidu, sa niezwykle waz¬ nymi zwiazkami, poniewaz stanowia pólprodukty do otrzymywania farmakologicznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze 1. Takie N-niepodstawione benzaze¬ piny sa objete ogólnym wzorem 7, w którym y, q i R2 maja wyzej podane znaczenie. Przykladem tych uzytecznych pólproduktów sa nastepujace po¬ chodne trans-dl-5a-fenylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dzidsiecio- wodoro-lH-2-banzazepina, trans-dl-5a-fenylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesiecio- wodoro-lH-3-benzazepina, trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH^2-benzazepina, trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepina, trans-dl-5a-/3-etoksyfenylo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-2-benzazepina i podobne zwiazki.Wychodzac z N-niepodstawionych pochodnyych benzazepin, w sposób wzglednie prosty mozna wy¬ twarzac inne zwiazki o wzorze 1. W wyniku nor¬ malnego alkilowania lub acylowania N-niepodsta¬ wionych pochodnych benzazepiny otrzymuje sie bezposrednio lub w przypadku pochodnych N-acy- lowych po dalszej modyfikacji, zwiazki o wzorze 1. Na przyklad pochodna benzazepiny, taka jak trans-dl-5a-/3-n-propoksyfenylo/^2y3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-2-benzazepina, mozna alkilo¬ wac praktycznie jakimkolwiek srodkiem alkiluja¬ cym o wzorze Ri"— B w którym Ri" i B maja wyzej podane znaczenie. W jednym z przypadków, 5 powyzsza pochodna benzazepiny alkiluje sie brom¬ kiem illilu, w obecnosci zasady, takiej jak kwasny weglan sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak ace¬ ton lub dwumetyloformamid otrzymujac po od¬ dzieleniu i oczyszczeniu odpowiednia pochodna N- 10 -allilowa benzazepiny, na przyklad trans-dl-5a-/3- -n-propoksyfenylo/-2-allilo-2^,4,5,5a,6,7,8,9l9a-dzie- sieciowodoro-lH-2-benzazepine.N-niepodstawione pochodne benzazepiny o wzo¬ rze ogólnym 3 mozna ewentualnie acylowac przy 15 atomie azotu i otrzymywac odpowiednie pochodne N-acylowe. W wyniku redukcji grupy acylokarbo- nylowej otrzymuje sie czynne farmakologicznie zwiazki o wzorze 1.N-acylowe pochodne benzazepiny maja wzór 2t ogólny 1, w którym Rt oznacza grupe o wzorze —C/=0/—alkil o 1—7 atomach wegla, grupe o wzo¬ rze —C/=0/—R|, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, lub grupe o wzorze 4, w którym n. m, X, R4 i R5 maja znaczenie podane uprzednio. Ta- 25 kie N-acylobenzazepiny otrzymuje sie w reakcji N-niepodstawionej benzazepiny ze srodkiem acy- lujacym. Typowymi srodkami acylujacymi sa halo¬ genki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe lub bromki kwasowe, albo bezwodniki kwasowe, w tym 30 takze mieszane bezwodniki. Do zwykle stosowanych srodków acylujacych nalezy chlorek acetylu, bro¬ mek butanokarbonylu, chlorek benzoilu, chlorek fenyloacetylu, chlorek fenoksyacetylu, chlorek cy- klopropylokarbonylu, bezwodnik octowy, bezwod- 35 nik kwasu mrówkowego, chlorek 3-metylofenylo- tioacetylu i bromek 3-benzoilopropionylu.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj mieszajac rów- nomolowe ilosci N-niepodstawionej benzazepiny i srodka acylujacego, w rozpuszczalniku, takim jak 40 aceton, benzen lub octan etylu, w obecnosci zasa¬ dy, takiej jak weglan potasowy lub pirydyna, któ¬ ra dziala jako srodek wiazacy kwas. Acylowany produkt, to znaczy trans-dl-5a-arylo-2-acylo-2,3,4, 5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepine 45 lub trans-dl-5a-asrylo-3-acylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepine, wyodrebnia sie i ewentualnie oczyszcza, a nastepnie poddaje redukcji, na przyklad w reakcji z wodorkiem lito- wo-glinowym, przeksztalcajac w ten sposób N- 50 -acylobenzazepine w odpowiednia N-alkilobenzaze- pine o wzorze 1. Przykladowo, trans-dl-5a-fenylo- ^34[3-/3,5-dwubromofenylotio/-propionylo]-2,3,4,5, 5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepine mozna redukowac za pomoca wodorku litowo-gli- 55 nowego i otrzymywac trans-dl-5a-fenylo-3-(3-/3,5- -dwubromofenylotio/propylo]-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepine, o cennych wla¬ sciwosciach farmakologicznych.Wiele pochodnych benzazepinowych o wzorze 1, 60 poza tym, ze sa uzytecznymi lekami, sa takze przydatne jako pólprodukty dajace sie z latwoscia przeksztalcac w inne benzazepiny o wzorze 1. Na przyklad benzazepiny zawierajace grupe 5a-feny- lowa podstawiona w pozyeji 3 grupa metoksylowa, os ulegaja latwo odmetylowaniu z wytwarzaniem od-11 108 916 12 powiednich hydroksyfenylobenzazepin. Odmetylo- wanie przeprowadza sie na przyklad w reakcji 5a- -/3-metoksyfenylo/-benzazepiny z 48#/# roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Na przyklad trans-dl-5a-/3^metoksyfenylo/-3/5-hekse- nylo/-2£,4,5,5a,6,7£,9,9a-dziesieciowo -benzazepine mozna poddac reakcji z nadmiarem 48*/t kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i otrzymywac po oddzieleniu i ewentalnym oczysz* czeniu trans-dl-5a-/3-hydroksyferiylo/-3-/5-hekse- nyk/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3- -benzazepine.Oprócz benzazepin o wzorze 1 w postaci wolnych zasad, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez ich nietoksyczne, dopuszczalne w forma¬ cji sole addycyjne z kwasami. Sole takie sa czesto korzystne, ze wzgledu na to, ze zwykie wystepu¬ ja w postaci krystalicznych, latwo dajacych sie oczyszczac substancji. Sa one wygodne do sporza¬ dzania preparatów farmaceutycznych. Nietoksycz¬ ne, dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwa¬ sami benzazepin wytwarza .sie w reakcji benzaze- piny z rówhomolowa iloscia lub nadmiarem, które¬ gos z, wielu kwasów nieorganicznych i organicz¬ nych. Do kwasów nieorganicznych stosowanych za¬ zwyczaj do wytwarzania takich soli naleza takie, jak chlorowcowodory, na przyklad chlorowodów, bromowodór, jodowodór, kwas fosforowy, azotowy, siarkowy, nadchlorowy, borowy i podobne. Do ko¬ rzystnych kwasów organicznych naleza takie, jak octowy, propionowy, maleinowy, bursztynowy, pal¬ mitynowy, stearynowy, benzoesowy, adypinowy, pikrynowy, p-toluenosulfonowy i podobne.Typowy sposób wytwarzania nietoksycznych, do¬ puszczalnych w farmacji soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega na tym, ze benzazepine, taka jak trans-dl-5a-/3-hydroksyfenylo/-2-cykloheksylome- tylO-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2- -benzazepina w postaci wolnej zasady, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton lub eter dwuetylowy, i dodaje odpowiedni kwas, na przyklad gazowy bromowodór. Otrzymu¬ je sie wtedy sól, która jtót zwykle nierozpuszczal¬ na w rozpuszczalniku organicznym i która wy¬ odrebnia sie przez saczenie. Takie sole oczyszcza sie dalej na drodze rekrystalizacji z rozpuszczal¬ nika, takiego jak etanol lub mieszanina etanolu i wody. Nazwy systematyczne addycyjnych soli z kwasami zwiazków o wzorze 1 tworzy sie zgod¬ nie z regulami IUPAC przez odrzucenie litery „a" w nazwie „benzazepina" i dodanie na to miejsce kon¬ cówki „iowy" oraz poprzedzenie nazwy nazwa anio¬ nu kwasu tworzacego sól. Na przyklad typowa sól addycyjna z kwasem jodowodorowym nosi nazwe jodku trans-dl-5a-fenylo-2-metylo-2,3,4,55al6J,8,9, 9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepiniowego.W celu pelniejszego zilustrowania zwiazków o wzorze 1, w podanej nizej tablicy zestawiono re¬ prezentatywne zwiazki, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku.Poza tym do zwiazków o wzorze ogólnym 1 na¬ leza takze takie pochodne jak: octan trans-dl-5a-fenylo-2-etylo-fi,3,4,5,5a,6,7,8,9, 9a-dziesteciowodoro-lH-2-benzazepiniowy, fosforan trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-3-izobu- Tablica 1 q 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 0 1 1 1 1 0 0 1 l 1 1 1. 1 0 0 0 0 1 1 0 1 1 1 y 2 0 0 0 1 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1 1 1 1 0 0 1 0 0 Ri r CH, CH.CH, CH,CH,CH, wzór 8 CH,/CH,/,CH, CHtCH^CH, GHtC/CHa/^CHCHa wzór 9 wzór 10 wzór 11 CHfCHtCH=CHCH, wzór 8 CHt/CHt/^H, CH,/CH,/,CH«=CHt wzór 12 CH«CH/CH,/—CH/ CH,/—CH,—CH, CHjGH/CH^—CH= C/CH,/—CH*CH, CH, wzór 13 wzór 10 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 21 | 1 Rt 1 | 4 H OCH, OCHACH, H OH OCH, OCH,CH, OH . \ OCH,CH, OCH, H OCH, 1 OCHjCH.CH, l OCH.CH, H OH f H OCH, H OCH, OCH, H OH OCH,CH, OCH, H H OCH, OCH/CH,/, | tylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-ben- zazepiniowy, bromek trans-dl-5a-3-hydroksyfenylo/-3-cyklo- propylometylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowódoro- 40 -lH-3-benzazepiniowy, bursztynian trans-dl-5a-fenylo-2-/2-benzoiloety- lo/-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benza- zepiniowy, winian trans-dl-5a-fenylo-2-/3-hydroksy-3-feny- 45 lo/propylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH- -2-benzazepionowy i podobne sole.Jak wspomniano zwiazki o wzorze 1 sa agoni- stycznymi srodkami przeciwbólowymi, przy czym sa one zdolne do wywolania u ssaków calkowite¬ go go, podobnego do dzialania alkaloidów makowca efektu znieczulajacego. Agonistyczne dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stwierdzono w tescie skurczo¬ wym na myszach oraz w tescie na drgania ogona 55 szczura, które to testy sa standardowymi sposoba¬ mi badania aktywnosci przeciwbólowej. W tekscie skurczowym na myszach uzyskano nastepujace wartosci EDM /dawka, która powoduje zmniejsze¬ nie liczby skurczów o 50f/» w porównaniu z próba aa kontrolna/: Dla zwiazku z przykladu VII oznaczo¬ nego jako izomer A i /próbnie okreslonego jako bromek trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2,3r 4,5,5a,6,7l8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepinio- wy; EDM=20 mg/kg po podaniu podskórnym i 35 •5 mg/kg po podaniu doustnym.108 916 13 14 / Dla zwiazku z przykladu VII oznaczonego jako izomer B i okreslonego próbnie jako bromek trans- 9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiniowy, EDM= -dl-5a-/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9, 20 mg/kg po podaniu podskórnym i 20 mg/kg po podaniu doustnym.Dla zwiazku z przykladu VIII oznaczonego jako izomer A i okreslonego próbnie jako trans-dl-5a-/ 3-hydrbksyfenylo/-2-metylo-,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-2Hbenzazepina, EDM—10 mg/ kg po podaniu podskórnym i 35 mg/kg po podaniu doustnym.Dla zwiazku z przykladu IX oznaczonego jako izomer B i okreslonego próbnie jako trans-dl-5a- /3-hydroksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciówodoro-lH-3-benzazepina, ED80-B4 mg/kg po podaniu podskórnym i 20 mg/kg po podaniu doustnym.W tescie na drgania ogona szczura zwiazki o wzorze I "wykazaly nastepujaca aktywnosc prze- a Ciwbólowa. Zwiazek uznany za bromek trans-dl- -5a-/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7;8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiniowy powoduje zwiekszenie czasu reakcji po podaniu podskórnym dawki 20 mg/kg oraz po podaniu doustnym dawki « mniejszej niz 50 mg/kg: Zwiazek uznany za bro¬ mek trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5, 5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-berizazepiniowy powoduje zwiekszenie czasu reakcji po podaniu podskórnym dawki 50 mg/kg a trans-dl-5a-/3- sc -hydroksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-2-benzazepina po podaniu podskórnym dawki mniejszej niz 50 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac do wywolania dzialania prze- s ciwbólowego u ssaków zarówno po podaniu poza¬ jelitowym jak i doustnym. W przypadku podawa¬ nia doustnego, odpowiednia ilosc dopuszczalnej w farmacji soli aktywnej benzazepiny o wzorze 1 miesza sie ze skrobia lub innym odpowiednim do- a datkiem i umieszcza w teleskopowych zelatyno¬ wych kapsulkach, z których kazda zawiera prze¬ ciwbólowa dawke aktywnego skladnika. Podobnie sól mozna mieszac ze skrobia, srodkiem wiazacym lub poslizgowym i prasowac w tabletki, z których 4$ kazda zawiera standardowa przeciwbólowa dawke, zwykle wynoszaca okolo 0,5—5 mg/kg. Tabletki mozna nacinac jesli stosowane sa dawki mniejsze lub dzielone. W przypadku podawania pozajelito¬ wego, korzystne jest podawanie domiesniowe lub & podskórne. W tym celu stosuje sie wodne roztwo¬ ry lub zawiesiny nietoksycznej, dopuszczalnej w farmacji soli pochodnej benzazepiny o wzorze 1 w dawce wystarczajacej dla ludzi, wynoszacej oko¬ lo 0,1—2,0mg/kg. K Na ogól, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac i przygotowywac w postaci takich preparatów far¬ maceutycznych jakie stosowano w przypadku mor¬ finy, kodeiny, metadonu, meperydyny i innych podobnych do alkaloidów makowca srodków prze- * ciwbólowych.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarza¬ nia zwiazków wyjsciowych i zwiazków o wzorze ogólnym 1.Przyklad I. Zgodnie ze sposobem podanym « lt 15 przez Gray'a i Djerassi'ego w J. Org. Chem. 35, 758, /1970/, do mieszaniny 73,5 g wodorku sodowe¬ go w 400 ml benzenu, przygotowanej na drodze przemywania 50^/f roztworu wodorku sodowego w oleju mineralnym dwoma porcjami po 100 ml bezwodnego benzenu, wkrapla sie 154,1 g 2-/3-me- toksyfenylo/cykloheksanonu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w atmosferze azotu, miesza i ogrze¬ wa w stanie wrzenia przez 40 godzin. Nastepnie, utrzymujac w dalszym ciagu temperature wrzenia, do mieszaniny wkrapla sie 145,6 g 1-dwuetyloami- nóbutanonu-3 w 50 ml bezwodnego benzenu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia przez dodatkowe 3 godziny, chlodzi, po czym do¬ daje sie powoli 100 ml wody. Nastepnie, miesza¬ nine rozciencza sie woda i benzenem. Warstwe benzenowa oddziela sie i przemywa woda dopóki woda z przemywania bedzie miala odczyn obojet¬ ny wobec lakmusu. Warstwe benzenowa suszy sie i usuwa benzen przez odparowanie. Otrzymana po¬ zostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem stosujac kolumne Vigreux. Zbiera sie frak¬ cje wrzace w temperaturze 165—230°C pod cis* nieniem 15 Tr i powtórnie destyluje. Wytworzony 10-/3-metoksyfenylo/-Al,9-oktalon-2 destyluje w temperaturze 170—176°C pod cisnieniem 0,1 Tr.Wydajnosc wynosi 62 g. Wyniki analizy: obliczono: G 79,65; H 7,86 znaleziono: C 79,42; H 8,06.Przyklad II. Trójszyjna kolbe o pojemnosci 5 litrów wyposazona w mieszadlo, wkraplacz i rur¬ ke wlotowa chlodzi sie na lazni zawierajacej suchy lód i aceton. W kolbie kondensuje sie 1620 ml bez¬ wodnego amoniaku i przez pól godziny dodaje sie 15,67 g litu.Do roztworu zawierajacego lit w cieklym amo¬ niaku dodaje sie, podczas chlodzenia na lazni za¬ wierajacej suchy lód z acetonem, roztwór 30,7 g 10-/3-metoksyferiylo/-Al,9-oktalonu-2 w jednym litrze eteru. Roztwór miesza sie dwie godziny w tej samej temperaturze a nastepnie wkrapla 250 ml metanolu. Po wkropleniu metanolu mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury otocze¬ nia, przy której odparowuje amoniak. Dodaje sie jeden litr wody, oddziela warstwe organiczna i przemywa kolejno 1 n wodnym roztworem kwa¬ su solnego i woda. Warstwe organiczna suszy sie i usuwa z niej rozpuszczalnik przez odparowanie.Pozostalosc zawierajaca mieszanine trans-dl-4a/3- metoksyfenylo/dekalon-i2 oraz odpowiedni alkohol drugorzedowy rozpuszcza sie w 2 litrach acetonu.Wkrapla sie mieszajac 38 ml odczynnika Jonesa otrzymanego przez rozpuszczenie 13,36 g trójtlenku chromu w 11,5 ml 18 n wodnego roztworu kwasu siarkowego i rozcienczenie otrzymanego roztworu woda do objetosci 50 ml. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez dwie i. pól minuty, a nastepnie wlewa do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna oddziela sie i od¬ parowuje z niej rozpuszczalniki organiczne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca trans-dl-4a-/3-metoksyfenylo/dekalon-2- rozpuszcza sie w 3 litrach eteru a eterowy roztwór przemy¬ wa dwa razy woda i suszy. Po odparowaniu ete-15 108 916 16 ru otrzymuje sie dekalon, ktry oczyszcza sie przez destylacje. Odbiera sie 30 g frakcji o temperaturze wrzenia 164^184°C pod cisnieniem 0,05 Tr i pow¬ tórnie destyluje. Odbiera sie 21 g frakcji o tem¬ peraturze wrzenia 155—169°C pod cisnieniem 0,1 Tr.Otrzymany produkt jest bardziej czysty niz 90^/t trans-dl-4a-/3-metoksyfenylo/dekalon-2.Wyniki analizy: obliczono: C 79,03; H 8,58; znaleziono: C 78,91; H 8,50; ciezar czasteczkowy obliczony wynosi 258 a zna¬ leziony wynosi £58,36, co oznaczono metoda spek¬ trografii masowej.Przyklad III. W trójszyjnej kolbie o pojem¬ nosci 500 ml wyposazonej w mieszadlo i skraplacz miesza sie 19,5 g trans-dl-4a-/3-metoksyfenylo/de- kalonu-2, 19,9 g chlorowodorku hydroksylaminy, 98 ml pirydyny i 98 ml bezwodnego etanolu. Mie- szankie reakcyjna ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia a nastepnie chlodzi. Lotne skladniki odparowuje sie a pozostalosc zawierajaca oksym traas-dl-4a-/3-metoksyfenylo/dekalonu-2 roz¬ puszcza sie w mieszaninie zawierajacej actan etylu i eter w stosunku 1:1. Otrzymany roztwór orga¬ niczny przemywa sie trzy razy 500 ml porcjami wody i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 21 g oksymu trans-dl-4a-/3-meto- ksyfenylo/dekalonu-2 o temperaturze topnienia 117—119,5°C.Wyniki analizy: obliczono; C 74,69; H 8,48; N 5,12; znaleziono: C 74,87; H 8,70; N 5,11.Przyklad IV. Przygotowuje sie mieszanine zawierajaca 21 g oksymu trans-dl-4a-/3-metoksy- fenylo/dekatonu-2 i 665 g kwasu polifosforowego.Mieszanine ogrzewa sie przez 30 minut w tempe¬ raturze 128°C energicznie mieszajac. Nastepnie wlewa sie ja do dwóch litrów wody z lodem rów¬ niez gwaltownie mieszajac. Wodna mieszanine ekstrahuje sie 2 litrami rozpuszczalnika zawieraja¬ cego octan etylu i eter w stosunku 1:1. Warstwe ograniczna oddziela sie, przemywa trzy razy jedno- litrowymi porcjami wody i suszy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymuje sie mieszanine za¬ wierajaca trans-dl-5a-/3-metQksyfenylo/-3-keto-2,3, 4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny i odpowiednia pochodna 2-keto-dziesieciowodoro- -lH-3-benzazepiny z wydajnoscia 13,5 g.Przyklad V. Do zawiesiny 3 g amidku sodu w 70 ml toluenu znajdujacej sie w trójszyjnej kol¬ bie o pojemnosci 500 ml wyposazonej w mieszadlo, skraplacz, termometr i rurke wlotowa wkrapla sie roztwór 13,5 g mieszaniny ketodziesieciowodoro- benzazepiny z przykladu IV w 70 ml toluenu. To¬ luen ogrzewa sie do wrzenia i kontynuuje ogrze¬ wanie w stanie wrzenia przez cztery godziny, po czym chlodzi sie mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury otoczenia. Nastepnie wkrapla sie roztwór 7,7 g jodku metylu w 70 ml toluenu. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrze¬ nia przez dodatkowe 2 godziny, po czym dodaje sie po kropli wiecej toluenu a nastepnie wody. Od¬ dziela sie warstwe organiczna, przemywa trzy razy 500 ml porcjami wody i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje sie 15 g mieszaniny trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-3-keto-2,3, 4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2Hbenzazepiny i trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2-keto-2,3, 4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny, która tworzy sie w powyzszym procesie alkilowa- l nia. Analiza metoda NMR wykazala, ze izomerycz¬ na mieszanina stanowila okolo 45—55f/t mieszanine dwu wymienionych zwiazków.Przyklad VI. Przygotowuje sie roztwór za¬ wierajacy 1,2 g mieszaniny N-metylo-ketodziesie- 1 ciowodorobenzazepiny z przykladu V w 25 ml bez. wodnego czterowodorofuranu. Roztwór ten dodaje sie do zawiesiny 5 g wodorku litowoglinowego w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu znajduja¬ cej sie w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml wyposazonej w mieszadlo i skraplacz. Po zakon¬ czeniu dodawania, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez okolo 4 godziny.Postep reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce z zastosowaniem jako ukladu rozpuszczalników 90*/t octanu etylu i 10°/«etanolu. W momencie gdy analiza prowadzo¬ na metoda chromatografii cienkowarstwowej wy¬ kazuje, ze redukcja jest zasadniczo zakonczona, mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce stan¬ dardowymi sposobami polegajacymi na dodaniu 20 ml octanu etylu w celu rozlozenia nadmiaru LiAIHl i chlorku amonowego w ilosci wystarcza¬ jacej do wytracenia obecnych soli nieorganicznych.Wytracone sole oddziela sie przez odsaczenie a o- sad na saczku dokladnie przemywa. Warstwe or¬ ganiczna i popluczyny laczy sie a otrzymany roz¬ twór organiczny odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. 35 Pozostalosc zawierajaca mieszanine trans-dl-5a- /3-metoksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- dziesieciowodoro-lH2-benzazepiny i trans-dl-5a- /3-metoksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiny otrzymana w 4Q wyzej przedstawionej reakcji redukcji, rozpuszcza sie w eterze i przemywa warstwe eterowa woda.Warstwe eterowa oddziela sie i odparowuje eter.Pozostalosc rozpuszcza sie w 15e/o wodnym roztwo¬ rze kwasu solnego i roztwór kwasowy przemywa 45 eterem. Warstwe kwasowa alkalizuje sie za pomo¬ ca stezonego wodorotlenku amonu, oddziela sie mieszanine N-metylodziesieciowodorobenzazepin nierozpuszczalna w roztworze alkalicznym i ekstra¬ huje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, prze- 50 mywa woda i suszy. Po odparowaniu eteru do su¬ cha otrzymuje sie okolo 0,7 g mieszaniny N-mety- lodzisieciowodorobenzazepin. Powtarzajac wyzej przedstawiona reakcje z zastosowaniem 12,5 g mie¬ szaniny amidów i 5,0 g wodorku litowo-glinowego M otrzymuje sie 7,55 g mieszaniny amin. Po destyla¬ cji mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie oczyszczona frakcje o temperaturze wrze¬ nia w zakresie 164—167°C pod cisnieniem 0,12 Tr.Wyniki analizy: obliczono: C 79,07; H 9,95; N 5,12; 60 znaleziono: C 79,09; H 9,66; N 5,14.Przyklad VII. Przygotowuje sie roztwór za¬ wierajacy 9,25 g mieszaniny trans-dl-N-metylo-5a- /3-m-metoksyfenylo/-lH-dziesieciowodoro-2 i 3- -benzazepin w 1000 ml eteru. Eterowy roztwór na- is syca sie gazowym bromowodorem otrzymujac bro-108 916 17 18 mowodorek. Nierozpuszczalny bromowodorek wy¬ traca sie, przy czym oddziela sie go przez odsacze¬ nie. Osad na saczku przemywa sie eterem, po czym rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnego etanolu. Bro¬ mowodorek jednej z izomerycznych N^metylo- • -dziesieciowodorobenzazepin (oznaczonej jako izo¬ mer A) krystalizuje sie i oddziela krysztaly. Po powtórnej rekrystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje sie sól o temperaturze topnienia 229— 231°C. Izometr A okreslono próbnie jako bromek 10 trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6, 7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-2-benzazepiniowy.Przesacz zawierajacy bromowodorek izomeru B, okreslonego próbnie jako trans-dl-5a-/3-metoksy- fenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowo- li doro-lH-3-benzazepina, odparowuje sie do sucha a pozostalosc poddaje dzialaniu nadmiaru 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Oddziela sie otrzymana wolna zosade, nierozpuszczalna w alka¬ licznym roztworze wodnym i ekstrahuje eterem. JO Roztwór eterowy przemywa sie woda i suszy. Po odparowaniu eteru do sucha, otrzymuje sie 4,1 g izomeru B w postaci wolnej zasady. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 170 ml bezwodnego etanolu i do¬ daje 3,4 g kwasu pikrynowego. Wytraca sie pi- 25 krynian izomeru B, który odsacza sie. Wydajnosc wynosi okolo 5 g. Po rekrystalizacji pikrynianiu z bezwodnego etanolu otrzymuje sie 4,0 g pikry¬ nianiu trans-dl-5a-/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2,3,4, 5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepinio- 30 wego o temperaturze topnienia 148—150°C.Pikrynian izomeru B rozpuszcza sie w wodnym roztworze lugu otrzymujac izomer B w postaci wolnej zasady. Wolna zasada jako nierozpuszczal¬ na w wodnym roztworze alkalicznym wytraca sie, U po czym ekstrahuje sie ja eterem. Eterowy roz¬ twór przemywa sie woda i suszy. Dodaje sie roz¬ twór bromowodorku w eterze az do uzyskania do¬ datniej reakcji z czerwienia Kongo. Wytworzony, nierozpuszczalny bromowodorek oddziela sie przez 4t dekantacje i przemywa eterem.Pozostalosc po przemyciu rozpuszcza sie w oko¬ lo 100 ml octanu etylu, do którego dodaje sie nie¬ wielka ilosc bezwodnego etanolu. Bromowodorek izmeru B krystalizuje z mieszaniny rozpuszczalni- 41 ków. Krysztaly oddziela sie przez odsaczenie otrzy¬ mujac okolo 1,7 g bromku trans-dl-5a-/3-metoksy- fenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowo- doro-lH-3-benzazepiniowego o temperaturze top¬ nienia 188—189°C. 50 Przyklad VIII. W mieszaninie zawierajacej 7 ml 48% wodnego roztworu bromowodorku w 7 ml kwasu octowego ogrzewa sie przez 15 godzin w stanie wrzenia 400 mg izomeru A otrzymanego przez rozpuszczenie bromowodorku z przykladu VII M w wodnym roztworze lugu, ekstrakcje nierozpusz¬ czalnej wolnej zasady w eterze i odparowanie ete¬ ru. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i do¬ daje lód. Nastepnie, pH roztworu doprowadza sie do wartosci 10,2 za pomoca 50% wodnego roztwo- •• ru wodorotlenku sodu. Oddziela sie wolna zasade 3-hydroksylowej pochodnej izomeru A to jest trans-dl-5a-/3-hydroksyfenylo/-i2-metylo-2,3,4,5, 5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lHJ2-benzazepine nierozpuszczalna w alkalicznym roztworze wodnym 65 i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie olej zawierajacy oczyszczony zwiazek, który krystalizu¬ je po dodaniu niewielkiej ilosci octanu etylu. Kry¬ sztaly oddziela sie przez odsaczenie i powtórnie krystalizuje z octanu etylu otrzymujac okolo 0,252 g trans-dl-5a-/3-hydroksyfenylo/-2-metylo-2,3 4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH^2-benzazepi- ny o temperaturze topnienia 138—140°C.Przyklad IX. Pól grama bromku trans-dl- -Sa-ZS-metoksyfenyloZ-S-metylo^^^^^a^J^^^a- -dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiniowego odmety- lowuje sie za pomoca 50%MBr w kwasie octowym sposobem z przykladu VIII. Otrzymuje sie 240 mg trans-dl-5a-/3-hydr6ksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6, 7,8,9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-'benzazepiny o tempe¬ raturze topnienia 168—171;0C.Wyniki analizy: obliczono: C 78,72; H 9,71; N 5,40; znaleziono: C 78,94; H 9,47; N 5,12.Zwiazek ten oczyszcza sie na drodze reakcji z kwa¬ sem maleinowym otrzymujac maleinian trans-dl- -5a-/3-,hydroksyfenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8, 9,9a-dziesieciowodoro-lH-3-benzazepiniowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trans-5a-arylo-dziesieciowodorobenzazepiny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym jeden z symboli y i q oznacza liczbe 0 a drugi liczbe 1, R± oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o .wzo¬ rze —CH2R8 lub grupe o wzorze 2, w których R2 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, furylowa lub czterowodorofurylowa, R4 i R5 oznaczaja niezalez¬ nie atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, X oznocza grupe kar- bonylowa, grupe o wzorze —CH/OH/—, grupe o wzorze —CH=CH— lub atom siarki albo atom tlenu, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, z tym, ze jezeli m oznacza liczbe 0 to n jest rózne od zera^iatomiast jesli n ozna¬ cza liczbe 0 to X ma znaczenie inne niz atom siar¬ ki lub tlenu, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, oraz ich nietoksycznych, dopuszczal¬ nych w farmacji soli addycyjnych z kwosami, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R/ oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze —CH2R8, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze —C/=0/-alkil o 1—7 atomach wegla w grupie al¬ kilowej, grupe o wzorze -^C/=0/-^Rt lub grupe o wzorze 4, w których y, q, n, m, X, R2, R|, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie, w przypadku gdy R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, otrzymany zwiazek podda¬ je sie deeteryfikacji do zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-dl-5a-/3^metoksy- fenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6,7y8^9,9a-dziesieciowo- doro-lH-2-benzazepiny, trans-dl-5a-/3-metoksyfe- nylo/-2-metylo-3-keto-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesie-108 916 19 ciowodoro-lH-2-benzazepine poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-dl-5a-/3-metoksy- fenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a6,7,8,9,9a-dziesieciowo- doro-lH-3^benzazepiny, trans-dl-5a-/3-metoksyfeny- lo/-3-metykH2-keto-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesiecio- wodoro-lH-3-benzazepine poddaje sie redukcji wo¬ dorkiem litowo-glinowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-dl-5a-/3- -hydroksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a- lf 20 -dziesieciowodoro-lH-2-benzazepiny, trans-dl-5a- -/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2,3,4,5,5a,6?7,8,9,9a- -dziesieciowodoro-lH-2-benzazepine poddaje sie re¬ akcji z wodnym roztworem bromowodoru w kwa¬ sie octowym. 5. Sposób wedlug zastrz. l albo 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-dl-5a-/3-hydro- ksyfenylo-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesiecio- wodoro-lH-3-benzazepiny, trans-dl-5a-/3-metoksy- fenylo/-3-metylo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dziesieciowo- doro-lH-3-benzazepine poddaje sie reakcji z wod¬ nym roztworem bromowodoru w kwasie octowym. nCH,) zjy H "Wa Wzór i -(CHE)n-(X)m Wz0r2 R, ^ (C=0)y Yizór 3 0 -C-CCH^C^ Wzór 410S 916 NzOr 5 WzOr 6 R-.HMCH20q nmr 7 -CH 2 N Wzór 8 N-H CH: \ Wzór 9 -CH ¦CH2CHZS^ ^CH3 Wzór 10 Mzór 11 -ChUS =r-Br Cl y ""CH^Ch^CH^S^A // Wzór 13108 916 ¦OW /Br Wzór 14 -CH2-^ S mór 15 •CHiCH2-^\ /hCH3 Wzor 16 -CH 2^ // Wzór 17 Cl CH, ¦CH,CH2S-^CH3 -CH2CH2-Q CH2< 0' Wzór 20 -CH. // ^ ^ztfr 2/108 91S (fc-0)y Wzór 3 redukcja CrR' H (CHX , R.(CH^a Wzórf ewentualna deeteryftkacja Bltk 1734/80 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL