DE2748468A1

DE2748468A1 - Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2748468A1
Application number: DE19772748468
Authority: DE
Inventors: Dennis Michael Zimmerman
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-10-28
Publication date: 1978-05-03
Also published as: AU510911B2; SE7712219L; NL7712052A; SU843743A3; AT358046B; GR70052B; FR2369268A1; AR221835A1; BG28417A3; PL201883A1; ZA776498B; RO72899B; IE45899L; BE860315A; CA1096861A; CA1102319A; FR2369268B1; PT67195B; US4141894A; ES463782A1

Description

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X-4697

Eli Lilly and Company» Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Trans-Sa-Aryl-decahydrobenzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Morphin ist das natürlich Alkaloid, das Opium seine analgetische Wirkung verleiht. Es wird seit Jahrhunderten verwendet und stellt noch heute den Standard dar, an dem neue Analgetica gemessen werden. Die verschiedensten chemischen Veränderungen von Morphin haben zu analgetisch wirksamen Substanzen mit in starkem Maße unterschiedlichen Wirkungsstärken und Süchtigkeit erregenden Eigenschaften geführt. So ist beispielsweise Codein der Methylether von Morphin, ein mildes Analgeticum mit nur geringer Neigung zur Süchtigkeit. Im Gegensatz dazu ist das Diacetylderivat des Morphins, Heroin, ein sehr stark wirkendes Analgetikum, bei dem die Neigung zur Süchtigkeit außerodentlich stark ausgeprägt ist. Außer Morphin und Codein gibt es viele andere halbsynthetische Derivate von opiumartigen Alkaloiden oder vollsynthetische Verbindungen, die mehrere strukturell voneinander verschiedene chemische Klassen von Arzneimitteln ergeben, die den pharmakologischen Eigenschaften von Morphin verwandte Eigenschaften zeigen. Zu klinisch brauchbaren Arzneimitteln dieser Art gehören die Morphinane, Benzomorphane, Methadone, Phenylpiperidine und Propionanilide.

In jüngerer Zeit sind mehrere neue Arzneimittel synthetisiert worden, die bei unterschiedlichem Ausmaß der Suchterregung sowohl analgetisch wirksame als auch antagonistische Eigenschaften haben. Diese neuen Arzneimittel können in manchen Fällen als Morphinteilstrukturen angesehen werden. So enthalten beispielsweise manche Decahydroisochinoline eine Hydroxyphenylgruppe, die an der Ringverbindung in para-Stellung zum Stickstoffatom steht und können deshalb als Morphinteilstruktur angesehen werden. Derartige Verbindungen sind Gegenstand von BE-PS 802 577.

Die Erfindung bezieht sich auf N-substituierte 5a-Aryldecahydrobenzazepine, die in einer gewissen strukturellen Beziehung zu gewissen Morphinteilstrukturen stehen, zum Beispiel den oben erwähnten Morphinanen, Benzomorphanen und Isochinolinderivaten. Die Verbindungen der unten

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angegebenen Formel I sind noch nicht beschrieben, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung stand bisher noch nicht zur Verfügung. Außerdem zeigen die Verbindungen der Formel I eine nicht vorhersehbare Vielfältigkeit hinsichtlich ihrer analgetischen und antagonistischen Eigenschaften in Verbindung mit verhältnismäßig geringer Suchtgefahr.

Gegenstand der Erfindung sind trans-Sa-Aryldecahydro-IH-2- und -IH-3-benzazepine der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

einer der Buchstaben

y und q die Zahl 0 und

der andere dieser

Buchstaben die Zahl 1,

R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Koh

lenstoffatomen oder die Gruppe

I₂R₃ oder

809818/093»

in der

R eine Alkenylgruppe mit 2 bis

7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine . Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe,

R. und R_, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

X die Gruppe CO, CHOH, CH=CH,

S oder 0,

η die Zahl 0, 1,2 oder 3,

m die Zahl 0 oder 1,

wobei, wenn m den Wert 0 hat, η eine andere Zahl als 0 ist und wenn η den Wert 0 hat, X eine andere Bedeutung als Schwefel oder Sauerstoff hat, bedeuten,

R- Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine

Alkoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der trans-Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 I *

(ID

worin bedeuten:

R' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R'₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

<.* _c-Alkyl (1-7C) CH₂R₃, -tn* ι -ix' ~*■ -· ' ^{C y}

worin y, q, n, m, X, R^/ R₄ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben,

reduziert und gegebenenfalls eine Etherspaltung durchgeführt wird, wenn R₂ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine Verbindung der Formel I, worin R_ eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden soll, und gegebenenfalls eine Acylierung durchgeführt wird, wenn R₃ eine Hydroxylgruppe bedeutet, und eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, worin R₂ eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in deren Formel I R₁ eine Alkylgruppe oder eine Gruppe CH₂R₃ bedeutet, in der R₃ für eine Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe steht. Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen, in deren Formel I R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in deren Formel I R₁ eine Methylgruppe und R₂ eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I werden als Benzazepinderivate bezeichnet. Diejenigen Verbindungen, in deren Formel I y den Wert 1 und q den Wert 0 hat, werden als 1H-2-Benzazepinderivate bezeichnet, da sich der Stickstoff in 2-Stellung des bicyclischen Ringsystems befindet. Diejenigen Verbindungen, in deren Formel I y den Wert 0 und q den Wert 1 hat, werden als 1H-3-Benzazepine bezeichnet, da sich das Stickstoffatom in der 3-Stellung des Moleküls befindet. Alle Verbindungen der Formel I sind in dem bicyclischen Ringsystem völlig gesättigt, weshalb sie als Decahydrobenzazepine im einzelnen als 2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-Decahydro-1H-2-benzazepine und 2,3,4,5,5a,6, 7,8,9,9a-Decahydro-1H-3-benzazepine bezeichnet werden. Alle Verbindungen der Formel I sind Decahydrobenzazepinderivate, die einen Arylsubstituenten in der 5a-Stellung des bicyclischen Ringsystems tragen. Wie in Verbindung mit Formel I angegeben, ist die 5a-Arylgruppe eine Phenylgruppe oder eine in ihrer 3-Stellung substituierte Phenylgruppe. Ein weiteres Merkmal der Verbindungen der Formel I ist, daß derartige Decahydrobenzazepine zwei asymmetrische Kohlenstoffatome innerhalb des bicyclischen Ringsystems enthalten, nämlich das Kohlenstoffatom 5a und das Kohlenstoffatom 9a. Beide sind Asymmetriezentren. Infolgedessen können diese Verbindungen als vier Stereoisomere oder als zwei racemische oder dl-Paare vorliegen. In den erfindungsgemäßen Decahydrobenzazepinen der Formel I ist die 5a-Arylgruppe auf der entgegengesetzten Seite der Molekülebene angeordnet, wie das 9a Wasserstoffatom. Solche Verbindungen werden als trans-Isomere bezeichnet. Die Erfindung

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umfaßt somit die einzelnen pharmakologisch wirksamen optisch aktiven trans-Isomeren zusätzlich zu den racemisehen Gemischen der trans-Isomeren. Solche Racempaare von trans-Decahydrobenzazepinen können in ihre stereoisomeren Bestandteile nach allgemein bekannten Methoden zerlegt werden. Falls die gesamte pharmakologische Wirkung einem Stereoisomeren innewohnt, ist das dl-Racemat immer noch wertvoll, weil es das pharmakologisch wirksame Isomere als Bestandteil enthält.

Die Verbindungen der Formel I werden nach Standardregeln der Bezeichnung der Stereochemie, der Sättigungspunkte und der Substitution bezeichnet. So wird beispielsweise die Verbindung, in deren Formel I q den Wert 0 und y den Wert 1 hat und R₁ eine Methylgruppe und R2 eine Methoxygruppe bedeuten, als trans-dl-2-Methyl-5a-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-2-benzazepin bezeichnet.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen" für den Rest R. in Formel I auf gerade und verzweigte Kohlenstoffketten, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Pentyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Ethylpentyl, n-Hexyl, 3-Ethylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1-Ethylhexyl, n-Octyl, Isooctyl und verwandte Gruppen. R₁. ist auch als CH-R₃ definiert, worin R₃ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Furyl- oder Tetra hydrofurylgruppe bedeutet. Beispiele für solche Gruppen R₁ sind 2-Propenyl oder Allyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 2,2-Dimethyl-3-hexenyl, 3-Ethyl-2-pentenyl, 3-Methyl-4-heptenyl, 4-Ethyl-2-hexenyl, 5-Heptenyl, 2-Methyl-4-heptenyl, Cyclopropylmethy1, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Furylmethy1, 2-Tetrahydrofurylmethyl und 3-Tetrahydrofurylmethyl. R^ ist auch als eine Gruppe der Formel

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definiert, in der η den Wert O, 1, 2 oder 3 und m den Wert 0 oder 1 hat, X die Gruppe CO, CHOH, CH=CH, S oder 0 bedeutet, wobei, wenn m den Wert 0 hat, η einen anderen Wert als 0 hat, und wenn η den Wert 0 hat., X eine andere Bedeutung als Schwefel oder Sauerstoff hat, und R. und R₅, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten können. Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Brom, Chlor und Iod. Zu den Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe. Zu Beispielen für den durch die obige Teilformel definierten Rest R₁ gehören Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-ethyl, 3-(2-Methyl-5-ethylphenyl)-propyl, Benzoylmethyl, 2-(4-Fluorphenylcarbonyl)-ethyl, Phenoxymethyl, 2-(3-Chlor-4-ethylphenoxy)-ethyl, Phenylthiomethyl, 2-(4,5-Dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl, 2-(2,6-Diiodphenylthio)-ethyl, 3-(3-Bromphenylthio)-propyl und 3-Phenyl-2-propenyl.

Die Decahydrobenzazepxne der Formel I werden unter Anwendung eines längeren Reaktionsweges ausgehend von ohne weiteres zugänglichen 2-Arylcyclohexanonen, wie 2-Pheny!cyclohexanon, 2-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexanon und 2-(3-Ethoxyphenyl)-cyclohexanon, synthetisiert. Bei dieser Synthese wird das 2-Arylcyclohexanon zuerst durch eine Michael-Kondensation mit 1-(Ν,Ν-Diethylamino)-3-butanon in Gegenwart eines Konden-

1 (9) sationsmittels, wie Natriumhydrid, in ein 10-Aryl-/^ ^w/-2-octalon übergeführt. Eine derartige Kondensation ist von Boekelheide in J. Am. Chem. Soc., Bd. 69, S. 798 (1947) be-

1(91 schrieben, worin über die Synthese von 10-phenyl-A, -2-

d. Die Reduktion

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1 (9) octalon berichtet wird. Die Reduktion der A₁ -Doppelbindung

1 19)
solcher 10-Aryl-^ -2-octanone führt ausschließlich zu einem 4a-Aryl-2-decalon der trans-Konfiguration. Beispielsweise

1 (9) entsteht bei der Reduktion von 10-Phenyl-^ ^v -2-octalon mit Lithium in flüssigem Ammoniak ausschließlich trans-dl-4a-Phenyl-2-decalon. Bei einer derartigen Reaktion kann außerdem eine geringfügige Reduktion der Carbonylgruppe des Decalons eintreten, wodurch kleinere Mengen des entsprechenden trans-dl-4a-Aryl-2-decalols entstehen. Das Reduktionsprodukt des oben erwähnten Octalons, und zwar sowohl das Decalon als auch das Decalol, kann unter Verwendung von Jones-Reagens (d. h. Chromoxid in konzentrierter Schwefelsäure) oxidiert werden, wodurch ein einheitliches Produkt entsteht, nämlich ein trans-dl-4a-Aryl-2-decalon. Zu üblicherweise nach dieser Methode hergestellten Decalonderivaten gehören u.a. trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon, trans-dl-4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-decalon und trans-dl-4a-(3-1sopropoxyphenyl)-2-decalon.

Die so erhaltenen trans-dl-4a-Aryl-2-decalone werden dann durch Umsetzung mit Hydroxylamin unter üblichen Reaktionsbedingungen in das entsprechende Oxim übergeführt. Beispielsweise kann trans-dl-4a-(3-Ethoxyphenyl)-2-decalon mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuß an Hydroxylamin im allgemeinen als Hydrochlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Pyridin und in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Dioxan umgesetzt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150 ⁰C durchgeführt und ist gewöhnlich in 4 bis 8 Stunden zu Ende. Das gebildete Decalonoxim, d. h. das trans-dl-4a-Aryl-2-decalonoxim, läßt sich ohne weiteres durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Diethylether, und Eindampfen des Extrakts isolieren. Eine weitere Reinigung dieses Oxims ist normalerweise nicht erforderlich.

Das so erhaltene trans-dl-4a-Aryl-2-decalonoxim wird dann den für eine Beckmann-Umlagerung üblichen Bedingungen unterworfen, wodurch Ringerweiterung unter Bildung eines 5,7-bicyclischen

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Ringsystems erfolgt. Beispielsweise kann trans-dl-4a-Phenyl-2-decalonoxim mit einer Säure, wie Polyphosphorsäure, bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150 ⁰C 1/2 bis 2 Stunden lang umgesetzt werden, wodurch Ringerweiterung an der Oximstellung eintritt. Da das Oxim in beiden möglichen sterischen Konfigurationen vorliegt, verläuft diese Ringerweiterung wie zu erwarten in zwei Richtungen, da die Erweiterung durch Spaltung der C.-C₂-Bindung des Decalons oder durch Spaltung der C₂-C₃-BIndung des Decalons erfolgen kann. Das Produkt dieser Ringerweiterungsreaktion ist somit ein Gemisch aus trans-dl-4a-Aryl-2-benzazepin und -3-benzazepinderivaten. Solche Benzazepinderivate sind cyclische Amide, da die 2-Benzazepine eine Carbonylgruppe in der 3-Stellung und die 3-Benzazepine eine Carbonylgruppe in der 2-Stellung enthalten. Eine solche Mischung aus Benzazepinderivaten kann durch folgende verallgemeinerte Formeln dargestellt werden:

In diesen Formeln hat R- die oben angegebene Bedeutung, ist jedoch vorzugsweise Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe aus Gründen, die noch erläutert werden. Diese cyclischen Amide werden dementsprechend als trans-dl-5a-Phenyl-(oder substituiertes Phenyl)-3-OXO-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepine und trans-dl-5a-Phenyl-(oder substituiertes Phenyl) -2-0x0-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepine bezeichnet.

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Die so erhaltene Mischung von Benzazepinderivaten wird vorzugsweise zu diesem Zeitpunkt nicht getrennt, sondern in ein Derivat am Amidstickstoff übergeführt. Beispielsweise kann die Mischung aus 3-Oxo-2-benzazepinen und 2-Oxo-3-benzazepinen durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base alkyliert werden, wodurch die entsprechenden 2-substituierten 3-Oxo-2-benzazepin- und 3-substituierten 2-Oxo-3-benzazepinderivate als Mischung miteinander gebildet werden, üblicherweise verwendete Alkylierungsmittel sind solche der Formel R₁''-B, worin R₁ ¹¹ einer Untergruppe des oben definierten Restes R₁ entspricht, wozu Älkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die Gruppe CH₂ ^-R₃, worin R₃ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Furyl- und Tetrahydrofurylgruppe sowie eine Aralkylgruppe, zum Beispiel Benzyl, 2-Phenylethyl und 3-(3,4-DichlorphenyU-propyl, gehören. B entspricht einer leicht austretenden Gruppe, wie Halogenen, zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod, oder p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Bromtoluolsulfonyl, Methansulfonyl, Azido und quaternisiertes Amino. Bevorzugte Alkylierungsmittel sind solche, in deren Formel R₁''-B B Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder Tosyl bedeutet. Außerdem ist bevorzugt, daß als Alkylierungsmittel solche Verbindungen verwendet werden, in deren Formel R₁ ¹¹ eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopentyl, Ällyl, 3-Butenyl oder 2-Methyl-3-pentenyl, oder eine Cycloalkylmethy!gruppe, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl, bedeutet. Weiterhin bevorzugte Alkylierungsmittel sind solche, in deren Formel R₁'¹ Benzyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl bedeutet. Die am meisten bevorzugten Alkylierungsraittel, die zur Alkylierung der oben erwähnten Mischung von Oxobenzazepinen verwendet werden, sind solche, in deren Formel R₁" Methyl oder Benzyl bedeutet, da diese Gruppen in einer späteren Stufe leicht entfernt werden können, wodurch die Decahydrobenzazepine der Formel I erhalten werden, die am Stickstoff unsubstituiert sind, d. h. Verbindungen, in deren Formel I R₁ Wasserstoff bedeutet und die, wie noch erläutert, gut brauchbare Zwischenprodukte darstellen.

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Bei der Durchführung der Alkylierung der Mischung aus 3-Oxo-2- und 2-Oxo-3-benzazepinderivaten wird zunächst das Alkalisalz des cyclischen Amids ausgebildet und dieses mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt. Das cyclische Amid wird mit einer Base, die Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natriumdiisopropylamid, Lxthiumcyclopropylamid oder Kaliumcyclohexylamid umgesetzt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von 50 bis 200 ⁰C durchgeführt. Das so gebildete Alkalisalz des cyclischen Amids wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern einfach in situ mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt» Beispielsweise wird eine Mischung aus transdl-5a-(3-Ethoxyphenyl)-3-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und trans-dl-5a-(3-Ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin mit einer etwa äquimolaren oder größeren Menge einer Base, wie Natriumamid, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, während etwa 3 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 ⁰C umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs wird als Alkylierungsmittel n-Butyliodid zugesetzt, und das Gemisch wird 6 bis 12 Stunden auf 50 bis 150 ⁰C erwärmt. Das Produkt ist, wie erwartet, eine Mischung der entsprechenden N-alkylierten cyclischen Amide trans-dl-5a-(3-Ethoxyphenyl)-2-(η-butyl)-3-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und trans-dl-5a-(3-Ethoxyphenyl)-3-(n-butyl)-2-OXO-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin. Dieses Gemisch läßt sich aus dem organischen Reaktionsgemisch leicht gewinnen, indem man einfach die etwa noch vorhandene überschüssige Base durch Waschen des Reaktionsgemischs mit Wasser wegwäscht und dann das Lösungsmittel der gereinigten organischen Schicht verdampft. Die so erhaltene Mischung wird vorzugsweise nicht getrennt, sondern zu einer Mischung der 2- und 3-Benzazepinverbindungen der Formel I reduziert.

Die Mischung aus dem 2-substituierten 3-Oxo-2-benzazepinderivat und dem 3-substituierten 2-Oxo-3-benzazepinderivat wird durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise

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Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung an der 3-Oxogruppe bzw. an der 2-Oxogruppe reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen durch Umsetzung etwa äquimolarer Mengen oder eines Oberschusses der Mischung der N-substituierten cyclischen Amide und des Reduktionsmittels in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, bei etwa 50 bis 150 ⁰C durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa 2 bis 10 Stunden beendet. Das Produkt wird isoliert, indem zunächst etwa noch vorhandenes Reduktionsmittel zerstört wird, beispielsweise durch Zugabe eines Esters, wie Ethylacetat, etwa vorhandene anorganische Salze koaguliert werden und die organische Schicht abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit wird. Das Produkt ist eine Mischung von Verbindungen der Formel I, nämlich eine Mischung aus trans-dl-5a-Phenyl-(oder substituiertem-Phenyl)-2-substituiertem-2,3,4,5,5a,6,-7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und dem entsprechenden 3-substituierten 1H-3-Benzazepinderivat.

Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die oben beschriebene Reaktionsfolge:

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"Ί

HaC-C-CHu-CHa /

Αι η «

T^{6 10}T ³T

• ·

Reduktion

\J ^l

1-0H

6 4^Μ3 3

V-v/

.Oxidation

Beckmann

NH2OH

, Base

Umlagerung

T^/#V

=NOH

• (C=O) q

Alkylierung oder

Vo) y ——)

Acylierung

N-H

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(ID

Reduktion

gegebenenfalls Esterspaltung, wenn R¹2 ei~ ne C₁-Cj-Alkoxygruppe ist

(I) worin R₂ OH bedeutet

gegebenenfalls Acylierung, wenn R₂ OH bedeutet

(I) worin R- eine C.-C₃-Alkanoyloxygruppe bedeutet.

Die Trennung der wie oben beschrieben erhaltenen Mischung aus 2-Benzazepin- und 3-Benzazepinderivat zur Erzielung der einzelnen Benzazepinbestandteile in reiner Form wird vorzugsweise als nächste Stufe durchgeführt. Sie kann unter Anwendung herkömmlicher Arbeitsweisen, zum Beispiel durch Fest-Flüssig-Chromatograhie, fraktionierte Kristallisation oder vorzugsweise durch Oberführen der Mischung in ein Säureadditionssalz und selektive Kristallisation eines der Benzazepinisomeren bewirkt

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werden. Beispielsweise kann eine Mischung aus trans-dl-5a-Phenyl-2-ethyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und trans-dl-5a-Phenyl-3-ethyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin durch Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Diethylether in die entsprechenden Hydrochloride übergeführt werden. Das gebildete Salz ist in dem Ether praktisch unlöslich und läßt sich durch einfaches Filtrieren gewinnen. Die Mischung der Salze der 2- und 3-Benzazepinderivate wird in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol oder Aceton, gelöst, worauf dann nur das Salz des einen der beiden vorliegenden Benzazepine aus der Lösung auskristallisiert. Beispielsweise kristallisiert beim Umkristallisieren aus Ethanol transdl-5a-Phenyl-2-ethyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin-hydrochlorid aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden, wobei praktisch reines trans-dl-5a-Phenyl-3-ethyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid gelöst im Filtrat zurückbleibt. Dieses zweite Isomere kann durch einfaches Verdampfen des Lösungsmittels des Filtrats gewonnen werden. In beiden Fällen kann das abgetrennte Salz, falls erwünscht, mit einer Base, wie wäßrigem Natriumhydroxid, in die gereinigte Benzazepinbase übergeführt werden. Diese freie Base kann dann selbstverständlich durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie noch weiter erläutert wird, in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß die oben beschriebenen cyclischen Amide, d. h. die Mischung aus einem 3-Oxo-1H-2-benzazepin und einem 2-Oxo-1H-3-benzazepin, vor der Ausbildung von N-Derivaten reduziert werden kann, wodurch eine Mischung von cyclischen Amiden erhalten wird, die dann in die Derivate übergeführt und zerlegt werden kann. Eine derartige Arbeitsweise ist eine brauchbare Alternative für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, doch ist die bevorzugte Art der Herstellung die zuerst beschriebene, nämlich die, wobei die

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Mischung der cyclischen Amide zuerst in ein Derivat übergeführt wird, worauf sich die Reduktion und die Zerlegung in die einzelnen Isomeren anschließen. Ferner ist es bevorzugt, worauf bereits hingewiesen wurde, die Mischung der cyclischen Amide mit einem Methylierungsmittel, wie Methyliodid, oder einem Benzylierungsmittel, wie Benzyliodid oder Benzylbromid, zu alkylieren. Die Verwendung solcher Alkylierungsmittel führt nach der Reduktion der Amidcarbonylgruppen und der Trennung der einzelnen Isomeren zu 2-Methyl- oder -Benzyl-1H-2-benzazepin- und 3-Methyl- oder -Benzyl-1H-3-benzazepinderivaten. Diesen Verbindungen kommt nicht nur als analgetischen Wirkstoffen Bedeutung zu, sondern sie sind außerdem als Zwischenprodukte geeignet, da sich die N-Methy!verbindungen·leicht entmethylieren und die N-Benzylverbindungen leicht entbenzylieren lassen. Beispielsweise kann trans-dl-5a-(3-Isopropoxypheny1)-2-methy1-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin durch Umsetzung mit einem niederen Alkyl- oder einem Arylhalogenformiat, wie Ethylchlorformiat oder Phenylchlorformiat, und Hydrolyse des gebildeten Carbamate durch Umsetzung mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxid, entmethyliert werden, wodurch das N-unsubstituierte Benzazepinderivat trahs-dl-5a-(3-lsopropoxyphenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-2-benzäzepin erhalten wird. Derartige N-Entmethylierungsreaktionen sind allgemein bekannt, vgl. Abdel-Monen et al. in J. Med. Chem. Bd. 15, S. 208 (1972).

In gleicher Weise lassen sich 2-Benzyl-iH-2-benzazepin- und 3-Benzyl-iH-3-benzazepin-derivate ohne weiteres nach allgemein bekannten Arbeitsweisen entbenzylieren. Dies kann z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung üblicher Katalysatoren, wie 5-prozentige Palladiumkohle, bewirkt werden. So kann trans-dl-5a-Phenyl-3-benzyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin in Gegenwart von Palladiumkohle in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Ethylacetat, mit gasförmigem Wasserstoff in das entsprechende N-unsubstituierte Benzazepinderivat übergeführt werden, nämlich in trans-dl-5a-Pheny1-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin.

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Allgemeine N-Entbenzylierungsreaktionen sind von Härtung und Siminoff in Org. Reactions, Bd. 7, S. 277 (1953) und Leonard and Fiji in J. Am. Chem. Soc., Bd. 85, S. 3719 (1963) beschrieben.

Die N-unsubstituierten Benzazepinderivate, in deren Formel I R₁ Wasserstoff bedeutet, und die durch N-Entmethylierung oder N-Entbenzylierung der entsprechenden N-substituierten Benzazepinderivate oder aber durch einfache Reduktion der cyclischen Amidvorläufer hergestellt werden, sind Verbindungen
von außerordentlich großer Bedeutung, da sie als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen der Formel I dienen. Diese N-unsubstituierten Benzazepinzwischenprodukte entsprechen der allgemeinen Formel

i'Y-

CCH₂)y

JhH ^(III>>

worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben. Durch die folgende Aufstellung von N-unsubstituierten Benzazepinderivaten sollen diese wertvollen Zwischenprodukte weiter erläutert werden.

trans-dl-5a-Phenyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin,

trans-dl-5a-Phenyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin,

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trans-dl-5a-(3-Methoxyphenylj-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin,

trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin,

trans-dl-5a-(3-Ethoxyphenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin.

Mit den so hergestellten N-unsubstituierten Benzazepxnderivaten ist die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I verhältnismäßig einfach, übliche Alkylierung oder Acylierung der N-unsubstituierten Benzazepinderivate führt entweder direkt oder im Fall der N-Acylderivate nach weiterer Modifizierung zu Verbindungen der Formel I. Ein Benzazepinderivat, wie trans-dl-5a-(3-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-iH-2-benzazepin kann praktisch mit jedem Alkylierungsmittel der Formel R..¹'-B, worin R." und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert werden. Bei einer derartigen Alkylierung wird das oben genannten Benzazepinderivat mit Allylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, und einem Lösungsmittel, wie Aceton, oder Dimethylformamid, umgesetzt und führt nach üblicher Isolierung und Reinigung zu dem entsprechenden N-Allylbenzazepinderivat trans-dl-5a-(3-n-Propoxyphenyl) -2-allyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin.

Die N-unsustituierten Benzazepinderivate der Formel II können durch N-Acylierung in die entsprechenden N-acylierten Benzazepinderivate übergeführt werden. Die Reduktion der Acylcarbonylgruppe dieser Derivate führt zu den pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I.

Die N-acylierten Benzazepine sind Verbindungen, in deren Formel I R₁ die Gruppe

' 0 0

η η

-C-C.-C_-Alkyl, -C-R_ oder

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274Ö468

bedeutet, worin R₃, η, m, X, R. und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Sie werden durch Umsetzung eines N-unsubstituierten Benzazepins mit einem Acylierungsmittel hergestellt. Zu verwendbaren Acylierungsmitteln gehören u.a. Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide, sowie Säureanhydride und gemischte Säureanhydride. Üblicherweise verwendete Acylierungsmittel sind Acetylchlorid, Pentanoylbromid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Phenoxyacetylchlorid, Cyclopropylcarbonylchlorid, Essigsäureanhydrid, das Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, 3-Methylphenylthioacetylchlorid und 3-Benzoylpropionylbromid. Die Acylierungsreaktion wird durch Vermischen etwa äquimolarer Mengen des N-unsubstituierten Benzazepinderivats und des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Ethylacetat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Pyridin, zur Bindung der Säure durchgeführt. Das Acylierungsprodukt, ein trans-dl-5a-Aryl-2-acyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin oder trans-dl-5a-Aryl-3-acyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,ga-decahydro-IH-S-benzazepin, wird dann nach üblicher Isolierung und, falls erforderlich, Reinigung der Reduktion unterworfen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wodurch das N-acylierte Benzazepinderivat in das entsprechende N-alkylierte Benzazepinderivat der Formel I übergeführt wird. So kann eine Verbindung wie trans-dl-5a-Phenyl-3-/3-(3,5-dibromphenylthio)-propanoyl/-2,3,4,5,6,7,8,9,9a-decahydro-iH-3-benzazepin durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem transdl-5a-Phenyl-3-/3-(3,5-dibromphenylthio) -propy]L/-2,3,4,5,5a,-6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin reduziert werden, das einen pharmakologisch wertvollen Wirkstoff darstellt.

Wie bereits erwähnt, ist eine Reihe von Benzazepinderivaten der Formel I nicht nur selbst a]s Arzneimittel wirksam, sondern auch als Zwischenprodukte gut geeignet, die sich leicht in andere Benzazepinderivate der Formel I überführen lassen. Beispielsweise lassen.sich Benzazepinderivate mit einer Saständigen Phenylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert ist, leicht zu dem entsprechenden hydroxyphenylsubstituierten Benzazepinderivat entmethylieren. Diese

Γ π 9 8 1 S / 0 9 3 A

Entmethylierung kann beispielsweise durch Umsetzung des ba-(3-MethoxyphenyD-benzazepin-derivats mit 48-prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bewirkt werden. So kann transdl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-(5-hexenyl)-2,3,4,5,53,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin durch Umsetzung mit überschüssiger 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-(5-hexenyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin übergeführt werden, das in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt wird.

Diese 5a-(3-Hydroxyphenyl)-benzazepin-derivate sind Wirkstoffe für Arzneimittel und können außerdem zu 5a-(3-Alkanoyloxyphenyl)-benzazepin-derivaten acyliert werden, die gleichfalls wertvolle Wirkstoffe darstellen. Eine Verbindung wie trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxy-3-pheny1)-propyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin kann mit etwa 1 Mol Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, zu trans-dl-5a-(3-Acetoxyphenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl)-propyl-2 ,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin umgesetzt werden, das isoliert und, falls nötig, weiter gereinigt wird.

Die Formel I umfaßt nicht nur die Benzazepinderivate als freie Basen, sondern auch ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditxonssalze. Solche Salze sind häufig bevorzugt, weil sie in der Regel als hochkristalline, leicht zu reinigende Feststoffe vorliegen. Sie lassen sich auch leicht zu Formulierungen verarbeiten, die einfach verabreicht werden können, was noch näher erläutert werden soll. Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalze der Benzazepinderivate werden durch Umsetzung eines solchen Benzazepinderivats mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuß einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt. Zu den zur Herstellung solcher Salze üblicherweise verwendeten anorganischen Säuren gehören Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure, Bromwasserstoff und Iodwasserstoff sowie Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Borsäure. Zu bevorzugt verwendeten organischen Säuren gehören Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Picrinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Bei

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einem typischen Verfahren zur Herstellung eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalzes wird ein Benzazepinderivat wie trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-2-cyclohexylmethyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin als freie Base in einem organischen Lösungsmittel, wie Azeton oder Diethylether, gelöst, und die Lösung wird mit einer Säure, wie gasförmigem Bromwasserstoff, versetzt, wodurch sich das entsprechende Salz bildet, das in solchen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist und deshalb auskristallisiert und durch Filtrieren gewonnen werden kann. Das so erhaltene Salz kann dann durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Ethanol oder einer Mischung aus Ethanol und Wasser, weiter gereinigt werden. Die Saureadditonssalze der Verbindungen der Formel I werden nach dem IUPAC-System bezeichnet, d . h. an Benzazepin wird "ium" und dann der Name der salzbildenden Säure angefügt. Zur Erläuterung möge die folgende Bezeichnung dienen: transdl-5a-Phenyl-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepiniumiodid.

Die folgende Zusammenstellung von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I dient zur Veranschaulichung des Umfangs dieser Formel.

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27A8468

■!■■■ 1

Z ο

!.ι

GH.

CH₂CH₂CH₃

CH-

CH₂ (CH₂)

(Π

H OCH.

OCH₂CH₃ 0COCH₀

OH

80 9 818/0934

1 1

CH₂CH=CH₂

CH₉C=CHCH, CH-, R₂
OCH.

OCH₂CH₃

O O

OH

OCH₂CH₃

0 1 OCOH

0 1 -CH₃ OCH₃

1 0

CH₂CH₂CH=CHCH₃

CH

■■-<

OCH.

0 0

CH₂(CH₂J₆CH₃ CH₉(CH₉)-CH=CH

0 1

CH₉CH—CH—CH₉CH

CH₃ CH₃ OH

1 0

CH₂CH-CH=C-CH₃ CH₃ CH₃

1 0

CH. OCH.

1 0

1 0 OCH.

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3. IL

O 1 ^CH->~·^ >~^{Βγ och}i

O 1 CH₂-·^ S \ H

0 1 CH₂CH₂-*^ ^*"⁰⁸., ^OH

0 1 CH-- ·' \-Cl OCH-CH,

* X^ J *■ J

1 0 CH₂CH₂S-^I)-CH₃ OCH₃

1 O CH₂CH₂Ch=CHCH-CH₂CH₃ OCOCH₂CH₃

CH₃

1 0 CH₂CH₂-·ς Jt H

₂CH₂-·ς Jt

0 1 CH₂-·^ "> H

1 0 CH₂- ·* \· OCH₃

1 0 CH₂-·' \· OCH(CH₃J₂

1 0 ^CII2~· V OCOCH₂CH₃

809818/093Α

Weitere Verbindungen der Formel I sind folgende:

trans-dl-5a-Phenyl-2-ethyl-2,3,4,5, 5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepiniumacetat,

trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-isobutyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-3-benzazepiniumphosphat,

trans-dl-5a-(3-Acetoxyphenyl)-3-ally1-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-3-benzazepiniumiodid,

trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-cyclopropylmethyl-2,3,4,5,5a,-6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniumbromid,

trans-dl-5a-Phenyl-2-(2-benzoylethyl)-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-2-benzazepiniumsuccinat,

trans-dl-5a-Phenyl-2-(3-hydroxy-3-phenyl)-propy1-2,3,4,5,5a,6,-7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepiniumtartrat.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. Sie veranschaulichen sowohl die Herstellung der Ausgangsmaterialien als auch die der Verbindungen der Formel I.

Ausgangsmaterialien Beispiel A

Es wird nach der Arbeitsweise von Gray und Djerassi, J. Org.
Chem., Bd. 35, S. 758 (1970) gearbeitet. 154,1 g 2-(3-Methoxyphenyl) -cyclohexanon werden tropfenweise zu einer Mischung
aus 73,5 g Natriumhydrid und 400 ml Benzol gegeben (das Natriumhydrid ist durch Waschen einer 50-prozentigen Lösung
von Natriumhydrid in Mineralöl mit zwei Anteilen von je 100 ml wasserfreiem Benzol hergestellt worden). Das Reaktionsgemisch

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wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 40 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann werden bei der Rückflußtemperatur 145,6 g i-Diethylamino-3-butanon in 50 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das gebildete Gemisch wird weitere 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und nach dem Abkühlen langsam mit 100 ml Wasser versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Benzol weiter verdünnt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität gegen Lackmuspapier mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Benzollösung wird das Benzol durch Verdampfen entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird im Vakuum unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne destilliert. Die im Bereich von 165 bis 230 ^eC bei 0,15 Torr siedenden Fraktionen werden vereinigt und erneut destilliert. Das bei der beschriebenen Reaktion gebildete iO-(3-Methoxyphenyl)-/v¹ 2-octalon destilliert im Bereich von 170 bis 176 ^eC bei 0,1 Torr.; Ausbeute 62 g.

Analyse:	C	79	,65;	H	7	,86;
berechnet:	C	79	,42;	H	8	#06.
gefunden:

Be i s ρ i e 1 B

Ein mit Rührer, Tropftrichter und Einlaßrohr ausgestatteter 5 1-Dreihalskolben wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. 1620 ml wasserfreies Ammoniak werden in dem Kolben kondensiert, in den innerhalb einer halben Stunde 15,67 g Lithium eingebracht werden. Unter weiterem Kühlen der Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak in einem Trockeneis-Aceton-Bad wird eine Lösung

1 f QY

von 30,7 g lO-O-Methoxyphenyl)-^ ^y --2-octalon in 1 1 Ether zugegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 250 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen, wobei der Ammoniak verdampft. Nach Zugabe von 1 1 Wasser wird

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- Vh-

die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 1n wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand, der das trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon und den entsprechenden sekundären Alkohol enthält, wird in 2 1 Aceton gelöst. 38 ml eines Jones-Reagens werden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Jones-Reagens wird durch Lösen von 13,36 g Chromtrioxid in 11,5 ml 18m wäßriger Schwefelsäure und Verdünnen der erhaltenen Lösung auf 50 ml mit Wasser hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Minuten gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der das trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon enthaltende Rückstand wird in 3 1 Ether gelöst, und die etherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers wird das Decalon als Rückstand erhalten und durch Destillation gereinigt. Im Bereich von 164 bis 184 ⁰C bei 0,05 Torr siedende Fraktionen werden vereinigt (30 g) und erneut destilliert. Die im Bereich von 155 bis 169 ⁰C bei einem Druck von 0,1 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen; sie macht 21 g aus. Das Produkt ist das trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon mit einer Reinheit von über 90 %.

Analyse:

berechnet: C 79,03; H 8,58;
gefunden: C 78,91; H 8,50.

Molekulargewicht:

berechnet: 258;

gefunden: (Massenspektrographie) 258,36.

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Beispiel C

In einem mit Rührer und Kühler ausgerüsteten 500 ml-Dreihalskolben werden 19,5 g trans-dl-4a-(3-rMethoxyphenyl) -2-decalon, 19,9 g Hydroxylaminhydrochlorid, 98 ml Pyridin und 98 ml wasserfreies Ethanol miteinander vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand, der das Oxim von trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon enthält, wird in einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Ether gelöst. Die erhaltene organische Lösung wird dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 21 g des Oxims von trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon vom F. = 117 bis 119,5 °C erhalten.

Analyse:

berechnet: C 74,69; H 8,48; N 5,12; gefunden: C 74,87; H 8,70; N 5,11.

Beispiel D

21 g trans-dl-4a-(3-Methoxyphenyl)-2-decalon-oxim und 665 g Polyphosphorsäure werden miteinander vermischt und 30 Minuten auf 128 °C erwärmt, wobei kräftig gerührt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch in 2 1 eines Eis-Wasser-Gemischs gegossen, wobei gleichfalls kräftig gerührt wird. Die wäßrige Mischung wird mit 2 1 einer 1:1-Mischung aus Ether und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, dreimal mit je 1 1 Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird eine Mischung aus trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und dem entsprechenden 2-Oxo-decahydro-1H-3-benzazepin-derivat erhalten; Ausbeute 13,5 g.

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- 29 -

274Ö468

Beispiel E

Eine Lösung von 13,5 g der wie in Beispiel D beschrieben erhaltenen Mischung von Oxodecahydrobenzazepinen in 70 ml Toluol wird tropfenweise zu einer Suspension von 3 g Natriumamid in 70 ml Toluol in einen mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Einlaßrohr ausgestatteten 500 ml-Dreihalskolben gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 7,7 g Methyliodid in 70 ml Toluol tropfenweise zugegeben, und danach wird weitere 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von weiterem Toluol wird tropfenweise Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen der Lösungsmittel werden 15g einer Mischung aus trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,-9,9a-decahydro-iH-2-benzazepin und trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin erhalten, die sich bei der oben beschriebenen Alkylierung gebildet hat. Das NMR-Spektrum dieser Mischung zeigt, daß sie die beiden Bestandteile in einem Verhältnis von etwa 45:55 enthält.

Endprodukte

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,2 g der wie in Beispiel E beschrieben erhaltenen Mischung von N-Methyl-oxo-decahydro-benzazepinen in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem THF in einem mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben gegeben. Nach dem Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß

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erwärmt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittels aus 90 % Ethylacetat und 10 % Ethanol verfolgt. Sobald dasDünnschichtchromatograram anzeigt, daß die Reaktion praktisch vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 20 ml Ethylacetat zur Zersetzung von überschüssigem LiAlH^ und zur Fällung anorganischer Salze ausreichendes Ameoniumchlorid zugegeben werden. Die gefällten Salze werden abfiltriert, und der Filterrückstand wird gründlich gewaschen. Die mit den Waschflüssigkeiten vereinigte organische Schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der die bei der vorstehend beschriebenen Reduktion gebildete Mischung aus trans-dl-5a-f3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin und trans-dl-5a-(3-MethoxyphenyI)-3-methyl-2^3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-3-benzazepin enthält, wird in Ether gelöst, und die etherische Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die etherische Schicht wird eingedampft, und der Rückstand wird in 15-prozentiger wäßriger Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird mit Ether gewaschen. Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, und die in der alkalischen Lösung unlösliche Mischung der N-Methyl-decahydrobenzazepine wird abgetrennt und in Ether gelöst. Die etherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers bis zur Trockne werden etwa 0,7 g der oben genannten Mischung der N-Methyl-decahydrobenzazepine erhalten.

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Beispiel

Bei einer Wiederholung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 12,5 g der Mischung von Amiden (Beispiel D) und 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid werden 7,55 g der Aminmischung erhalten. Die Vakuumdestillation der Mischung liefert eine gereinigte Fraktion, die im Bereich von 164 bis 167 ⁰C bei 0,12 Torr siedet.

Analyse:

berechnet: C 79,07; H 9,95; N 5,12;
gefunden: C 79,09; H 9,66; N 5,14.

Beispiel 3

Eine Lösung von 9,25 g der Mischung aus trans-dl-N-Methyl-5a-(3-m-methoxyphenyl)-IH-decahydro-2- und -3-benzazepin in 100 ml Ether wird mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigt, wodurch die Hydrobromide gebildet werden. Ein unlösliches Hydrobromid fällt aus und wird abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Ether gewaschen und dann in 80 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Das Hydrobromid von einem isomeren N-Methyl-decahydrobenzazepin (als Isomer A bezeichnet) kristallisiert, und die Kristalle werden abgetrennt. Nach einer zweiten Umkristallisation aus wasserfreiem Ethanol schmilzt das Salz bei 229 bis 231 ⁰C. Dem Isomeren A wird die Struktur trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-2-methy1-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepiniumbromid zugeordnet.

Das Filtrat, das das Hydrobromid des Isomeren B (der Struktur trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methy1-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9adecahydro-1H-3-benzazepin zugeordnet) enthält, wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Überschuß einer 10-prozentigen wäßrigen Natronlauge behandelt. Die so gebildete

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in der alkalischen wäßrigen Lösung unlösliche freie Base fällt aus und wird mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der etherischen Lösung zur Trockne werden 4,1 g des Isomeren B, freie Base, als Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wird in 170 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und mit 3,4 g Picrinsäure versetzt. Das Picrat von Isomer B fällt aus und wird durch Filtrieren gewonnen; Ausbeute etwa 5 g. Durch Umkristallisieren des Picrats aus wasserfreiem Ethanol werden 4,0 g transdl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniumpicrat vom F. = 148 bis 150 ⁰C erhalten.

Das Picrat des Isomeren B wird durch Lösen in wäßrigem Alkali in die freie Base übergeführt. Da diese freie Base in wäßriger alkalischer Lösung unlöslich ist, fällt sie aus und wird mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung von Bromwasserstoff in Ether wird bis zum Eintreten einer positiven Kongorot-Reaktion zugegeben. Das so gebildete unlösliche Hydrobromid wird abgetrennt und mit Ether gewaschen. Der gewaschene Rückstand wird in etwa 100 ml Ethylacetat gelöst, dem eine kleine Menge wasserfreien Ethanols zugesetzt wird. Das Hydrobromid des Isomeren B kristallisiert aus dieser Lösungsmittelmischung aus, und die Kristalle werden abfiltriert. Es werden etwa 1,7 g transdl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniumbromid vom F. = 188 bis 189 ⁰C erhalten.

Beispiel 4

Das Hydrobromid des nach Beispiel 3 erhaltenen Isomeren A wird in wäßrigem Alkali gelöst, und die unlösliche freie Base wird mit Ether extrahiert, worauf der Ether verdampft wird. 4OO mg des so erhaltenen Isomeren A werden in einer Mischung aus 7 ml

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48-prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff in 7 ml Essigsäure 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Eis versetzt und unter Verwendung von 50-prozentiger wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,2 eingestellt. Die freie Base der aus dem Isomeren A erhaltenen 3-Hydroxyverbindung (d. h. trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2, 3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-benzazepin), die in der alkalischen wäßrigen Schicht unlöslich ist, wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers im Vakuum wird ein öl erhalten, das ein gereinigtes Produkt enthält, das nach Zugabe einer kleinen Menge Ethylacetat kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,252 g trans-dl-5a-(3-Hydroxypheny1)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin vom F. - 138 bis 140 ⁰C erhalten werden.

Beispiel 5

0,5g trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,-8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepinium-bromid werden nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise mit 50 % HBr in Essigsäure entmethyliert, wodurch 240 mg trans-dl-5a-(3-Hydroxypheny1)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin vom F. = 168 bis 171 ⁰C erhalten werden.

Analyse:

berechnet: C 78,72; H 9,71; N 5,40; gefunden: C 78,94; H 9,47; N 5,12.

Die Verbindung wird durch Umsetzung mit Maleinsäure unter Bildung von trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,-7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniummaleat gereinigt.

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Die Verbindungen der Fortfiel I sind, wie bereits erwähnt, analgetisch wirksame Stoffe und vermögen bei Säugern eine profunde AnaIgesie von der Art der mit Opiaten erzielten zu erzeugen. Die anaigetisehe Wirksamkeit der Verbindungen zeigt sich beim Maus-Krümraungstest and bei der Rattenschwanz-Ruckprüfung, beides übliche Prüfungen auf anaIgetische Wirkung. Bei dein Maus-Krüraraungstest werden folgende ED-Q-Werte (Dosis, mit der die Stahl der Krürammungsbeobachtungen gegenüber der Kontrolle ua 5O % vermindert wird) für Verbindungen der Formel I erhalten:

Die als Isomeres Ά bezeichnete Verbindung von Beispiel 3, der die Struktur von trans-dl-'SÄ-(3-f*BthcMcyphenyl)-2-raethyl 2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benza2epiniu»bromid zugeordnet wird,

BD₅₀ β 20 mg Ag siibkuta*!? 35 mgAg oral*;

Die als Isomeres B bezeichnete Verbindung nach Beispiel 3, der die Struktur von trans^dl-5ÄM3Hfethoxvphenyl)-3-methyl 2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniumbromid zugeordnet wird,

ED₅₀ ^β 20 mg /kg subkutan; 20 mg Ag oral.

Die als Isomeres Ά bezeichnete Verbindung nach Beispiel 4, der die Struktur trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decähydro-1H-2-benzazepin zugeordnet wird,

ED₅₀ =10 mg/kg subkutan; 35 mg Ag oral.

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Die als Isomeres B bezeichnete Verbindung nach Beispiel 5, der die Struktur trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-methy1-2,3,4,5,5a6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin zugeordnet wird,

ED_go = 4 mg/kg subkutan;
20 mg/kg oral.

Bei der Rattenschwanz-Ruckprüfung zeigen Verbindungen der Formel I folgende analgetische Wirksamkeit: Die Verbindung, die als trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,-6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepiniumbromid angesehen wird, führt bei einer Dosis von 20 mg/kg, subkutan, und bei einer Dosis von weniger als 50 mg/kg, oral, zu einer verlängerten Reaktionszeit. Die als trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepiniumbromid angesehene Verbindung führt bei einer Dosis von 50 mg/kg, subkutan, und trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9, 9adecahydro-iH-2-benzazepin bei einer Dosis von unter 50 mg/kg, subkutan, zu einer verlängerten Reaktionszeit.

Die Verbindungen der Formel I können Säugern parenteral oder oral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines pharmakologisch wirksamen Benzazepine der Formel I mit Stärke oder einem anderen geeigneten Träger vermischt, und die Mischung wird in Gelatinekapseln eingebracht. Das Salz kann aber auch mit Stärke, einem Bindemittel oder einem Gleitmittel vermischt und zu Tabletten verpreßt werden, die eine übliche analgetische Dosis enthalten, die bei etwa 0,5 bis 5,0 mg/kg liegt. Die Tabletten können gekerbt sein, damit auch geringere oder Teildosen angewandt werden können. Hinsichtlich der parenteralen Verabreichung ist die intramuskuläre oder subkutane bevorzugt. Zu diesem Zweck werden wäßrige Lösungen oder Suspensionen eingesetzt, die unter Verwendung eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Benzazepinderivats der Formel I in einer Menge

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hergestellt werden, die für eine Dosis für Menschen von etwa 0,1 bis 2,0 mg/kg genügt. Ganz allgemein können die gleichen Verabreichungsarten und pharmazeutischen Formen angewandt werden, die sich in der Vergangenheit für Morphin, Codein, Methadon, Meperidin und andere opiatartige Anaigetica als günstig erwiesen haben.

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Claims

Pa t e ntansprüche

1. Trans-Sa-Aryldecahydro-IH^- und -1H-3-benzazepine

der allgemeinen Formel

\y

f>a 2 oder

-^Χ»! (CHa)

worin bedeuten:

einer der Buchstaben

y und q die Zahl 0 und

der andere dieser

Buchstaben die Zahl 1,

einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

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-χί -

in der

R_ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Furyl- oder Tetrahydrofurylgruppe,

R. und R_c, die untereinander gleich oder 4 5

voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

X die Gruppe CO, CHOH, CH=CH,

S oder 0,

η die Zahl 0, 1,2 oder 3,

m die Zahl 0 oder 1,

wobei, wann m den Wert 0 hat, η eine andere Zahl als 0 ist und wenn η den Wert 0 hat, X eine andere Bedeutung als Schwefel oder Sauerstoff hat, bedeuten,

R_ Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine

Alkoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze .

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- Λ3 -

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Als Verbindung nach Anspruch 1 trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a, 6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin.

4. Als Verbindung nach Anspruch 1 trans-dl-5a-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,ga- azepin.

5. Als Verbindung nach Anspruch 1 trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-2-benzazepin.

6. Als Verbindung nach Anspruch 1 trans-dl-5a-(3-Hydroxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-decahydro-1H-3-benzazepin.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II),

V -\ (c£o)q

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worin bedeuten:

R¹.. eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen

CH₂R₃, -((»J _n-(x)_m-. 0 0 °

it H _nrj_ar I'

-C-C₁-C- -Alkyl, -C-R₀ -C-(CH )

1 / J 2

worin die einzelnen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und

R¹2 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

reduziert und gegebenenfalls, wenn R„ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe bedeutet, einer Etherspaltung unterworfen und gegebenenfalls, wenn R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R„ eine Alkanoyloxvgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert wird.

8. Arzneimittel, enthaltend einen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

9. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

/V

ι ι

'-R

I L

\^X-\ (CiH₂) q

worin die einzelnen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

8098 1 8/ⁿ9^