DE3402601A1 - Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung

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DE3402601A1
DE3402601A1 DE19843402601 DE3402601A DE3402601A1 DE 3402601 A1 DE3402601 A1 DE 3402601A1 DE 19843402601 DE19843402601 DE 19843402601 DE 3402601 A DE3402601 A DE 3402601A DE 3402601 A1 DE3402601 A1 DE 3402601A1
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

- 7 - Case 100-5970
Neue pharmazeutisch aktive T ,
[gjchinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue 1,2,3,4,4a,5,10,lOa-Octahydrobenzo-[gjchinolinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung genannter Derivate als Pharmazeut!ka.
1 ^,S^^a^JOjlOa-trans-OctahydrobenzoCgJchinolinderivate, welche in Stellung 3 unsubstituiert und in beiden Stellungen und 7 oder beiden Stellungen 7 und 8 eine Hydroxygruppe aufweisen, sind bekannt aus Proc. 7th. Int.Symp.Med.Chem. 1980, Pergamon Press 1981, S. 369-381, besonders die entsprechenden T-N-H, 1-N-Methyl, 1-N-Ethyl und 1-N-Propyl-Verbindungen.
Es wurde berichtet, dass die 1-N-H und l-N-Alkyl-6,7-dihydro-Verbindungen im allgemeinen eine dopaminerge Aktivität haben, wobei die 1-N-H-Verbindung schwächer und die 1-N-Propyl-Verbindung stärker aktiv ist (S. 374-376), während die entsprechenden 1-N-H und l-N-Alkyl-7,8-dihydroxy-Verbindungen keine dopaminerge Wirkung haben (S. 371).
1 ,ZjS^^a^JO.lOa-trans-OctahydrobenzoCgJchinolinderivate in Stellung 3 unsubstituiert und in beiden Stellungen 6 und mit einer Methoxygruppe substituiert, besonders die ent-
. 8 - 100-5970
sprechenden 1-Ν-Η, die 1-N-Methyl, die 1-N-Ethyl und die 1-N-Propyl-Verbindungen, sind bekannt aus J.Heterocycl.Chern« ]7, S. 1633-1636 (1980), speziell S. 1634 und 1635. Es wurden keine pharmakologisehen Aktivitäten erwähnt.
1,2,3,4,4a,5,10,10a-cis-0ctahydrobenzo[g]chinoline, in Stellung 3 unsubstituiert und in Stellung 7 mit einer Hydroxygruppe substituiert, besonders die 1-N-Methyl und die 1-N-Propyl-Verbindungen, sind bekannt aus J.Med.Chem. 1976, VoI . 19, S. 1159-1161, besonders S. 1160, und US-Patent 3 898 235 (Beispiele 42 und 46). Es wurde berichtet, dass sie analgetische Antagonisteigenschaften aufweisen.
1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-CiS- und -trans-OctahydrobenzoCgjchinolinderivate, in Stellung 3 unsubstituiert und in Stellung 7 durch eine Hydroxylgruppe substituiert, z.B. die entsprechenden T-N-H, 1-N-CH, und die 1-N-Propyl-Verbindungen sind bekannt aus dem US-Patent 3 839 338 (Beispiele 39, 41, 42 und 46). Auch von diesen Verbindungen wird mitgeteilt, dass sie analgetische Antagonisteigenschaften aufweisen.
Aus der oben zitierten Literatur, besonders aus der erstgenannten, kann keine Schlussfolgerung bezüglich des pharmakologisehen Profils im Zusammenhang mit der Stellung und der Anzahl der Oxygruppen enthaltenden Substituenten im Benzol ring gezogen werden.
Gegenstand der Erfindung sind 6- oder 8-Monooxy- oder 6,8-Dioxy-1 ^,S^^a.S.lO.lOa-octahydrobenzoCgjchinoline mit unsubstituierter 3-Stel lung, hiernach als erfindungsgemässe Verbindungen angedeutet. Diese Verbindungen weisen vorteilhafte Eigenschaften im
- 9 - 100-5970
Vergleich zu den bekannten Verbindungen, welche oben besprochen wurden, auf. Weder die erfindungsgemässen Verbindungen, noch deren vorteilhaften Eigenschaften werden in irgendwelcher Weise durch die zitierte Literatur nahegelegt.
Der BenzoCgjchinolinkern der erfindungsgemässen Verbindungen kann weitere Substituenten enthalten, zusätzlich zu solchen, definiert für die 6- und/oder 8-Stellungen, jedoch ausgenommen die 3-Stellung. Bevorzugte BenzoCgjchinoline sind solche mit unsubstituierter oder mit (C1-5)AlKyI, (C3-5 )Alkenyl alkyl oder (C3-6)CyCIoalkyl-(C, _)alkyl substituierter !-Stellung, speziell solche.
I — ο
mit unsubstituierter oder mit (C, (-)Alkyl-substituierter !-Stellung.
Zweckmässig sind keine weiteren Substituenten über diejenigen in !-Stellung vorhanden. Die Oxygruppe(n) in 6- und/oder 8-Steüung sind zweckmässig Hydroxy oder Alkoxy. Die Hydroxy-Verbindungen können auch als physiologisch-hydrolysierbare und annehmbare Ester vorliegen.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemässe Benzo[g]chinoline der Formel I,
(I)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind und worin
_ 10 - 100-5970
H, (C1-5)AIkYl, (C3_5)Alkenylalkyl oder (C3-6)Cycloalkyl- und
R„ und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder (C, 5)Alkoxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R„ und R-nicht beide Wasserstoff sein können.
und, falls eines von R2 und R3 oder beide Hydroxy sind, deren physiologisch-hydrolysierbare und-annehmbare Ester.
Mit dem Ausdruck "physiologisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester" werden Ester angedeutet, welche unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind und Säuren bilden, welche selbst physiologisch annehmbar sind, d.h. nicht-toxisch bei den gewünschten Dosierungen sind. Die Ester können durch Acylierung der erfindungsgemässen Benzo[g]chinoline, welche einen oder mehrere Hydroxyreste in 6- und/oder 8-Position enthalten, gebildet werden. Als Ester sind besonders solche gemeint mit Mono- und Dicarbonsäuren, besonders Carbonsäuren mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
(C3_5)Alkenylalkyl ist vorzugsweise Allyl und (C3-6)Cycloalkyl-(C, 3)alkyl ist vorzugsweise Cyclopropylmethyl.
Eine besondere Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst BenzoCgJchinoline der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder (C1-5)AIkYl, vorzugsweise (C, JAlkyl, besonders Propyl,
R2 Hydroxy oder (C1-5)AIkOXy und
R3 Wasserstoff ist,
und, wenn R2 Hydroxy ist, deren physiologisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester.
- Π - 100-5970
Eine zweite Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst Benzo[g]chinoline der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder (C, )Alkyl,
R2 Wasserstoff,
R- Hydroxy oder (C1 .-)Alkoxy, besonders Hydroxy, ist •3 1 — b
und, wenn R- Hydroxy ist, deren physiologisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester.
Die erfindungsgemässen Verbindungen existieren als freie Base und als Salz, z.B. als Säureadditionssalze oder, wenn mindestens eines von R? und R» Hydroxy ist, als basische Salze. Die Erfindung bezieht sich auf beide, freie Base und Salz, besonders auf pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride und die Maleate. Pharmazeutisch annehmbare Salze mit Basen sind z.B. die Natriumsalze.
Die Ringe A und B in Formel I sind eis- oder trans-verknüpft. Die Wasserstoffatome in 4a- und lOa-Stellung stehen in eis- bzw. in trans-Stand zueinander. Die erfindungsgemässen Verbindungen existieren daher in vier isomeren Formen aus zwei Enantiomerenpaaren. Die Erfindung betrifft sowohl die individuellen Isomeren als auch deren Racemate und andere isomere Gemische.
Für die pharmazeutische Anwendung werden die individuellen Isomeren und deren Racemate bevorzugt.
- 12 - 100-5970
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Produkte, besonders ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch hydrolysierbare und -annehmbare Ester, als freie Base oder als Salze, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia,
(Ia)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind und worin
R9 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1 κ) Alkoxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R~ und R3 nicht beide Wasserstoff sein können,
eine entsprechende Verbindung der Formel II,
(Π)
CH2CH2-CN
worin R- und R die oben erwähnte Bedeutung haben,
cd. 3a
hydrogen!ert wird.
100-5970
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib,
H R1
(Ib)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind,
Rlb (C^5)A1KyI. (C3-5)Alkenylalkyl oder (C3-6)Cycloalkyl (C, 3)alkyl bedeutet und
R2 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ia, oben wiedergegeben, alkyliert wird.
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic.
(Ic)
2b
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind und worin
R, die oben erwähnte Bedeutung hat und R0, und R3, Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R0. und R0, nicht beide Wasserstoff
cu ob
sein können,
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eine entsprechende Verbindung der Formel Ia oder Ib, oben wiedergegeben, einer Etherspaltung unterworfen wird,
und dass gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ic durch Acylierung in einen physiologisch-hydrolysierbaren und -annehmbaren Ester übergeführt und das erhaltene Produkt als freie Base oder als Salz isoliert wird.
Die Verfahren a), b) und c) können gemäss bekannten Standard-Techniken durchgeführt werden.
Im Verfahren a) kann die Hydrogen!erung zweckmässig ausgeführt werden in Anwesenheit von Piatinaoxid als Katalysator und im absoluten Ethanol als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird etwas Chloroform zugefügt. Während der Reaktion wird das Ausgangsmaterial II cyclisiert und wird hauptsächlich das Transisomer der Formel Ia und in geringem Ausmass das Cis-Isomer gebildet. Beide Isomertypen können gemäss ■ an sich bekannten Methoden, z.B. Chromatographie auf Silicagel, getrennt isoliert werden.
Das Etherspaltungsverfahren c) kann z.B. durch Reaktion mit HBr, BBr3 oder NaSCH3, in Anwesenzeit eines inerten organischen Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie Methyl endichIorid oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktion findet zweckmässig bei Temperaturen von z.B. -70° bis 00C (HBr oder BBr3) oder von 100° bis zur Rückflusstemperatur statt.
Das Alkylierungsverfahren b) kann als direkte Alkylierung oder als reduktive Alkylierung durchgeführt werden.
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Direkte Alkylierung kann z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R^-Q» worin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, stattfinden. Geeignete abspaltbare Gruppen Q sind z.B. sowohl Chlor, Brom und Jod, als auch organische Sulfonsäurereste, wie Methyl- und p-Toluolsulfonyloxyreste. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z.B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonatj in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid, ausgeführt.
Reduktive Alkylierung kann z.B. durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel R, CHO, worin R, Wasserstoff oder (C, ..)Alkyl bedeutet und durch begleitende Hydrogenierung, z.B. in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, stattfinden. Die Reaktion kann zweckmässig in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z.B. des entsprechenden Alkohols der Formel R, CH-OH, bei normalem oder leicht gesteigertem Druck ausgeführt werden.
Die Ausgangsprodukte zur Verwendung in den obigen Verfahren b) und c), die Verbindungen der Formel Ia und Ib, bestehen in verschiedenen isomeren Formen, welche bereits in Bezug auf die erfindungsgemässen Verbindungen besprochen wurden. Jedes der obigen Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in der Form des einen oder des anderen individuellen Enantiomeren, oder in Form deren Gemische, besonders deren racemisehen Gemische, ausgeführt werden. Zweckmässig sind die Ausgangsprodukte Ia und Ib in racemischer Form.
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Werden diastereoisomere Gemische der Ausgangsprodukte verwendet, sind auch die Produkte diastereoisomere Gemische. Die Diastereoisomere können z.B. chromatographisch als Racemate, frei von diastereoisomeren Begleitstoffen, getrennt werden. Die erhaltenen Racemate können gespalten werden, wodurch die individuellen optisch aktiven Enantiomeren erhalten werden. Dazu können bekannte Techniken angewendet werden, z.B. die Bildung von Säureadditionssalzen mit optisch aktiven Säuren und die Trennung der erhaltenen diastereoisomeren Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können alis dem Reaktfonsmedium, in dem sie entstanden sind, als freie Base oder als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, isoliert werden. Die Salze können in die freien Basen oder die freien Basen in die Salze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können mittels bekannter Methoden, z.B. aus 3-Carbomethoxy-tetralon-2-Verbindungen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Tabelle 1
1. NaH
0OCH3 2.CH2=CHCN
CH2CH2CN COOCH.,
LiCl
COOH
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beschrieben in Proc. 7th. Int.Symp.Med.Chem. 1979, Pergamon Press 1980, S. 369-381, für eine Verbindung der Formel II, worin R2 und R_ beide Methoxy bedeuten.
Andere erfindungsgemässe Verbindungen als solche der Formel I können nach Methoden hergestellt werden, welche für die Verbindungen der Formel I angewendet werden.
Die folgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, illustrieren die oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Produkte.
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Beispiel 1: trans-1,2,3,4,48,5,10,lOa-Octahydro-6-methoxybenz[g]chino1in
6,6 g 3-(2-Cyanoäthyl)-5-methoxy-2-tetra1on (beschrieben in Synth.Comm. 9_ (9)> 819-824 (1979)) werden in 150 ml Aethanol und 10 ml Chloroform gelöst. Man fügt 0,6 g Platinoxyd zu und hydriert die Suspension unter Schütteln während 22 Stunden bei einem initialen Druck von 35 psi. Die Reduktionsmischung wird anschliessend filtriert, eingeengt und der erhaltene Rückstand in In wässriger Natriumbicarbonat-Lösung/Methylenchlorid extrahiert. Das nach Waschen, Trocknen und Einengen der organischen Phase erhaltene OeI wird an Kiesel gel mit Methylenchlond/Methanol 8/2 (Methylenchlorid 10 % gesättigt mit Ammoniak) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt trans-1 ^,S^^a.öjlOJOa-Octahydro-6-methoxybenz[g]chinolin, dessen Hydrochlorid aus Methanol/Aether kristallisiert, bei 277-80° schmilzt.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): HclOa = 2,6 ppm (Vd, J.ca. 10 resp. 4 Hz).
Beispiel 2:
In geringen Mengen lässt sich beim Chromatographieren im Verfahren des Beispiels 1 ebenfalls cis-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-Octahydro-6-methoxybenzo[g]chinolin isolieren, dessen Hydrochlorid, aus Methanol/Aether kristallisiert, einen Schmelzpunkt von 212-214° aufweist.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): HCTOa = 3,0 ppm (m).
Beispiel 3: trans-1 ^,S^^a^JOJOa-Octahydro-e-hydroxybenzo-[gjchinolin
2,5 trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-0ctahydro-6-methoxybenzoCg]chinolin
werden in 100 ml 47 Gew.-% wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst und unter Stickstoff während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum eingeengt und der Rückstand in In wässriger Natriumkarbonat-Lösung/Methylenchlorid-Aethanol 9:1 extrahiert. Die mit Kochsalzlösung gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase ergibt nach dem Einengen des Lösungsmittels das feste Rohprodukt als freie Base. Aus ihm erhält man durch Aufnahme in Methanol, Versetzen mit 1 Aequivalent einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung und Ausfällen mit Aether die Ti te!verbindung als Hydrochlorid, die aus Methanol/Aether nochmals umkristallisiert wird (Smp. 274-76°).
Beispiel 4: trans-1 ^,S^^a^.lO.lOa-Qctahydro-e-methoxy-N-npropylbenzQ[g]chinoli\n
3 g trans-1,2,3>4,4a,5,10,10a-0ctahydro-6-methoxybenzoCg]chinolin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man fügt 3,8 g Kaliumcarbonat, gefolgt von 1,8 ml n-Propyljodid zu und rührt die Suspension während 2 Tagen bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert, eingeengt und das erhaltene OeI an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 98/2 (Methylenchlorid 10 % gesättigt an Ammoniak) chromatographiert. Man erhält die rohe N-n-Propylverbindung als Festkörper, dessen Hydrochlorid aus Methanol/Aether kristallisiert, bei 244-246° schmilzt.
Beispiel 5: trans-1,2,3>4>4a,5,10,10a-0ctahydro-6-hydroxy-N-npropy1benzo[g3chi no!i η
1,6 g trans-1 ^,S^^ajB.lO
benzo[g]chinolin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Man tropft 1,5 ml Bortribromid, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, zu und lässt während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur rühren.
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Anschliessend versetzt man die Reaktionslösung mit einem Ueberschuss Methanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst, die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Vorgang noch zweimal wiederholt. Extraktion des letzten Rückstandes mit In wässriger Natriumcarbonat-Lösung / Methylenchlorid ergibt nach Waschen, Trocknen und Einengen der organischen Phase die Titel verbindung in Form ihrer freien Base als Festkörper. Ihr Hydrochlorid, umkristallisiert aus Methanol/Aether, schmilzt bei 342-45°.
Beispiel 6: trans-1>2>3,4>4at5>101T0a-0ctahydro-N-methy1-6-methoxybenzoCg]chinolin
chinolin werden in 35 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 23,5 ml einer wässrigen Formaldehyd-Lösung und 0,5 g Palladium auf Kohlenstoff (10 %) zugegeben, wonach das Gemisch hydrogeniert
- 21 - 100-5970
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Gemisch wird mit einer In wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengetan und getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid (10 % , gesättigt mit Amrnon'
wird.
Ammoniak)/Methanol (95/5 vo /vol) als Eluierungsmittel verwendet
Die erhaltene trans-Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 257-259° (Hydrochloride
Beispiel 7:
methoxybenzo[g]chi noli η
Im chromatographisehen Reinigungsverfahren des Beispiels 6 wird zusätzlich die cis-Verbindung isoliert. Smp. 217-219° (Hydrochlorid).
Beispiel 8: trans-1 ^^,^Ma^JO hydroxybenzoEgjchinolin
Diese Verbindung wird analog Beispiel 3 eder 5 aas der Titelverbindung des Beispiels 6 hergestellt. Smp. 323-325° (Hydrochloride.
Beispiel 9: cis-1,2>3,4,4a>5,10>T0a-0ctahydro-N-methy1-6-hydroKybenzoCgjchinolin
Diese Verbindung wird analog Beispiel 5 oöer 3 aus der Titel verbindung des Beispiels 7 hergestellt. Smp. 256-258° (Hydrochlorid).
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Die folgenden Verbindungen der Formel I werden analog zu den Beispielen 1 bis 9 hergestellt.
Tabelle 2
!
I Beisp.
! Nr.		 Rl R2 ! ;
R3 j Ringver- .· Smp.
• knüpfung		 Hergestellt analog
ζ. Beispiel (Verfahren)
j 10
I
11
1 		C2H5
C2H5		 OCH3
OH		 j
H ! trans ,166-168°
[ .'(HCl-SaIz)
j i
H trans 1326-327°
< !(HCl-SaIz)
ί !		 Beisp. 6 (b)
Beisp. 8 (c)
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden gemäss Verfahren a) aus entsprechenden Verbindungen der Formel II in Tabelle 1 hergestellt, worin R„ Wasserstoff und R Methoxy darstellt,
cd. ja
(Beispiel 12) und durch Anwendung zusätzlicher Verfahren b) oder c) (Beispiel 13 - 18).
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Tabelle 3
Beisp.
Nr.		 H H R3 Ringver
knüpfung		 Smp. - iergestellt aus
Beispiel Nr.
[Verfahren)
12" H H OCH3 trans
132> H
CH3 		H
H		 OH eis 312-314°
(HCl-SaIz)
14
15		 CH3 H OH
OCH3 		trans
trans		 274-275°
(HCl-SaIz)		 Bsp. 12 (c)
-
Bsp. 12 (b)
16 i 17 n-Propyl H OH trans Bsp. 15 (c)
18 n-Propyl
I
ί 		H OCH3 trans 255-260°
! (HCl-SaIz)		 Bsp. 12 (b)
OH trans Bsp. 17 (c)
1) gemäss Verfahren a)
2) Gemäss Verfahren a) und nachfolgendem Verfahren c)
Die erfindungsgemässen VeHSindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die in Tierversuchen nachgewiesen wurden. Sie besitzen besonders eine prolaktinsekretions-hemmende Wirkung, was nachgewiesen wurde durch Hemmung der Gravidität (Hemmung der Einnistung der befruchteten Eier in der Uterusschleimhaut) bei Verabreichung an weiblichen Ratten, 5 Tage nach Besamung, in Mengen von etwa 0,01 bis 3,0 mg/kg s.c. und durch Herabsetzung der Serumprolactin-Spiegel, gemessen mit RIA, 4 Stunden nach Verabreichung an männlichen Ratten in Mengen von etwa 0,001 bis 0,1 mg/kg s.c,
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wobei beide Versuche in Uebereinstimmung mit den Methoden, beschrieben in Experientia 34, 1330 (1978), ausgeführt werden sollen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden daher eingesetzt als Pro!aktinsekretions-Inhibitoren, z.B. bei der Behandlung von solchen Zuständen oder Krankheiten, für welche die Herabsetzung der Prolaktinspiegel erwünscht ist, z.B. zur Verhinderung oder Unterdrückung der Milchbildung, besonders der nachgeburtlichen Milchbildung, bzw. zur Unterdrückung krankhafter Milchbildung und zur Behandlung von menstruellen Störungen, wie Amenorrhae und von hyperprolaktinämischem Hypogonadismus bei Mann und Frau, sowie von Prolaktinomen.
Für diesen Gebrauch ist eine tägliche Dosis von etwa 0,25 bis etwa 10 mg angezeigt, welche zweckmässig in Teil dosen zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht wird. Geeignete einheitliche Dosierungsformen, z.B. für orale Verabreichung, enthalten etwa 0,05 bis etwa 5 mg des wirksamen Bestandteils, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen ebenfalls eine dopaminerge Aktivität am Nervensystem auf, was nachgewiesen wurde durch eine kontralaterale Rotation beim Verabreichen in Mengen von etwa 0,05 bis 2,0 mg/kg i.p. an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxy-dopamin-Injektion eine unilaterale Verletzung dee nigro-neostriatalen Dopaminbahn verursacht wurde (U. Ungerstedt, Acta physiol.scand. Suppl. 367, 69-93 (1973)). Die Verbindungen
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verursachen Stereotypie im Apomorphin-Stereotypie-Versuch bei Verabreichung in Mengen von etwa 10 mg/kg i.p.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher besonders brauchbar als dopaminerge Wirkstoffe zur Behandlung von Morbus Parkinson. Für diesen Gebrauch ist eine tägliche Dosis von etwa 1 bis etwa 40 mg angezeigt, welche zweckmässig in Teildosen zwei- bis viermal pro Tag oder in verzögerter Freisetzungsform verabreicht wird. Geeignete einheitliche Dosierungsformen, z.B. für orale Verabreichung, enthalten etwa 0,25 bis etwa 20 mg des wirksamen Bestandteils, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch eine dopaminreceptorstimulierende Aktivität auf das kardiovaskuläre System, was nachgewiesen wird, indem sie eine Blutdruckerniedrigung und einen verminderten Gefässwiderstand der oberen Gekröseschlagader im narkotisierten Hund auslösen. (B.J. Clark,Postgrad.Med. J. J57 (Suppl. 1) 45-54).
Für diesen Versuch werden Hunde verwendet, welche mit Chloralose und Urethan norkotisiert werden. Der Blutdruck wird mittels eines Katheters in der Oberschenkel Schlagader und die Blutzufuhr in der oberen Gekröseschlagader mittels elektronischer Durchblutungssonde gemessen. Die erfindungsgemässen Verbindungen verursachen eine Blutdruckerniedrigung und eine Verminderung des Gefässwiderstandes in der oberen Gekröseschlagader bei Verabreichung in Mengen von etwa 10 bis 100/jg/kg i.v.
- 26 - 100-5970
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher brauchbar als Dopaminreceptor-Stimulatoren, z.B. sowohl zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz als auch von Hypertonie oder von Nierenversagen mit verminderter Harnausscheidung. Für diesen Gebrauch ist die tägliche Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, welche zweckmässig in Teil dosen zwei- bis viermal pro Tag oder in verzögerter Freisetzungsform verabreicht wird. Geeignete einheitliche Dosierungsformen enthalten etwa 0,25 bis 250 mg des wirksamen Bestandteils, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Wie bereits oben erwähnt, können die erfindungsgemässen Verbindungen als freie Basen oder als pharmazeutisch annehmbare Salze verabreicht werden, besonders als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Basen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können gemäss bekannten galenischen Methoden hergestellt werden. Geeignete galenische Formen sind u.a. Tabletten und Kapseln .

Claims (10)

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-5970 7850 Lörrach Patentansprüche:
1.) 6- oder 8-Monooxy- oder 6,8-Dioxy-l ,2,3,4,4a,5,1 0-
10a-octahydrobenzo[g]chinolin mit unsubstituierter 3-Stellung.
2. Ber.zo[g]chinolin gemäss Anspruch 1, mit unsubstituierter oder mit durch (C, 5)Alkyl substituierter !-Stellung.
3. BenzoCgjchinolin gemäss Anspruch 2 der Formel I
(I)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind und worin
R1 H, (C1-5)AIkYi, (C3-5)Alkenylalkyl oder (C3_6)Cycloa1ky3-(C1_3)alkyl und
R? und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder (C, 5)Alkoxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R„ und R3 nicht beide Wasserstoff sein können,
und, falls mindestens eines von R~ und R3 Hydroxy ist, deren physiölogisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester, als freie Base oder als Salz.
- 2 - 100-5970
4. Benzo[g]chinolin der Formel I gemäss Anspruch 3, worin R, Wasserstoff oder (C, 5)Alkyl, R_ Hydroxy oder (C. _) Alkoxy und R3 Wasserstoff ist, und falls R2 Hydroxy ist, deren physiologisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester, als freie Base oder als Salz.
5. Benzo[g]chinolin der Formel I gemäss Anspruch 3, worin R, Wasserstoff oder (C, 5)Alkyl, R„ Wasserstoff und R3 Hydroxy oder (C,_g)Alkoxy ist, und falls R3 Hydroxy ist, deren physiologisch-hydrolysierbare und -annehmbare Ester, als freie Base oder als Salz.
6. Verbindung aus der Gruppe enthaltend das trans-1 ^,Sj^ajSjlOj
cis-ljZ.S.^a^.lO.lOa-Octahydro-e-methoxy-benzoEgjchinolin', und
trans-1 ,ZjSjA^asSjlO.
trans-1 jZ.S^^a.SjlO. chinolin',
benzo[g]chinolin',
trans-ljZjSj^aj benzoCg]chinolin',
benzoCgjchinolin',
trans-1 ,Z.S^^a^. chinolin',
- 3 - 100-5970
trans-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-Octahydro-N-ethyl-6-hydroxybenzoCglchinolin",
trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a- Qctahydro-8-methoxy-benzoCg] chino!in,
trans-1 ^,S^^ajSJOj chi noli η',
trans-l^.S^^a.ö.lO.lOa-Octahydro-S-hydroxy-N-methylbenzo[g]chinolin',
trans-1 ^,S^^ajöjlO. chi no! in",
benzo[g]chinolin',
trans-l^.S^^ajöJOjlOa-Octahydro-e-methoxy-N-methyl-benzoCg] chi no!in und das
cis-l^.S^^a.ö.lOjlOa-Octahydro-e-methoxy-N-methyl-benzoCg] chi noli η
als freie Base oder als Salz.
7. Verbindung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, in Form des Racemats.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung definiert im Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
100-5970
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
da)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind, und
worin
Rp und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C,_5)-Alkoxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R? und R,
nicht beide Wasserstoff sein können,
eine entsprechende Verbindung der Formel II,
(H)
worin R„ und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, hydrogen iert wird,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
R,
(Ib)
100-5970
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknlipft sind,
Rlb ^ΐ-δ^11^1' (C3_5) Alkenyl alkyl oder (C3_6)Cycloalkyl-(C, _)alkyl bedeutet und
R_ und R- die oben erwähnte Bedeutung haben,
eine Verbindung der Formel Ia, oben wiedergegeben, alkyliert wird,
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic,
H R-
(Ic)
worin die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sind und worin R, wie im Anspruch 3 definiert ist und R_. und R0. Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, unter dem Vorbehalt, dass R0, und R0, nicht beide Wasserstoff sein können, eine Verbindung 2b 3b
der Formel Ia oder Ib, oben wiedergegeben, einer Aetherspaltung unterworfen werden,
und dass gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ic durch Acylierung in einen physiologisch-hydrolysierbaren und -annehmbaren Ester übergeführt und das erhaltene Produkt als freie Base oder als Salz isoliert wird.
- 6 - 100-5970
9. Pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
10. Verbindung gema'ss einem der Ansprüche 1 bis 7, als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
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