DE2907461A1 - Isochinolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Isochinolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2907461A1
DE2907461A1 DE19792907461 DE2907461A DE2907461A1 DE 2907461 A1 DE2907461 A1 DE 2907461A1 DE 19792907461 DE19792907461 DE 19792907461 DE 2907461 A DE2907461 A DE 2907461A DE 2907461 A1 DE2907461 A1 DE 2907461A1
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Hartmut Dr Hauth
Paul Dr Pfaeffli
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Sandoz AG
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Description

100-4997
Isochinolinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft Isochinolinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I,
worin R-, R_ und R die folgenden Bedeutungen bei (i), (ii) und (iii) haben:
(i)
R. und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
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- 6 - - 100-4997
R3 Wasserstoff, oder
(i.i) (a) R1 und R_ unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Halogen, oder
(b) R1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , und
R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel II,
II
worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel III,
III
worin m eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, einen Rest der Formel IV,
IV
worin η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V,
-R6
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- 7 - . 100-4997
worin ρ eine ganze Zahl 1 oder 2 und R,, Wasserstoff, Halogen, Trifluor-
methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen, Amino, di(Alkyl)amino mit
je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder (iii) R. meta-Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff und
R3 Methyl,
wobei die Azido-Gruppe in cis-Stellung
zur Phenylgruppe steht.
Jedes Alkyl- oder Alkoxy-Teilstück enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere aber 1 Kohlenstoffatom. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Die Azidogruppe in der Formel I kann in cis- oder trans-Stellung zur Phenylgruppe stehen.
R und R_ sind vorzugsweise von Halogen verschieden. R. ist vorzugsweise Alkoxy oder Wasserstoff. R1 befindet sich vorzugsweise in meta-Stellung. R ist vorzugsweise Wasserstoff. R. ist vorzugsweise Alkyl. R. und R sind vorzugsweise identisch, m steht vorzugsweise für 2 oder 3. η steht vorzugsweise für 1. ρ steht vorzugsweise für 2.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die unter der obigen Gruppe (iii) fallen und entsprechen der Formel Ia,
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Ia
worin R.. für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Diese Verbindungen fallen unter den Umfang der DOS 2655150, aber sind darin nicht spezifisch beschrieben. Die zeichnen sich durch besondere interessante Eigenschaften aus.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
a) indem man aus einer Verbindung der Formel VI,
μ ί VI
worin R_ für eine Aminoschutζgruppe steht und R und R obige Bedeutung unter (i) haben, di gruppe abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I,
wird, oder
Formel I, worin R_ Wasserstoff bedeutet, erhalten
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b) indem man eine Verbindung der Formel VII,
VII
worin R1 und R„ obige
Bedeutung unter (ii) oder (iii)'haben, alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R- von Wasserstoff verschieden ist, erhalten wird.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe entsprechend Verfahren a) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen» Vorzugsweise lässt sich die Aminoschutzgruppe hydrolytisch, insbesondere unter sauren Bedingungen, abspalten.
R7 kann beispielsweise Acyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl, oder Acetyl bedeuten. Andererseits kann R_ für Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyl stehen.
Eine geeignete Säure ist die Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Butanol, stattfinden. Geeignete Temperaturen zur Durchführung der Reaktion liegen zwischen 50 und 110 ° C.
Das Verfahren b) kann nach für die Alkylierung eines sekundären Amins an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Geeignete Alkylierungsmittel sind
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entsprechende Alkyljodide, -bromide, -mesylate oder -tosylate. Weist andererseits R_ ein am α-Kohlenstoff atom gebundenes Wasserstoffatom auf, und vorzugsweise, wenn R3 Methyl bedeutet, so kann eine reduktive Alkylierung mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Natriumborhydrid oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat erfolgen.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann wie folgt hergestellt werden:
CHjC
R7 Cu
-60° bis O0C
NaBH.
dann
Trennung der
Epimere
CH3SO2Cl HO
ii) ggf. Bromierung oder Chlorierung
I)NaBH. 4
iii)Trennung der
Epimere iv)KOH
VIII
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Im obigen Verfahrensschema stehen R" und R" für R1 und R_, mit der Massg(
verschieden sind.
R_, mit der Massgabe, dass sie von Chlor oder Brom
Verbindungen der Formel VIII oder VI, worin R1 und/ oder R_ Chlor oder Brom bedeuten, können hergestellt werden, indem man den 4a Phenylring selektiv chloriert oder bromiert unter Verwendung geeigneter aromatischer Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie z.B. Pyridiniumtribromid.
Die Mesyloxy-Gruppe einer Verbindung der Formel VIII kann durch die Azidgruppe ersetzt werden, wobei Umkehr der Konfiguration an C^ eintritt und eine Verbindung der Formel VI erhalten wird.
Verbindungen der Formel VII sind Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff steht. Sie sind bekannt oder können in analoger Weise wie Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, hergestellt werden.
Die Konfiguration der Verbindungen kann bestimmt werden, indem im Falle, dass der 6-Substituent, z.B. die Azido- oder die Hydroxygruppe, in cis-Stellung zum Phenylring steht, diese Verbindung bei der Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Eluierungsmittel polarer ist als das entsprechende 6-Epimere.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren
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oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salzsäure, Maleinsäure/ Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Malonsäure und Di-0,0-p-toluoylweinsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden, z.B. ihre Salze mit (+) und (-) Di-OjO-p-toluoyl-weinsäure.
Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch verträglichen Saureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Sie werden als Analgetika zur Behandlung von Schmerzen verwendet. Zum Beispiel kann mit der Phenylbenzochinon-writhing Testmethode und mit der Tail flick Testmethode Analgesie festgestellt werden.
Wie mit den obigen Testmethoden sowie mit dem Arthritis-Schmerztest gezeigt werden konnte, besitzen insbesondere Verbindungen der Formel Ia hervorragende
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analgetische Eigenschaften. Diese Verbindungen scheinen überdies weniger Morphin-ähnliche Effekte aufzuweisen, wie man es für diese Klasse von Verbindungen hätte erwarten können. So scheinen sie sich nicht selektiv an der Opiatrezeptoren des Rattenhirns zu binden. Schliesslich scheinen sie bei morphinabhängigen Affen das Entzugssyndrom nicht bemerklich zu hindern.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Heilmittel, die die Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Verhältnisse in Volumeneinheiten aufgeführt.
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Beispiel 1; (4aRS,6RS,8aRS)-e-Azido-decahydro-^a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin (Verfahren a)
(4aRS,6RS,8aRS)-ö-Azido^-benzoyl-decahydro^a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin wird in 40 ml n-Butanol gelöst und nach Zugabe von 40 ml 4N Salzsäure während 72 Stunden bei 90 ° gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Hexan extrahiert, mit 10-proz. Sodalösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid-Aethanol (8 : 2) extrahiert. Zur Reinigung wurde an Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak (95 : 4,5 : 0,5) chromatographiert. Die Titelverbindung wird erhalten. Hydrochlorid mit Smp. 113 - 115 ° (aus Aceton-Aether).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
a) Ein Gemisch von 600 ml abs. Tetrahydrofuran, 112,2 g 3-Brom-anisol und 661 mg Hydrochinon wird unter Stickstoff bei - 65 ° mit 278 ml 2,2 N Butyllithium-Lösung versetzt, 30 Minuten bei - 50 ° gehalten, mit 57,13 g Kupfer (I)-Jodid versetzt, 60 Minuten bei - 43 gerührt, mit 51,06 g (-)-1,3,4,7,8,8a-Hexahydro-2-benzoyl-6(2H)-isochinolinon vermischt, während 2 Stunden auf 0 ° aufgewärmt, während 16 Stunden bei 0 ° ausreagieren gelassen und anschliessend aufgearbeitet. Man erhält 2-Benzoyloctahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon. Smp. 78" . (aus Methanol) .
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b) 72,6 g 2-Benzoyl-octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon werden in 200 ml Methanol suspendiert und bei 0 ° rait 2,84 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden werden 20 ml Aceton und 200 ml Wasser zugefügt und die Reaktionslösung mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, wobei eine Mischung der 6-Hydroxyderivate als OeI resultiert.
Diese wird zur Trennung der Epimeren mit 190 ml Acetanhydrid in 100 ml Pyridin acetyliert. Nach schonender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird der ölige Rückstand in 80 ml Aceton aufgenommen und mit 50 ml Aether versetzt, wobei (4aRS,6SR,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzoyl~decahydro-. 4a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin (Smp. 133 135 °) auskristallisiert.
Nach Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel, Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 0,5 - 1 % Methanol und Kristallisation aus Essigester-Aether wird (4aRS,6RS,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzoyl-decahydro-4p.-(3-methoxyphenyl) -cisisochinolin (Smp. 124 - 125 °) erhalten.
c> Eine Suspension von 40,8 g (4aRS,6SR,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzoyl-decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)- cis-isochinolin in 200 ml Methanol und 50 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur"unter Rühren mit 100 ml 2N Kalilauge in Methanol-Wasser (9 : 1) versetzt. Nach 90 Minuten engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid-Aethanol (9 :· 1) auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein: (4aRS,6SR,8aRS)-2-Benzoyl-decahydro-6-hydroxy-4a-(3-methöxyphenyl)-cis-isochinolin wird als Schaum erhalten.
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d) 44,3 g (4aRS,6SR,8aRS)-2~Benzoyl-decahydro-6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin, gelöst in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 60 ml Triäthylamin werden bei Raumtemperatur unter Rühren und Kühlen mit 11,4 ml Methansulfonsäurechlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand (4aRS,6SR,8aRS)-2-Benzoyl-decahydro-6-mesyloxy-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin kristallisiert aus Methyläthylketon-Petroläther·(Smp. 142 - 143 °).
e) Vom so erhaltenen Mesylat werden 12,8 g, gelöst in 60 Dimethylsulfoxyd, mit 3,8 g Natriumazid versetzt, und 6 Stunden unter Ueberleiten von Stickstoff und Rühren auf 80 ° erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zwischen Toluol und Wasser verteilt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingedampft und das erhaltene (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azido-2-benzoyl-decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cisisochinolin direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 2; (4aRS, 6RS, 8aRS) -e-Azido-decahydro^-
methyl-4a-(3-methoxyphenyl)-cisisochinolin (Verfahren b)
28,6 g (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azido-2-benzoyl-decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin und 100 ml 35-proz. wässriger Formaldehydlösung in 300 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 19 g Natriumborhydrid versetzt.
Nach 30 Minuten wird mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die
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Titelverbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat vom Smp. 155 ° aus Aceton-Aether, HCl-SaIz:
Smp. 190 ° (Zers.).
11,88 g der Titelverbindung und 15,96 g Di-O,O'-ptoluoyl-L(+)-weinsäure werden unter Erwärmen in Methanol gelöst, filtriert, anschliessend auf die Hälfte eingeengt und bei Raumtemperatur langsam zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit gekühltem Methanol nachgewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird erneut zur Kristallisation angesetzt. Die Kristallisate werden erneut aus Methanol umkristallisiert, bis Schmelzpunkt und Drehung konstant bleiben. Zur Freisetzung der Base des (-)Isomeren der Titelverbindung wird das Kristallisat zwischen 2N Natron-
20 lauge und Methylenchlorid verteilt: [«3n = - 24,3 (c = 0,50 in Pyridin) und anschliessend in das
20 Hydrochlorid übergeführt: Smp. 170 - 172 °; [a]j! =
- 50,3 ° (c = 0,50 in Wasser).
in analoger Weise wurde durch fraktionierte Kristallisation mit Di-O,O'-p-toluoyl-D(-)-weinsäure in Methanol das (+)Isomere der Titelverbindung erhalten:
20
[α]* = + 24,1 ° (c= 0,50 in Pyridin) und in das
or»
Hydrochlorid übergeführt: Smp. 169 - 171 °; [a]p = + 48,6 ° (c = 0,50 in Wasser).
Beispiel 3: (4aRS,6RS, 8aRS) -e-Azido-decahydro^- methyl-4a- (3-methoxyphenyl) -cisisochinolin (Verfahren b)
1,43 g (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azido-decahydro-4a-(3amethoxyphenyl)-cis-isochinolin in 25 ml Aceton und 25 ml Methanol werden mit 0„95 ml N-Äethyl-
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diisopropylamin, 0,91 g Kaliumjodid und 1,0 ml Methyljodid versetzt und unter Rühren und Ueberleiten von Stickstoff auf 50 ° erhitzt. Nach 20 Stunden wird aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Hydrochlorid vom Smp. 190 (Zers.)
Analog werden folgende Derivate der Formel I hergestellt:
Bsp. Ri R2 H R3 Konfigu-
ration1)		 Smp.2) Herstellung
analog zu
Bsp.		 3
4 3-OCH3 H H H 6-SR 138-414) 1 3
5 4-OCH3 H H
H		 H 6-RS 5) 1
6 4-OCH3 H H H 6-SR 5) 1 3
7
8		 3-OCH3
3-OCH3 		4-Br
4-Br		 H H
CH3 		6-RS
6-RS		 >240°3) 2,
9
10		 3-OC2H5
3-OC2H5 		H
H		 H
CH3 		6-RS
6-RS		 >184°3) 1
2, 		3
11 3-0-isoC3H H H 6-RS 113-14° 1 3
12 3-0-1SOC3H7 H H 6-RS 188-9° 2,
13 3-CH3 H 6-RS 212-14° 1 3
14 3-CH3 CH3 6-RS >180°3) 2,
15
16		 3-CH3
3-CH3 		H ·
CH3 		6-SR
6-RS		 185°3> 1
2,
17 H H 6-RS 1
18 - H CH., 6-RS 190°3) 2,
1) 6-RS = (4aRS, 6RS, 8aRS) Isomere 6-SR = (4aRS, 6SR, 8aRS) Isomere
2) HCl-SaIz, wenn nicht anders angegeben 3) Zers.
4) Hydrogenmalonat
5) Hyrrogenfumarat-Mischung von 6RS/SR Isomere >188° (Zers.)
3700/BA/ER 909838/06

Claims (3)

  1. SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
    Case 100-4997
    Isochinolinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
    Patentansprüche:
    1/ Verbindungen der Formel
    XiD-
    worin
    und R3 die folgenden Bedeutungen bei (i),
    (ii) und (iii) haben:
    (i)
    R^ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
    Rj Wasserstoff, oder 909838/0650
    - 2 - 100-499.7
    290746»
    (ii) (a) R. und R? unabhängig voneinander
    Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen/ Trifluormethyl oder Halogen, oder
    (b) R1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff
    atomen, und
    R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff
    atomen, einen Rest der Formel II,
    -CH-CH=C^ * II
    worin R. und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen
    Rest der Formel III,
    -CH-CH (CH0) III
    worin m eine ganze Zahl 2, 3 oder
    4 bedeutet, einen Rest der Formel IV,
    20 -[CH2
    worin η eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V,
    -tCH2]p
    909838/0650
    - 3 - 100-4997
    worin ρ eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, di(Alkyl)amino mit
    je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder (iii) R- meta-Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R2 Wasserstoff und
    R3 Methyl,
    wobei die Azido-Gruppe in cis-Stellung
    zur Pheny!gruppe steht, und ihre Saureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R,, R_ und R3 obige Bedeutung besitzt, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    a) dass man aus einer Verbindung der Formel VI,
    J vi
    worin R- für eine Aminoschutzgruppe steht und R. und R_ obige Bedeutung unter (i) haben, die Schutzgruppe abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, erhalten wird, oder
    909838/0650
    100-4997
    b) dass man eine Verbindung der Formel VII,
    VII
    obige
    Bedeutung unter (ii) oder (iii) haben, alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R von Wasserstoff verschieden ist, erhalten wird
    worin R- und R
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gewunschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, worin R1, R9 und R obige Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze enthält.
    909838/0650
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