CH636859A5 - Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them - Google Patents

Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them Download PDF

Info

Publication number
CH636859A5
CH636859A5 CH264378A CH264378A CH636859A5 CH 636859 A5 CH636859 A5 CH 636859A5 CH 264378 A CH264378 A CH 264378A CH 264378 A CH264378 A CH 264378A CH 636859 A5 CH636859 A5 CH 636859A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
hydrogen
alkyl
radical
Prior art date
Application number
CH264378A
Other languages
German (de)
Inventor
Hartmut Dr Hauth
Paul Dr Pfaeffli
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH264378A priority Critical patent/CH636859A5/en
Priority to DE19792907461 priority patent/DE2907461A1/en
Priority to DK88279A priority patent/DK88279A/en
Priority to FI790701A priority patent/FI790701A/en
Priority to SE7901848A priority patent/SE7901848L/en
Priority to FR7905753A priority patent/FR2419286A2/en
Priority to NL7901764A priority patent/NL7901764A/en
Priority to GB7907868A priority patent/GB2016012B/en
Priority to IT7948220A priority patent/IT7948220A0/en
Priority to US06/018,439 priority patent/US4301290A/en
Priority to ES478430A priority patent/ES478430A1/en
Priority to IL56823A priority patent/IL56823A0/en
Priority to NZ189856A priority patent/NZ189856A/en
Priority to PT69318A priority patent/PT69318A/en
Priority to AU44956/79A priority patent/AU529350B2/en
Priority to CA000323128A priority patent/CA1118775A/en
Priority to BE0/193914A priority patent/BE874704R/en
Priority to ZA791107A priority patent/ZA791107B/en
Priority to PH22274A priority patent/PH14162A/en
Priority to JP2818379A priority patent/JPS54128585A/en
Publication of CH636859A5 publication Critical patent/CH636859A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines of the formula I, possessing analgesic and CNS effects, in which R1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, R3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a radical of the formula II <IMAGE> in which R4 and R5, independently of each other, denote hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula III, <IMAGE> in which m denotes an integer from 2 to 4, a radical of the formula IV, <IMAGE> in which n denotes an integer 1 or 2, or a radical of the formula V, <IMAGE> in which p denotes an integer 1 or 2 and R6 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di(lower alkyl)amino, and their acid addition salts, as well as a process for their preparation by eliminating the benzoyl group from a compound of the formula VI, in which R1 and R2 have the above meaning, and, where appropriate, alkylating the compound of formula Ia thus obtained, in which R1 and R2 have the above meaning. <IMAGE>

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di (niederalkyl)amino bedeuten, enthält.



   Die Erfindung betrifft substituierte Cis-4a-phenyldekahydroisochinoline.



   Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I,
EMI2.1     
 worin
R,   fir    Wasserstoff, Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, einen Rest der Formel II,
EMI2.2     
 worin R4 und   R5      unabhlngig    voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel III,
EMI2.3     
 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel IV,
EMI2.4     
 worin n eine ganze Zahl I oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V,
EMI2.5     
 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,

   Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di(niederalkyl)amino bedeuten.



   Ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest   enthllt    vorzugsweise 2, oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom.



     Rl    bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.



   Stellt   Rs    Alkyl dar, dann   enthllt    dieses vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. R4 und Rs sind vorzugsweise identisch und bedeuten   iiblicherweise    beide Wasserstoff oder Methyl. m steht vorzugsweise fir 2 oder 3. n steht vorzugsweise fir 1. p steht vorzugsweise fir 2. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Vorzugsweise ist das Halogenatom ein Fluor- oder Chloratom.



   R3 bedeutet vorzugsweise Alkyl.



   Die Azidogruppe kann in cis- oder trans-Stellung zur Phenylgruppe in 4-Stellung stehen.



   Die   erfindungsgemässen    Verbindungen fallen, sofern   Rl    Wasserstoff, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel II,
EMI2.6     
 worin R4 und Rs   unahhlingig    voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel III,
EMI2.7     
 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel IV,
EMI2.8     
 worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V,
EMI2.9     
 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di (niederalkyl)amino bedeuten, unter den Schutzumfang der vorbekannten DOS Nr. 2655150.

  Im Vergleich zu den darin spezifisch be   schriebenen    Verbindungen zeichnen sich die entsprechenden erfin   dungsgemässen    Verbindungen durch eine stark   iiberlegene    analgetische und ZNS-Wirkung aus.



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin   R1,    R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, a) indem man aus einer   Verhindung    der Formel VI,
EMI2.10     
 worin   Rl    und R2 obige Bedeutung haben, die Benzoylgruppe   ab-    spaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia,
EMI2.11     
  



  worin R, und R2, obige Bedeutung besitzen, erhalten wird, oder b) indem man eine Verbindung der Formel Ia alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel Ib,
EMI3.1     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, und R'3 die Bedeutung R3 besitzt, mit der   Massgabe,    dass es von Wasserstoff verschieden ist, erhalten wird.



   Die Abspaltung der Benzoylgruppe entsprechend Verfahren a kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorzugsweise   lässt    sich die Benzoylgruppe hydrolytisch, insbesondere unter sauren Bedingungen, abspalten.



   Eine geeignete   Spurt    ist die Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. wässeriges n-Butanol, stattfinden. Geeignete Temperaturen zur   Durchfihrung    der Reaktion liegen zwischen 50 und   110 C.   



   Das Verfahren b kann nach fir die Alkylierung eines sekundären Amins an sich bekannten Methoden   durchgefihrt    werden.



   Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Verbindungen der For   melVIl,       R'3-X    (VII) worin   R'3    obige Bedeutung besitzt, und X fir einen austauschbaren Rest steht.



   X bedeutet beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, enthaltend bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Alkylsulfonyloxyrest wie Mesyloxy oder ein Arylsulfonyloxyrest wie Toxyloxy.   Üblicherweise    findet die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, wie   Triäthyl-    amin, statt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines inerten   L6-    sungsmittels, wie Methanol, stattfinden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0 bis 100 C.



   Auch kann die Alkylierung durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd der Formel VIII,    W'3 - CHO    (VIII) worin R3" fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest der For
EMI3.2     
 worin R4 und R5 obige Bedeutung haben, einen Rest der Formel X,
EMI3.3     
 worin m obige Bedeutung hat, einen Rest der Formel XI,
EMI3.4     
 worin n' eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder einen Rest der Formel   XII,   
EMI3.5     
 worin p' eine ganze Zahl 0 oder I und R6 obige Bedeutung hat, und mit einem komplexen Hydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid,   Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxyäthoxy)aluminat,    durchge   fuhrt    werden, vorzugsweise wird aber Natriumborhydrid verwendet.



  Die Reaktion kann bei Natriumborhydrid in einem inerten   Lösungs-    mittel, z.B. in   Methanol,      durchgefihrt    werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0 bis 50 C.

 

   Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel XIII
EMI3.6     
 mit einer Verbindung der Formel XIV,
EMI3.7     
 worin R, und R2 obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kupfersalzes umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel XV,
EMI3.8     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Natriumborhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel XVI,
EMI3.9     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Trennung der Epimeren mit Methansulfonsäurechlorid 1 umsetzt und das erhaltene Mesylat der Formel XVII,
EMI3.10     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Natriumazid umsetzt.  



   Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise wie fraktionierte Kristallisation der   dia-    stereomeren Salze hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt. Eine geeignete Säure für die Salzbildung ist die   Fumarsäure.   



   Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch   verträgli-    chen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie kön- nen daher als Heilmittel verwendet werden.



   Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können sie als   strong    (non narcotic) oder mild Analgetika zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.



   Zum Beispiel kann an der Maus mit der Phenylbenzochinonwrithing Testmethode bei   per-os-Verabreichung    von 1,7 bis 56 mg/kg Tiergewicht Analgesie und   ZNS-Aktivität    festgestellt werden. Weiterhin kann an der Maus mit der tail-flick-Testmethode bei per-os Verabreichung von 36 bis  >  100 mg/kg Tiergewicht Analgesie festgestellt werden. Schliesslich kann an der   entzündeten    Rattenpfote mit der Randall-Selitto-Testmethode bei subkutaner Verabreichung von 3,5 bis 56 mg/kg Tiergewicht Analgesie festgestellt werden.



   Die Dosierung wird für die oben   angeführten    Verwendungen von der Art der Verabreichung sowie von der   gewünschten    Behandlung abhängen.



   Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erreicht bei Verabreichung einer täglichen Dose von   I    bis ungefähr 100 mg/kg Tiergewicht, wobei diese   zweckmässig    in geteilten Dosen 2- bis 4mal täglich oder in einer geeigneter Verabreichungsform gegeben wird.



  Für   grössere      Säugetiere    liegt die totale tägliche Dose zwischen unge   fähr    100 und 300 mg. Eine geeignete Dosierungsform für die orale Verabreichung liegt zwischen ungefähr 20 und 150 mg einer Verbindung der Formel   1,    vermischt mit einem festen oder flüssigen phar   mazeutischen    Träger oder   Verdünnungsmittel.   



   Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.



   Gegenstand der Erfindung sind auch Heilmittel, die die Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Herstellung dieser Heilmittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



  Beispiel   1:     (4aRS,6RS,8aRS)-bzw.(4aRS,6SR,8aRS)-6-Azidodecahydro
4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin  (4aRS,6RS,8aRS)-bzw.(4aRS,6SR,8aRS)-6-Azido-2-benzoyloxydecahydro-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin wird in 40 ml n-Butanol gelöst und nach Zugabe von 40 ml   4N-Salzsäure    während 72 h bei 90   gerührt.    Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Hexan extrahiert, mit 10%ig.   Sodalösung    alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid/Äthanol (8:2) extrahiert. Zur Reinigung wurde an der 40fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Methylen   chlorid/Methanol/konz.    Ammoniak (95:4,5:0,5) chromatographiert.



   (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azidodecahydro-4a-(3-m cisisochinolin wird als farbloser Schaum erhalten, der als Hydrochlorid mit Smp.   113-115'    aus   Aceton-Äther    kristallisiert.



   (4aRS,6SR,8aRS)-6-Azidodecahydro-4a-(3-m cisisochinolin wird in analoger Weise erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   (4aRS,6RS,8aRS)-    bzw.



     (4aRS,6S R,8aRS)-6-Azido-2-benzyloxydecahydro-4a-      phenyl)cisisochinolin    wird wie folgt hergestellt:   1.      64aRS,6aRS)    -2-Benzoyloctahydro-4a-   03-methoxYPhenyl)      cis-6-      [2H]-isochinolinon   
Ein Gemisch von 600 ml abs.

  Tetrahydrofuran, 112,2 g (0,6 mol) 3-Bromanisol und 661 mg (6 mmol) Hydrochinon wird unter   Stick-      stoffbei652C    mit 278 ml 2,2   N-Butyllithiumlösung    (612 mmol) versetzt, 30 min   bei50'    gehalten, mit 57,13 g (0,3 mol)   Kupfer(l)-    jodid versetzt, 60 min   bei43       gerührt,    mit 51,06 g (0,2 mol)    ( 1,3,4,7,8,8a-Hexahydro-2-methyl-6-[2H]-i vermischt,    während 2 h auf   0     aufgewärmt und während 16 h bei 0  ausreagieren gelassen.

  Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit   1,2 I Wasser    und 79,28 g (0,6 mol) Ammoniumsulfat wird das Produkt z   1it    Toluol extrahiert und der erhaltene ölige Eindampf   rückstand    an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-cis-6-[2 chinolinon (Smp.   78 ).   



  2.   64aRS,65R,8aRS)-    bzw. (4aRS,6RS,8aRS)-2-Benzoyldecahydro- 6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin a) 72,6 g (0,2 mol) 2-Benzoyloctahydro-4a-(3-methoxyphenyl)   cis-6-[2H]-isochinolin    werden in 200 ml Methanol suspendiert und bei 0  unter Rühren portionenweise mit 2,84 g (0,075 mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h werden 20 ml Aceton und 200 ml   Was-    ser zugefügt und die Reaktionslösung mit Methylenchlorid   erschöp-    fend extrahiert.



   b) Das erhaltene Rohprodukt wird zur Trennung der Epimeren mit 100 ml Pyridin und 190 ml Acetanhydrid in üblicher Weise   ace-    tyliert. Nach schonender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird der ölige   Rückstand    in 80 ml Aceton aufgenommen und mit 50 ml Äther versetzt, wobei   (4aRS,6SR,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzoyl-    decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin als farblose Prismen vom Smp.   133-135-    erhalten wird.



   Nach Chromatographie der Mutterlauge an der 10fachen Menge Kieselgel, Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 0,51% Methanol und Kristalllisation aus   Essigester/Äther    wird (4aRS,6RS,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzoyldecahydro-4a-(3-meth   phenyl)cisisochinolin    als farblose Kristalle vom Smp.   124-125-    erhalten.



   c) Eine Suspension von 40,8 g   (0,      I    mol)   (4aRS,6SR,8aRS)-6-    Acetoxy-2-bezoyldecahydro-4a(3-methoxyphenyl)cis-6-[2 chinolin in 200 ml Methanol und 50 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 100 ml 2N-Kalilauge [Methanol/Wasser (9:1)] versetzt. Nach 90 min engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid/Äthanol   (9:    1) auf, wäscht in üblicher Weise mit Wasser, trocknet und dampft ein:   (4aRS,6SR,8aRS)-2-Benzyloxydecahydro-6-hydroxy-4a-(3-    methoxyphenyl)cisisochinolin wird als farbloser Schaum erhalten und direkt weiterverarbeitet.

 

   Ausgehend von   (4aRS,6RS,8aRS)-6-Acetoxy-2-benzyloxy-    decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin wird in analoger Weise (4aRS,6RS,8aRS)-2-Benzoyloxydecahydro-6-hydr methoxyphenyl)cisisochinolin als farbloser Schaum erhalten und direkt weiterverarbeitet.



  3.   (4aRS,6RS,8aRS)-      b-w.    (4aRS,6SR,8aRS)-Azido-2- benzoyloxydecahydro-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin a) 44,3 g (0,12 mol)   (4aRS,6SR,8aRS)-2-Benzyloxydecahydro-6-    hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinlin, gelöst in 300 ml abs.



  Tetrahydrofuran und 60 ml Triäthylamin werden bei Raum  temperatur unter Riihren und Kiihlen mit 11,4 ml (0,14 mol) Methansulfonsäurechlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.



  Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Eindampfen verbleibende   Riickstand    kristallisiert aus   Methyläthylketon/Petroläther    in farblosen Prismen vom Smp. 142-143 .



   In analoger Weise wird das Epimere (4aRS,6RS,8aRS)-2 Benzoyloxydecahydro-6-hydroxy-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin umgesetzt und ergibt nach Krisallisation aus Methyläthylketon/   ither    farblose Kristalle vom Smp.   148-150 .   



     b)    Vom erhaltenen Mesylat werden 12,8 g (29 mmol), gelöst in 60 ml Dimethylsulfoxyd, mit 3,8 g (58 mmol) Natriumazid versetzt, und 6 h unter Überleiten von Stickstoff und Riihren auf   80     erhitzt.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zwischen Toluol und Wasser verteilt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.



  Beispiel 2:  (4aRS,6RS,8aRS)-bzw.(4aRS,6SR,8aRS)-6-Azidodecahydro
2-methyl-4a-(3-methoxyphenyl)cisisochinolin
28,6 g (0,1 mol) (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azidodecahydro-4a-(3methoxyphenyl)cisisochinolin und 100 ml   35%ig.-wasseriger    Formaldehydlösung in 300 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur unter   Rtihren    und Kiihlen mit 19 g (0,5 mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 min wird mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Das gesuchte Produkt kristallisiert als Hydrogenmaleinat in farblosen Prismen vom Smp.   155     aus Aceton/Äther.



   Ausgehend von (4aRS,6SR,8aRS)-6-Azidodecahydro-4a-(3methoxyphenyl)cisisochinolin wird analog das Epimere Azid hergestellt: Hydrogenmaleinat als farblose Kristalle vom Smp. 138-140 .



  aus Methyläthylketon/Äther.



  Beispiel 3:  (4aRS,6aRS,8aRS)-6-Azidodecahydro-2-isopropyl-4a-(3 methoxyphenyl) cisisochinolin
1,43 g (5 mmol) (4aRS,6RS,8aRS)-6-Azidodecahydro-4a-(3   metboxyphenyl)cisisochinolin    in 25 ml Aceton und 25 ml Methanol werden mit 0,95 ml (5,5 mmol)   N-Athyldiisopropylamin,    0,91 g (5,5 mmol) Kalizimjodid und 1,0 ml (10 mmol) Isopropyljodid versetzt und unter Rühren und Überleiten von Stickstoff auf   50     erhitzt. Nach 20 h wird im Vakuum eingeengt, der   Ruckstand    zwischen Methylenchlorid und Eiswasser verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird zur Reinigung an der 10fachen Menge Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) eluiert. Das gesuchte Produkt kristallisiert als Hydrochlorid vom Smp. 192-194  aus Methanol/Aceton.



   Analog werden folgende Derivate der Formel I hergestellt:
EMI5.1     


<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Smp.
<tb>



  3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP>    200-202     <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>   3-OCH3    <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 186-188  <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH(CH2)2 <SEP>    100-102     <SEP> (Hydrogenoxalat)
<tb>   3-OCH3    <SEP> H <SEP> CH2CH=C(CH3)2 <SEP>    156-158     <SEP> (Hydrogenoxalat)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2C6Hs <SEP> 1900 <SEP> (Zers.) <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>   3- <SEP> OCH3    <SEP> H <SEP>    CH2 <SEP> - <SEP> Cyclopropyl    <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>  >  <SEP> 190  <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 3-OH <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 3-OCH3 <SEP> 4Br <SEP> CH3 <SEP>     > 240     <SEP> (Zers.) <SEP> (Hydrobromid)
<tb>   3-CH3    <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 4-OH  

   <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 3-OC2H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>     >  <SEP> 184     <SEP> (Zers.) <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>   3-OisoC3H7    <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>    188-189     <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 wherein p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino or di (lower alkyl) amino.



   The invention relates to substituted cis-4a-phenyldekahydroisoquinolines.



   The present invention comprises compounds of the formula I
EMI2.1
 wherein
R, for hydrogen, alkyl with I to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms,
R2 for hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms,
R3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a radical of the formula II,
EMI2.2
 in which R4 and R5 independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula III,
EMI2.3
 where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula IV,
EMI2.4
 wherein n is an integer I or 2, or a radical of the formula V,
EMI2.5
 where p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl,

   Lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di (lower alkyl) amino mean.



   A lower alkyl or alkoxy radical preferably contains 2, or in particular 1, carbon atom.



     Rl is preferably hydrogen.



   If Rs represents alkyl, this preferably contains 1 to 6 carbon atoms. R4 and Rs are preferably identical and usually both mean hydrogen or methyl. m is preferably 2 or 3. n is preferably 1. p is preferably 2. Halogen is fluorine, chlorine or bromine. The halogen atom is preferably a fluorine or chlorine atom.



   R3 is preferably alkyl.



   The azido group can be in the cis or trans position to the phenyl group in the 4 position.



   If R 1 is hydrogen, R 2 is alkoxy with 1 to 4 carbon atoms and R 3 is alkyl with 1 to 6 carbon atoms, the compounds according to the invention fall into a radical of the formula II
EMI2.6
 in which R4 and Rs independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula III,
EMI2.7
 where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula IV,
EMI 2.8
 in which n is an integer 1 or 2, or a radical of the formula V,
EMI2.9
 where p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di (lower alkyl) amino, within the scope of the known DOS No. 2655150.

  In comparison to the compounds specifically described therein, the corresponding compounds according to the invention are distinguished by a highly superior analgesic and CNS action.



   The present invention also encompasses processes for the preparation of compounds of the formula I in which R1, R2 and R3 have the above meaning, a) by preparing a compound of the formula VI,
EMI2.10
 in which R 1 and R 2 have the above meaning, the benzoyl group splits off, a compound of the formula Ia,
EMI 2.11
  



  in which R 1 and R 2 have the above meaning, or b) by alkylating a compound of the formula Ia, a compound of the formula Ib
EMI3.1
 wherein R1 and R2 have the above meaning, and R'3 has the meaning R3, with the proviso that it is different from hydrogen, is obtained.



   The benzoyl group can be split off in accordance with process a in a manner known per se. The benzoyl group can preferably be split off hydrolytically, in particular under acidic conditions.



   A suitable sprint is hydrochloric acid. The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, e.g. aqueous n-butanol take place. Suitable temperatures for carrying out the reaction are between 50 and 110 C.



   Process b can be carried out after alkylation of a secondary amine using methods known per se.



   Suitable alkylating agents include compounds of the formula III, R'3-X (VII) in which R'3 is as defined above, and X is an exchangeable radical.



   X means, for example, halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or the acid residue of an organic sulfonic acid containing up to 10 carbon atoms, e.g. an alkylsulfonyloxy group such as mesyloxy or an arylsulfonyloxy group such as toxyloxy. The reaction usually takes place in the presence of an acid binding agent, such as triethylamine. The reaction can take place in the presence of an inert solvent, such as methanol. Suitable temperatures are between 0 and 100 C.



   The alkylation by reductive alkylation with an aldehyde of the formula VIII, W'3-CHO (VIII) in which R3 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a radical of the form
EMI3.2
 in which R4 and R5 have the above meaning, a radical of the formula X,
EMI3.3
 wherein m has the meaning above, a radical of the formula XI,
EMI3.4
 in which n 'is an integer 0 or 1, or a radical of the formula XII,
EMI3.5
 where p 'is an integer 0 or I and R6 have the meaning given above and with a complex hydride, e.g. with lithium aluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxyethoxy) aluminate, are carried out, but sodium borohydride is preferably used.



  The reaction can be carried out with sodium borohydride in an inert solvent, e.g. in methanol. Suitable temperatures are between 0 to 50 C.

 

   The starting compounds of formula VI can be prepared by a process which is characterized in that a compound of formula XIII
EMI3.6
 with a compound of formula XIV,
EMI3.7
 wherein R and R2 have the above meaning, in the presence of a copper salt, the compound of formula XV obtained,
EMI3.8
 wherein R1 and R2 are as defined above, reduced with sodium borohydride, the compound of formula XVI obtained,
EMI3.9
 in which R1 and R2 have the above meaning, if appropriate after separation of the epimers, reacted with methanesulfonyl chloride 1 and the mesylate of the formula XVII obtained,
EMI3.10
 where R1 and R2 have the above meaning, reacted with sodium azide.



   Insofar as the preparation of the starting compounds has not been particularly described, they are known or can be prepared and purified by methods known per se or in analogy to the processes described here or to known processes.



   The compounds of the formula I can be present in racemic or optically active form. The optically active forms can be prepared in a manner known per se, such as fractional crystallization of the diastereomeric salts.



   The compounds of formula I can exist in free form as a base or in the form of their addition salts with acids. Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases or vice versa. A suitable acid for salt formation is fumaric acid.



   The compounds of the formula I and the physiologically tolerable acid addition salts of these compounds have interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. They can therefore be used as a remedy.



   In particular, they have analgesic properties. They also have an effect on the central nervous system. Due to their analgesic effectiveness, they can be used as strong (non narcotic) or mild analgesics for the treatment of pain of various origins.



   For example, analgesia and CNS activity can be determined on the mouse using the phenylbenzoquinone writing test method when administered per os from 1.7 to 56 mg / kg animal weight. In addition, analgesia can be determined on the mouse using the tail flick test method with per-os administration of 36 to> 100 mg / kg animal weight. Finally, analgesia can be determined on the inflamed rat paw using the Randall-Selitto test method with subcutaneous administration of 3.5 to 56 mg / kg animal weight.



   The dosage for the above uses will depend on the mode of administration and the treatment desired.



   In general, satisfactory results are achieved when a daily dose of I to about 100 mg / kg of animal weight is administered, this being conveniently given in divided doses 2-4 times a day or in a suitable administration form.



  For larger mammals, the total daily dose is between about 100 and 300 mg. A suitable dosage form for oral administration is between about 20 and 150 mg of a compound of Formula 1 mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.



   The compounds of formula I can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, for example a tablet, can be produced analogously to known methods.



   The invention also relates to medicaments which contain the compounds of the formula I, and to the preparation of these medicaments in a manner known per se. The auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.



   In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.



  Example 1: (4aRS, 6RS, 8aRS) or (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-azidodecahydro
4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline (4aRS, 6RS, 8aRS) or (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-azido-2-benzoyloxydecahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline is dissolved in 40 ml of n-butanol and, after adding 40 ml of 4N hydrochloric acid, stirred at 90 for 72 h. After cooling, the reaction mixture is first extracted with hexane, with 10%. Soda solution made alkaline and extracted with methylene chloride / ethanol (8: 2). For cleaning was 40 times the amount of silica gel with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. Ammonia (95: 4.5: 0.5) chromatographed.



   (4aRS, 6RS, 8aRS) -6-azidodecahydro-4a- (3-m cisisoquinoline is obtained as a colorless foam which crystallizes as a hydrochloride with mp. 113-115 'from acetone ether.



   (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-azidodecahydro-4a- (3-m cisisoquinoline is obtained in an analogous manner.



   The (4aRS, 6RS, 8aRS) or



     (4aRS, 6S R, 8aRS) -6-azido-2-benzyloxydecahydro-4-phenyl) cisisoquinoline is prepared as follows: 1. 64aRS, 6aRS) -2-benzoyloctahydro-4a- 03-methoxYPhenyl) cis-6- [2H ] isoquinolinone
A mixture of 600 ml abs.

  Tetrahydrofuran, 112.2 g (0.6 mol) of 3-bromoanisole and 661 mg (6 mmol) of hydroquinone are mixed with 278 ml of 2.2 N-butyllithium solution (612 mmol) under nitrogen at 652C, kept at 50 'for 30 min 57.13 g (0.3 mol) of copper (l) - iodide added, stirred for 60 min at 43, with 51.06 g (0.2 mol) (1,3,4,7,8,8a-hexahydro-2 -methyl-6- [2H] -i mixed, warmed to 0 for 2 h and left to react at 0 for 16 h.

  After the reaction mixture obtained has been mixed with 1.2 l of water and 79.28 g (0.6 mol) of ammonium sulfate, the product is extracted with toluene and the oily evaporation obtained is chromatographed on silica gel with ethyl acetate and then crystallized from methanol. Colorless crystals of 2-benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6- [2 quinolinone (mp 78) are obtained.



  2. 64aRS, 65R, 8aRS) - or (4aRS, 6RS, 8aRS) -2-benzoyldecahydro-6-hydroxy-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline a) 72.6 g (0.2 mol) 2-benzoyl octahydro -4a- (3-methoxyphenyl) cis-6- [2H] -isoquinoline are suspended in 200 ml of methanol and 2.84 g (0.075 mol) of sodium borohydride are added in portions at 0 with stirring. After 2 h, 20 ml of acetone and 200 ml of water are added and the reaction solution is extracted exhaustively with methylene chloride.



   b) The crude product obtained is acetylated in a conventional manner with 100 ml of pyridine and 190 ml of acetic anhydride to separate the epimers. After careful processing of the reaction mixture, the oily residue is taken up in 80 ml of acetone and mixed with 50 ml of ether, where (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-acetoxy-2-benzoyl-decahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline as colorless Prisms from mp. 133-135- is obtained.



   After chromatography of the mother liquor on a 10-fold amount of silica gel, elution with methylene chloride with addition of 0.51% methanol and crystallization from ethyl acetate / ether, (4aRS, 6RS, 8aRS) -6-acetoxy-2-benzoyldecahydro-4a- (3-meth phenyl) cisisoquinoline as colorless crystals of mp 124-125- obtained.



   c) A suspension of 40.8 g (0.1 mol) (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-acetoxy-2-bezoyldecahydro-4a (3-methoxyphenyl) cis-6- [2 quinoline in 200 ml methanol and 50 ml of methylene chloride is mixed with 100 ml of 2N potassium hydroxide solution [methanol / water (9: 1)] at room temperature with stirring. After 90 min, the reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up in methylene chloride / ethanol (9: 1), washed in the usual way with water, dried and evaporated: (4aRS, 6SR, 8aRS) -2-benzyloxydecahydro-6-hydroxy -4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline is obtained as a colorless foam and processed directly.

 

   Starting from (4aRS, 6RS, 8aRS) -6-acetoxy-2-benzyloxy-decahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline, (4aRS, 6RS, 8aRS) -2-benzoyloxydecahydro-6-hydr methoxyphenyl) cisisoquinoline is produced in an analogous manner obtained as a colorless foam and processed directly.



  3. (4aRS, 6RS, 8aRS) - b-w. (4aRS, 6SR, 8aRS) -azido-2-benzoyloxydecahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline a) 44.3 g (0.12 mol) (4aRS, 6SR, 8aRS) -2-benzyloxydecahydro-6-hydroxy- 4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinline, dissolved in 300 ml abs.



  Tetrahydrofuran and 60 ml of triethylamine are at room temperature with stirring and cooling with 11.4 ml (0.14 mol) of methanesulfonic acid chloride in 100 ml of abs. Tetrahydrofuran added.



  After 1 h the reaction mixture is poured onto ice and extracted with methylene chloride. The residue remaining after evaporation crystallizes from methyl ethyl ketone / petroleum ether in colorless prisms of mp 142-143.



   The epimer (4aRS, 6RS, 8aRS) -2 benzoyloxydecahydro-6-hydroxy-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline is reacted in an analogous manner and, after crystallization from methyl ethyl ketone / ether, gives colorless crystals of mp 148-150.



     b) 3.8 g (58 mmol) of sodium azide are added to 12.8 g (29 mmol) of the mesylate obtained, dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture is heated to 80 for 6 h while passing nitrogen and stirring.



  The reaction mixture is then partitioned between toluene and water, the organic phases are combined, dried and evaporated and the crude product is directly processed without further purification.



  Example 2: (4aRS, 6RS, 8aRS) or (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-azidodecahydro
2-methyl-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline
28.6 g (0.1 mol) (4aRS, 6RS, 8aRS) -6-azidodecahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cisisoquinoline and 100 ml of 35% aqueous formaldehyde solution in 300 ml of ethanol are added at room temperature with stirring and cooling 19 g (0.5 mol) of sodium borohydride were added. After 30 min, ice water is added and the mixture is extracted exhaustively with methylene chloride. The product sought crystallized as hydrogen maleinate in colorless prisms of mp 155 from acetone / ether.



   Starting from (4aRS, 6SR, 8aRS) -6-azidodecahydro-4a- (3methoxyphenyl) cisisoquinoline, the epimer azide is prepared analogously: hydrogen maleinate as colorless crystals of mp. 138-140.



  from methyl ethyl ketone / ether.



  Example 3: (4aRS, 6aRS, 8aRS) -6-azidodecahydro-2-isopropyl-4a- (3 methoxyphenyl) cisisoquinoline
1.43 g (5 mmol) (4aRS, 6RS, 8aRS) -6-azidodecahydro-4a- (3 metboxyphenyl) cisisoquinoline in 25 ml acetone and 25 ml methanol are mixed with 0.95 ml (5.5 mmol) N-ethyldiisopropylamine , 0.91 g (5.5 mmol) of potassium iodide and 1.0 ml (10 mmol) of isopropyl iodide are added and the mixture is heated to 50 while stirring and passing over nitrogen. After 20 h, the mixture is concentrated in vacuo, the residue is partitioned between methylene chloride and ice water, the organic phase is washed, dried and evaporated. The crude product is purified by chromatography on 10 times the amount of silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (99: 1). The product sought crystallized as a hydrochloride of mp 192-194 from methanol / acetone.



   The following derivatives of the formula I are prepared analogously:
EMI5.1


<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> smp.
<tb>



  3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> 200-202 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 186-188 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH (CH2) 2 <SEP> 100-102 <SEP> (hydrogen oxalate)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH = C (CH3) 2 <SEP> 156-158 <SEP> (hydrogen oxalate)
<tb> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2C6Hs <SEP> 1900 <SEP> (dec.) <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3- <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> cyclopropyl <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>> <SEP> 190 <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3-OH <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 3-OCH3 <SEP> 4Br <SEP> CH3 <SEP>> 240 <SEP> (dec.) <SEP> (hydrobromide)
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 4-OH

   <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 3-OC2H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>> <SEP> 184 <SEP> (dec.) <SEP> (hydrochloride)
<tb> 3-OisoC3H7 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 188-189 <SEP> (hydrochloride)
<tb>

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Cis-4a-phenyldekahydroisochinoline der Formel (1), worm: EMI1.1 Rl fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 fir Wasserstoff, Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, einen Rest der Formel (II), EMI1.2 worin R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel (Ill). EMI1.3  PATENT CLAIMS 1. Substituted cis-4a-phenyl-decahydroisoquinolines of formula (1), worm: EMI1.1     Rl for hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R2 for hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a radical of the formula (II), EMI1.2  wherein R4 and Rs independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula (III). EMI1.3 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel (IV), EMI1.4 worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel (V), EMI1.5 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di (niederalkyl)amino bedeuten, und ihre Saureadditionssalze. where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula (IV), EMI1.4  where n is an integer 1 or 2, or a radical of the formula (V), EMI1.5  wherein p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di (lower alkyl) amino, and their acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), EMI1.6 worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und ihren Säure- additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel (VI), EMI1.7 worin R, und R2 obige Bedeutung haben, die Benzoylgruppe ab- spaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel (Ia) gewinschtenfalls in ihre Säureadditionssalze iberfihrt.  2. Process for the preparation of compounds of the formula (Ia), EMI1.6  in which Rl and R2 are as defined above, and their acid addition salts, characterized in that from a compound of the formula (VI), EMI1.7  in which R 1 and R 2 have the above meaning, cleaves the benzoyl group and, if desired, converts the compound of the formula (Ia) thus obtained into its acid addition salts. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib), EMI1.8 worin Rl und R2 obige Bedeutung haben und R'3 die Bedeutung R3 besitzt, mit der Massgabe, dass es von Wasserstoff verschieden ist, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (Ia), erhalten nach Anspruch 2, alkyliert und die so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.  3. Process for the preparation of compounds of formula (Ib), EMI 1.8  wherein Rl and R2 have the above meaning and R'3 has the meaning R3, with the proviso that it is different from hydrogen, and their acid addition salts, characterized in that a compound of formula (Ia) obtained according to claim 2, alkylated and optionally converting the compound of formula (Ib) thus obtained into its acid addition salts. 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rl fir Wasserstoff, Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rz fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, einen Rest der Formel (II), EMI1.9 worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel (IIe, EMI1.10 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel (IV), EMI1.11 worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet,  4. Medicament, characterized in that it is a compound of the general formula (I), in which R1 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, Rz fir hydrogen, alkyl having 1 to 6 Carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and R3 are hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a radical of the formula (II), EMI1.9  in which R4 and R5 independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula (IIe, EMI1.10  where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula (IV), EMI 1.11  where n is an integer 1 or 2, oder einen Rest der Formel (V), EMI1.12 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di (niederalkyl)amino bedeuten, enthält.  or a radical of the formula (V), EMI1.12   wherein p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino or di (lower alkyl) amino. Die Erfindung betrifft substituierte Cis-4a-phenyldekahydroisochinoline.  The invention relates to substituted cis-4a-phenyldekahydroisoquinolines. Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, EMI2.1 worin R, fir Wasserstoff, Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 fir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, einen Rest der Formel II, EMI2.2 worin R4 und R5 unabhlngig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel III, EMI2.3 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel IV, EMI2.4 worin n eine ganze Zahl I oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V, EMI2.5 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,  The present invention comprises compounds of the formula I EMI2.1  wherein R, for hydrogen, alkyl with I to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R2 for hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, halogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a radical of the formula II, EMI2.2  in which R4 and R5 independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula III, EMI2.3  where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula IV, EMI2.4  wherein n is an integer I or 2, or a radical of the formula V, EMI2.5  where p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di(niederalkyl)amino bedeuten.  Lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di (lower alkyl) amino mean. Ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest enthllt vorzugsweise 2, oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom.  A lower alkyl or alkoxy radical preferably contains 2, or in particular 1, carbon atom. Rl bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.    Rl is preferably hydrogen. Stellt Rs Alkyl dar, dann enthllt dieses vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. R4 und Rs sind vorzugsweise identisch und bedeuten iiblicherweise beide Wasserstoff oder Methyl. m steht vorzugsweise fir 2 oder 3. n steht vorzugsweise fir 1. p steht vorzugsweise fir 2. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Vorzugsweise ist das Halogenatom ein Fluor- oder Chloratom.  If Rs represents alkyl, this preferably contains 1 to 6 carbon atoms. R4 and Rs are preferably identical and usually both mean hydrogen or methyl. m is preferably 2 or 3. n is preferably 1. p is preferably 2. Halogen is fluorine, chlorine or bromine. The halogen atom is preferably a fluorine or chlorine atom. R3 bedeutet vorzugsweise Alkyl.  R3 is preferably alkyl. Die Azidogruppe kann in cis- oder trans-Stellung zur Phenylgruppe in 4-Stellung stehen.  The azido group can be in the cis or trans position to the phenyl group in the 4 position. Die erfindungsgemässen Verbindungen fallen, sofern Rl Wasserstoff, R2 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel II, EMI2.6 worin R4 und Rs unahhlingig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel III, EMI2.7 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel IV, EMI2.8 worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel V, EMI2.9 worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl, Amino, oder Di (niederalkyl)amino bedeuten, unter den Schutzumfang der vorbekannten DOS Nr. 2655150.  If R 1 is hydrogen, R 2 is alkoxy with 1 to 4 carbon atoms and R 3 is alkyl with 1 to 6 carbon atoms, the compounds according to the invention fall into a radical of the formula II EMI2.6  in which R4 and Rs independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, a radical of the formula III, EMI2.7  where m is an integer from 2 to 4, a radical of the formula IV, EMI 2.8  in which n is an integer 1 or 2, or a radical of the formula V, EMI2.9  where p is an integer 1 or 2 and R6 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl, amino, or di (lower alkyl) amino, within the scope of the known DOS No. 2655150. Im Vergleich zu den darin spezifisch be schriebenen Verbindungen zeichnen sich die entsprechenden erfin dungsgemässen Verbindungen durch eine stark iiberlegene analgetische und ZNS-Wirkung aus. In comparison to the compounds specifically described therein, the corresponding compounds according to the invention are distinguished by a highly superior analgesic and CNS action. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, a) indem man aus einer Verhindung der Formel VI, EMI2.10 worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, die Benzoylgruppe ab- spaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia, EMI2.11 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The present invention also encompasses processes for the preparation of compounds of the formula I in which R1, R2 and R3 have the above meaning, a) by preparing a compound of the formula VI, EMI2.10  in which R 1 and R 2 have the above meaning, the benzoyl group splits off, a compound of the formula Ia, EMI 2.11   ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
CH264378A 1975-12-16 1978-03-10 Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them CH636859A5 (en)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH264378A CH636859A5 (en) 1978-03-10 1978-03-10 Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them
DE19792907461 DE2907461A1 (en) 1978-03-10 1979-02-26 ISOCHINOLINE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
DK88279A DK88279A (en) 1978-03-10 1979-03-01 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ISOQUINOLINE DERIVATIVES
FI790701A FI790701A (en) 1978-03-10 1979-03-01 IOQUINOLINDERIVAT FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING OCH PHARMACEUTICAL PREPARAT INNEHAOLLANDE DESAMMA
SE7901848A SE7901848L (en) 1978-03-10 1979-03-01 ISOKINOLIN DERIVATIVES, PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
FR7905753A FR2419286A2 (en) 1978-03-10 1979-03-06 NEW ISOQUINOLEINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS
NL7901764A NL7901764A (en) 1978-03-10 1979-03-06 ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND THE PREPARATION AND USE OF THESE DERIVATIVES.
GB7907868A GB2016012B (en) 1978-03-10 1979-03-06 Pharmaceutically active decahydro-isoquinoline derivatives
IT7948220A IT7948220A0 (en) 1978-03-10 1979-03-06 ISOQUINOLINE DERIVATIVES THEIR PREPARATION AND APPLICATION AS MEDICINES
US06/018,439 US4301290A (en) 1975-12-16 1979-03-07 Organic compounds
ES478430A ES478430A1 (en) 1978-03-10 1979-03-08 Pharmaceutically active decahydroisoquinoline derivatives
IL56823A IL56823A0 (en) 1978-03-10 1979-03-08 Isoquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ189856A NZ189856A (en) 1978-03-10 1979-03-08 6-azido-decahydro-isoquinolines and pharmaceutical compositions
PT69318A PT69318A (en) 1978-03-10 1979-03-08 PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NEW ORGANIC COMPOUNDS
AU44956/79A AU529350B2 (en) 1978-03-10 1979-03-08 Decahydro-isoquinolines
CA000323128A CA1118775A (en) 1978-03-10 1979-03-08 6-azido-decohydro-4a phenyl-cis-isoquinoline compounds
BE0/193914A BE874704R (en) 1978-03-10 1979-03-08 NEW ISOQUINOLEINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS
ZA791107A ZA791107B (en) 1978-03-10 1979-03-09 Isoquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PH22274A PH14162A (en) 1978-03-10 1979-03-09 Isoquinoline derivatives and the method of using them
JP2818379A JPS54128585A (en) 1978-03-10 1979-03-10 Isoquinoline derivative*its manufacture and medical composition containing it

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH264378A CH636859A5 (en) 1978-03-10 1978-03-10 Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH636859A5 true CH636859A5 (en) 1983-06-30

Family

ID=4238362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH264378A CH636859A5 (en) 1975-12-16 1978-03-10 Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them

Country Status (4)

Country Link
BE (1) BE874704R (en)
CH (1) CH636859A5 (en)
PT (1) PT69318A (en)
ZA (1) ZA791107B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
BE874704R (en) 1979-09-10
ZA791107B (en) 1980-10-29
PT69318A (en) 1979-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071A1 (en) Process for the preparation of new heterocyclic compounds
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
CH648553A5 (en) NEW 3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
DE2047658C3 (en) 2-Styryl- and 2-Phenyläthinylbenzylamine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
DE2159324C2 (en) Benzobicycloalkanamines, amine oxides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
CH636859A5 (en) Substituted cis-4a-phenyldecahydroisoquinolines, their preparation and drugs containing them
EP0011282B1 (en) Thienylbenzoic-acid derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US3743735A (en) Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use
CH634545A5 (en) 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation
DE2907461A1 (en) ISOCHINOLINE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
EP0000013A1 (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparation of these compositions
AT371445B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW CIS-4A-PHENYL-ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
DE2655150A1 (en) NEW ORGANIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE
AT244327B (en) Process for the preparation of diphenylalkylamines and their physiologically acceptable salts
EP0102929B1 (en) Propylamine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their therapeutical use
AT249275B (en) Process for the preparation of new 3- (dibenzo- [a, d] -1,4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropanes substituted on the nitrogen and of salts of these compounds
AT330779B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW QUINOLINESSIC ACID DERIVATIVES AND THEIR SALT
AT276383B (en) Process for the preparation of new phenylisoindole derivatives and their salts
AT243268B (en) Process for the preparation of new benzoquinolizine derivatives
US3649628A (en) Process for producing substituted cyclohexene compounds
AT360991B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 1-ALKYL-4-PHENYLPIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
AT264526B (en) Process for the preparation of new tetrahydroisoquinoline derivatives and acid addition salts thereof
AT273985B (en) Process for the preparation of new azabicycloaliphatic compounds and their salts
AT338790B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW QUINOLINESSIC ACID DERIVATIVES AND THEIR SALT
AT211836B (en) Process for the production of new phenthiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased