DE3109769A1 - Die erfindung betrifft ein neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on-derivaten - Google Patents

Die erfindung betrifft ein neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on-derivaten

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DE3109769A1 DE19813109769 DE3109769A DE3109769A1 DE 3109769 A1 DE3109769 A1 DE 3109769A1 DE 19813109769 DE19813109769 DE 19813109769 DE 3109769 A DE3109769 A DE 3109769A DE 3109769 A1 DE3109769 A1 DE 3109769A1
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Description

MICROSULES ARGENTINA S.A. de S.C.I.I.A. Buenos Aires (Argentinien)
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11 -Dihydro-oH-pyrido/il, 3-b7/T> ^benzodiazepin-ß-on-Derivaten«)
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T, jt/benzodiazepin-ß-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe
ist und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring bilden können, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe svbstituiert ist,
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und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
In Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen die Derivate der allgemeinen Formel (I) Eigenschaften, die sie für die Behandlung von Geschwüren geeignet machen und deshalb zur Herstellung von Arzneimitteln von erheblichem Interesse verwendet werden.
In der DE-PS 1. 179 943 wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II)
beschrieben, nämlich von Derivaten des 5,11-Dihydro-6H-pyrido-/2,3-b7/T,47benzodiazepin-6-ons, wobei R in der allgemeinen Formel (II) die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Das darin beschriebene Verfahren verläuft über drei Stufen, nämlich 1. die Umsetzung von 2-Chlor-3-amino-pyridin der Formel (III)
mit einer substituierten o-Nitrobenzoesäure der allgemeinen Formel (IV)
JL "» (IV)
130052/0803
_ 7 oder dessen Säurehalogenid.
Die Kondensation der Verbindungen (III) und (IV) wird in einem inerten Lösungsmittel .unter Verwendung äquimolekularer Mengen der Verbindungen (III) und (IV) durchgeführt. Die freigesetzte Chlorwasserstoffsäure wird durch Zugabe einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder von Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder durch eine überschüssige Menge der Verbindung (III) gebunden. Die Umsetzung beginnt bei Raumtemperatur und ■ wird bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels vervollständigt. Man erhält ein Derivat des 2-Chlor-3-(2'-nitrobenzoylamlno)-pyridins der allgemeinen Formel (V)
(V)
In der nächstens Stufe wird die Nitrogruppe zur Aminogrüppe
reduziert, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält
H f^
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Reduktion wird entweder mit Raney-Nickel bei etvia 500C und einem Druck von etwa 101,325 bar oder mittels Zinn(II)-chlorid in Gegenwart einer anorganischen Säure durchgeführt.
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In der dritten Stufe wird die Verbindung (VI) cyclisiert und liefert die Verbindung der allgemeinen Formel (II) entweder durch unmittelbares Schmelzen der Verbindung bei 200 bis 2100C oder in Gegenwart von Trichlorbenzol.
In der DE-PS 1 795 183 wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, wobei man Von solchen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), die nach dem in der vorerwähnten DE-PS 1 179 943 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, oder von deren in 5-Steilung substituierten Derivaten ausgeht, deren Herstellung in der DE-PS 1 204 680 beschrieben ist..
Nach dem in der DE-PS 1 795 183 beschriebenen Verfahren werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VII)
X-CO-CH2-X1 (VII)
umgesetzt, in der X und X1, die gleich oder verschieden sein können, Chlor-, Brom- oder Jodatome sind.
Die Umsetzung wird in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder in Äthern bei deren Siedepunkten in Gegenwart einer Base durchgeführt, um die freigesetzte Säure mittels beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Natriumcarbonat oder -bicarbonat .zu binden. Nach diesem Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), nämlich ein Derivat des 11-Halögenacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiazepin-6-ons
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WH-CO
N ^<^y (VIII)
in der R und X1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Schließlich setzt man die Verbindungen der allgemeinen For mel (VIII) mit Aminen der allgemeinen Formel (IX)
um, in der R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Man erhält auf diese Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die letztgenannte Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln, wie Äthanol, Aceton, Dioxan öder aromatischen Kohlenwasserstoffen, in Gegenwart eines Überschusses an einem Amin, um die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu binden.
Dieser Stand der Technik läßt daher den Schluß zu, daß es bis jetzt bekannt gewesen ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch ein Verfahren herzustellen, das aus insgesamt fünf aufeinanderfolgenden Stufen besteht, wie sie in den beiden DE-PSen 1 179 943 bzw. 1 795 183 beschrieben sind, die die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) bzw. die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
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Formel (I) aus den vorgenannten Zwischenverbindungen lehren.
Derartige Herstellungsverfahren, die auf einer Folge von fünf Stufen beruhen, können als linear bezeichnet werden. Bei einem Herstellungsverfahren dieser Art ist von der Ausbeute an dem Endprodukt bekannt, daß sie mit einer Erhöhung der Anzahl der linearen Stufen rasch abnimmt, da in jeder Stufe ein Verlust an Zwischenprodukten eintritt. Dies ist ein sehr ernstzunehmender und unerwünschter Nachteil, da mit Fortschreiten der Synthese die entsprechenden Zwischenprodukte allmählich immer wertvoller werden.
Aufgabe vorliegender Erfindung war es daher, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer solchen Weise herzustellen, daß die vorgenannten bekannten Nachteile vermieden werden, und somit ein Verfahren vorzuschlagen, das im wesentlichen wirtschaftlicher verläuft und eine' verbesserte Ausbeute an dem Endprodukt als bei den bekannten Verfahren aufweist.
Um die gestellte Aufgabe nach vorliegender Erfindung zu lösen, wird ein Verfahren vorgeschlagen, das nicht sozusagen linear verläuft, wie dies der Stand der Technik lehrt, sondern von der konvergierenden Art ist, bei dem zwei Ausgangszwischenprodukte auf unabhängigen Wegen erhalten Werden, von denen jeder aus einer einzigen Stufe besteht. Die anschließende Kondensation der beiden Zwischenprodukte liefert das gewünschte Endprodukt, um so ein Gesamtherstellungsverfahren zu erhalten, das im wesentlichen aus einer geringen Anzahl von Stufen besteht, so daß dadurch der Verlust der sehr wertvollen, bei der
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Synthese gebildeten Zwischenprodukten vermindert wird.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido/2^3-by/T,47benzo~ diazepin-6-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
(I.
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe ist und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring bilden können, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel (X)
COOH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit 2-Chlor-3-amino-pyridin der Formel (III)
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NH,
(III)
in Gegenwart einer Polyphosphorsäüre umsetzt und (b) die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (ID
(II)
mit einem Am.inoessigsäurederivat der allgemeinen Formel (XI)
R-CO-CH-N
(XI)
in der R1 und R„ die vorstehenden Bedeutungen haben und R3 die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet/ in einem inerten Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert und/oder gegebenenfalls in ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Nach einer Ausführungsform vorliegender Erfindung wird die Umsetzung in der Stufe (a) zur Herstellung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (II) bei einer Temperatur zwischen etwa und 2000C durchgeführt.
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_ 13 -
Nach einer weiteren Ausführungsform vorliegender Erfindung wird die Umsetzung der Stufe (a) bei einer Temperatur zwischen etwa 90 und 1300C durchgeführt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
zu liefern, die dann in die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) vor Durchführung der Stufe (b) umgewandelt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird in die entsprechende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) durch Erhöhung der Reaktionstemperatur in der Stufe (a) auf etwa bis 2000C umgewandelt.
Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens vorliegender Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (a) vor Durchführung der Stufe (b) isoliert.
Die Umsetzung nach der Stufe (b) kann durch Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zum Reaktionsgemisch der Stufe (a) durchgeführt werden.
Gegebenenfalls kann man die aus der Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) isolieren und anschliessend einer Umsetzung nach Stufe (b) mit einer Verbindung der
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allgemeinen Formel (XI) unterwerfen/ in der R~ ein Halogenatom ist. In diesem Falle wird bei der Umsetzung gemäß Stufe (b) eine Base mitverwendet, beispielsweise eine organische Verbindung, wie Triethylamin oder Pyridin, oder eine anorganische Verbindung, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die nach dem Verfahren vorliegender Erfindung hergestellt worden sind, sowie auf die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (VI), die im Verlauf des Verfahrens erhalten worden sind.
Nachstehend wird das im wesentlichen vorstehend beschriebene Verfahren näher erläutert. Wenn es erforderlich ist, eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) zu erhalten, wird die Umsetzung der Stufe (a) in Gegenwart einer Polyphosphorsäure bei hoher Temperatur, nämlich etwa 160 bis 2000C, durchgeführt, da dies den vollständigen Ringschluß bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) begünstigt, wodurch die Reaktion fortschreitet.
Wenn es andererseits erforderlich ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu isolieren, wird die Umsetzung der Stufe (a) bei einer niedrigeren Temperatur, nämlich 90 bis 1300C, durchgeführt, bei der kein Ringschluß bei der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) auftritt.
Die substituierten Aminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel (XI) können aus den entsprechenden Aminen der allgemei-
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nen Formel (IX)
(IX)
durch Umsetzen mit Monochloressigsäure oder deren Ester hergestellt werden. Es wird hierzu beispielsweise auf die folgende Literatur hingewiesen: US-PS 3 457 302 (vgl. auch CA. 7J_ (1969), 91869V); S. Sakakibara und M. Itoh, Bull. Chem. Soc. Japan 4j) (3) (1967), 656; A-. Nudelman, R.J. McCaully und S.C. Bell, J. Pharm. Sei. £3 (12)(1974), 1880; und O. Hromatka, W-. Graf und M. Knollmüller, Monath. 9T_ (1) (1966) , 19.
Die Umsetzung der Stufe (b) kann unmittelbar in dem gleichen Reaktionsmedium durchgeführt werden, wie es zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet worden ist, ohne die letztgenannte Verbindung zu isolieren, indem man ein Aminoessigsäurederivat der allgemeinen Formel (XI) dem Reaktionsgemisch der Stufe (a) zusetzt.
Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren ein Einstufenverfahren. Wenn jedoch die Zwischenverbindung der. allgemeinen Formel (II) isoliert wird, wird die Amidierung in der Stufe (b) unter Verwendung eines Aminoessigsaurederivats der allgemeinen Formel (XI), in der R- ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um die sich bildende Halogenwasserstoffsäure zu binden, bei einer Temperatur durchgeführt, die praktisch dem Siedepunkt des Lösungsmittels entspricht. Dieses Lösungsmittel kann Benzol oder Toluol sein. Die verwendete Base kann eine organische Base, wie Triäthyl-
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amin oder Pyridin, oder eine anorganische Base sein, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonate
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
2-Chlor-3-(2'-amino-4'-chlorbenzoylamino)-pyridin Ein Zweihalskolben, der mit Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, wird mit 20 g (0,155 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin, 26,7 g (0,155 Mol) 4-Chlor-anthranilsäure und 140 g Polyphosphorsäure beschickt. Man erwärmt das Gemisch und beginnt bei 600C zu rühren. Das Erwärmen wird fortgesetzt, bis die Innentemperatur 100 bis 1200C erreicht, und verfolgt den Verlauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie. Die Temperatur wird 90 min aufrechterhalten.
Wenn die Umsetzung beendet ist, kühlt man das Reaktionsgemisch auf 800C und gießt es unter Rühren in 500 cm3 Wasser. Man neutralisiert das Gemisch mit 40prozentiger Natriumhydroxidlösung und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, der durch Vermischen mit kaltem Äthanol gewaschen wird. Dann kristallisiert man den Niederschlag aus Äthanol um. Fp. 198-2020C.
Beispiel 2
5 , 6-Dihydro-6-oxo-8-methyl-11H-pyridoZ2,3-b7/~1 ,4_7benzodiazepin Ein Zweihalskolben, der mit Thermometer und mechanischem Rührwerk ausgestattet ist, wird mit 40 g (0,310 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin, 46,8 g (0,310 Mol) 5-Methyl-anthranilsäure und 280 g Polyphosphorsäure beschickt.
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Man erhitzt das Reaktionsgemisch bis zu einer Innentexnperatur von 170 bis 1900C. Die erhaltene braune viskose Lösung wird unter ständigem Rühren gehalten, wobei Schaumbildung und Chlorwasserstoff entwicklung hervorgerufen wird.
Innerhalb 20 bis 30 min verschwindet der Schaum, und das Reaktionsgemisch wird etwa 60 min lang bei der gleichen Temperatur gehalten. Der Ablauf der Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, und wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1000 cm3 Wasser gegossen, nachdem es zuvor auf 9O0C gekühlt worden ist.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer ausreichenden Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst, aus dem gelbe Nadeln vom Fp. 255-26O0C auskristallisieren.
Beispiel 3
n-/n4'-Methylpiperazino)-acetyl7-5,11-dihydro-6H-pyridoZ2,3-b7-/Ϊ,47benzodiazepin-6-on
Ein Zweihalskolben, der mit Thermometer und mechanischem Rührer ausgestattet ist, wird mit 40 g (0,310 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin, 42,4 g (0,310 Mol) Anthranilsäure und 280 g Polyphosphorsäure beschickt. Man erwärmt das Gemisch und beginnt mit dem Rühren bei 600C. Das Erwärmen wird fortgesetzt, bis die Innentemperatur 170 bis 1900C erreicht. Unter diesen Bedingungen erhält man eine sehr viskose braune Lösung, aus der sich
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Chlorwasserstoffsäure unter Schaumbildung entwickelt. Der Schaum verschwindet innerhalb 30 min.
Die Lösung wird etwa 60 min bei dieser Temperatur weiter gerührt. Das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie ermittelt.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 90 bis 1000C erniedrigt. Dann fügt man 15,8 g 4-Methyl-i-piperazinessigsäure hinzu und hält die Temperatur des gerührten Reaktionsgemisches 120 min._Der .Endpunkt der Umsetzung wird durch entsprechende ehromatagraphisehe Prüfung bestimmt.
Anschließend wird die Lösung in 300 cm3 Wasser gegossen und
mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Man löst das Rohprodukt in 250 cm3 Isopropanol und fügt 20 cm3 Isopropanol mit 28 % Chlorwasserstoff hinzu, wodurch ein weisser bis cremefarbiger Niederschlag ausfällt. Das Umkristallisieren aus Isopropanol liefert das Dihydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 251-256°C (Zersetzung) (korrigiert).
Beispiel 4
(a) 5, 6-Dihydro-6-oxo-11 H-pyrido/*2 ,3-bJ7Zi r 47benzodiazepin Das in Beispiel 3 angegebene Verfahren wird wiederholt. Nach Beendigung der Cyclisierung durch Erhitzen auf 170 bis 190°C in Gegenwart von Polyphosphorsäure wird das Reaktionsgemisch auf 1200C gekühlt und unter Rühren in 2750 cm3 Wasser von Raum-
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temperatur gegossen. Der größte Teil der Verbindung fällt dann aus. Der pH-Wert wird mittels 40prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 7 bis 7,5 eingestellt, um die Ausfällung zu vervollständigen und die Struktur des Niederschlags zu ändern. Das Gemisch muß während des Neutraliaierens gekühlt werden.
Der Niederschlag wird sofort abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden eingedampft. Das trockene Rohprodukt wird in 200 cm3 siedendem Chloroform aufgenommen und mit Aktivkohle entfärbt. Nach 1Ominütigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch filtriert. Der größte Teil des Chloroforms wird abdestilliert. Dann fügt man Äthanol hinzu und vertreibt die letzten Spuren Chloroform durch azeotrope Destillation. Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur, filtriert den erhaltenen Feststoff ab und wäscht ihn durch zweimaliges Resuspendieren in jeweils 60 cm3 kaltem Äthanol. Man erhält gelbliche Nädelchen vom Fp. 284-286°C.
Cb) T1 -f( .4 ' -Methylpiperazino) -acetyl7-5,11 -dihydro-βΗ- pyrido/2,3-bJ7/i , 47benzodiazepin-6-on
Ein Dreihalskolben, der mit einem mit einem Calciumchloridröhrchen versehenen Kühler, einem Rührer und einem Abtreibapparat ausgerüstet ist, wird mit 100 cm3 wasserfreiem Toluol, 10,55 g (0,05 Mol) 6-Oxo-5,6-dihydro-11H~pyrido/2,3-b7/"i ,Q-benzodiazepin und 10,59 g (0,06 MOl) 4-Methyl-1-piperazinacetylchlorid beschickt.
Dann tropft man kontinuierlich 4,1 g (3,6 cm3) Triethylamin hinzu, das in 15 cm3 wasserfreiem Toluol gelöst ist.
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Man beginnt mit. dem Erwärmen und hält das Reaktionsgemisch etwa 180 min bei 800C. Der Ablauf der umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird verworfen. Die toluolhaltige Phase wird getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Der größte Teil des Toluols wird durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Dann fügt man Isopropanol hinzu und destilliert das Gemisch azeotrop/ um restliches Toluol zu entfernen. Dann gibt man 3,5 cm3 Isopropanol mit 38 % Chlorwasserstoff und weitere 45 cm3 Isopropanol hinzu, wobei das Dihydrochlorid des 11-/~(4'-Methylpiperazino) -acetyl7~5 /11 -dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7Z"i , 47benzodiaze~ pin-6-ons ausfällt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ein weißes Produkt vom Fp. 252-256°C (Zersetzung)(korrigiert).
Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß das Verfahren nach vorliegender Erfindung aus einer konvergierenden Synthese für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht, d.h. daß in der Stufe (a) die erste Zwischenverbindung, nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), hergestellt wird, die zur Lieferung des Endprodukts mit einer zweiten Zwischenverbindung, nämlich einem Aminoessigsäurederivat der allgemeinen Formel (XI), das getrennt und unabhängig von der Synthese der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt worden ist, umgesetzt wird.
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Es ist ein wesentlicher Vorteil, zwei Zwischenverbindungen zur Verfugung zu stellen, die das Endprodukt durch Kondensation liefern. Diese Zwischenverbindungen können mittels einer einzigen Stufe hergestellt werden, so daß ein unvermeidlicher Substanzverlust und dadurch ein mengenmäßiger Ausbeuteverlust vermieden wird, der für die linearen Synthesen nach dem Stand der Technik typisch ist.
Das Verfahren vorliegender Erfindung gestattet die Herstellung des Endprodukts der allgemeinen Formel (I) durch eine Anzahl von Stufen (meistens drei), die wesentlich geringer als die Anzahl der Stufen in den Verfahren des Standes der Technik sind, so daß das Verfahren nach \orliegender Erfindung einen bedeutenden wirtschaftlichen Vorteil aufweist. Demzufolge ist das Verfahren vorliegender Erfindung gegenüber den Verfahren des Standes der Technik technisch überlegen.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido-Z"2,3-b7^ ,47benzodiazepin-6-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
(D
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe ist und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring bilden können, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel (X)
COOH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit 2-Chlor-3-amino-pyridin der Formel (III)
1300S2/0803
(HD
in Gegenwart einer Polyphosphorsäure umsetzt und (b) die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)
(II)
mit einem Aminoessigsäurederivat der allgemeinen For mel (XI)
32^N ν
R2 (XI)
in der R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen haben und
R3 die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert und/oder gegebenenfalls in ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe (a) zur Herstellung der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) bei einer Temperatur zwischen etwa 160 und 2000C durchführt.
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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe (a) bei einer Temperatur zwischen etwa 90 und 1300C durchführt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
in die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) vor Durchführung der Stufe (b) umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in die entsprechende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) umwandelt, indem man die Reaktionstemperatür in der Stufe (a) auf etwa 160 bis 2000C erhöht.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) aus dem Reaktionsmedium der Stufe (a) isoliert, bevor man die Umsetzung gemäß Stufe (b) durchführt.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach Stufe (b) durch Zusetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zu dem Reaktionsgemisch aus der Stufe (a) durchführt.
130052/0803
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) , die nach Stufe (a) hergestellt worden ist, isoliert und dann der Umsetzung der Stufe (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI), in der R3 ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base, die sich zur Bindung der entwickelten Halogenwasserstoffsäure eignet, wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat, unterwirft.
130052/0803
DE19813109769 1980-03-17 1981-03-13 Die erfindung betrifft ein neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on-derivaten Withdrawn DE3109769A1 (de)

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DE19813109769 Withdrawn DE3109769A1 (de) 1980-03-17 1981-03-13 Die erfindung betrifft ein neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-6-on-derivaten

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