DE1204680B

DE1204680B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 6-Oxo-5, 6-dihydro-11H-pyrido [2, 3-b][1, 4]benzodiazepinen

Info

Publication number: DE1204680B
Application number: DET24087A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Guenther Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1963-05-31
Filing date: 1963-05-31
Publication date: 1965-11-11
Also published as: GB1043516A; FR3873M; FR1558255A; CH430739A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ -10/10

1204 680
T24087IVd/12p
31. Mai 1963
11. November 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 6-Oxo-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel

in der R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe oder durch einen basischen Rest der allgemeinen Formel

— N

R₂
R₃

substituierten, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, R2 und R3 niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring und Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

Diese Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

H O

II

in eine Alkaliverbindung überführt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, in der X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in ihre Alkaliverbindungen erfolgt beispielsweise mittels eines Alkalihydroxyds, Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung
substituierten 6-Oxo-5,6-dihydro-l lH-pyrido
[2,3-b] [l,4]benzodiazepinen

Anmelder:

Dr. Karl Thomae G. m. b. H., Biberach/Riß

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Günther Schmidt, Biberach/Riß

einen Alkalialkoholats, eines Alkaliamids oder eines Alkalihydrids. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, bei Verwendung eines Alkalihydroxyds kann auch ein wäßriges organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Lösung oder Suspension der Alkaliverbindung wird dann direkt mit einer Verbindung der Formel RX bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei der Siedetemperatur der Verbindung RX, umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die übliche Weise, die Verbindungen können gegebenenfalls über ihre Salze mit Säuren gereinigt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf an sich bekannte Weise übergeführt werden. Verbindungen, in denen R einen basischen Rest darstellt, können auch in Salze mit mehreren Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 179 943 erhalten werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie antipyretisch, antiphlogistisch, sedativ und analgetisch wirksam; Verbindungen, in denen R einen basischen Rest bedeutet, weisen auch eine histaminolytische Wirksamkeit auf. Außerdem besitzen die Verfahrensprodukte Antireserpinwirkung.

509 737/377

1. Antipyretische Wirkung

Folgende Substanzen wurden mit l-Phenyl-2,3-dimethyl - 4 - dimethylamine) - pyrazolon - (5) (A) verglichen :

I. 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido-

[2,3-b][l,4]benzodiazepin,
II. 5-Äthyl-6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido
[2,3-b][l,4]benzodiazepin,

III. 5-ÄthyI-6-oxo-9-chlor-5,6-dihydro-ll H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin,

IV. 5-(p-Chlorpropyl)-6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido [2,3-b] [1 ,4]benzodiazepin.

Die Substanzen wurden auf temperatursenkende Wirkung an Ratten mit normalen Ausgangstemperaturen untersucht. Die männlichen Tiere hatten ein durchschnittliches Gewicht von 135 g, die Substanzen wurden als Aufschlämmung in Methylcellulose der Viskosität 2000 (l%ig) pro Schlundsonde appliziert.

Die Kontrolle des Verlaufs der Körpertemperatur der teilweise immobilisierten Tiere erfolgte über im Rektum verweilende Thermoelemente auf einem in Vio°C geeichten Galvanometer unter konstanten äußeren Bedingungen: Raumtemperatur 21⁰C, Feuchtigkeit 60 bis 70%. Vor Substanzapplikation wurden die Tiere in einer Vorbeobachtungszeit von einer Stunde auf das Vorliegen einer normalen Temperatur und die Konstanz der Körpertemperatur geprüft. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Substanz	Dosis	Zahl der Tiere	Durchschnittliche maximale Temperatur senkung	Wirkungsmaximum nach Minuten	Wirkungsdauer in Minuten
	mg/kg		⁰C
I	25,0	15	2,03	140	350
II	12,5	11	1,07	160	285
	25,0	15	2,30	100	330
III	50,0	6	2,37	210	320
IV	200,0	6	1,56	70	320
A	50,0	20	1,09	70	315
(bekannt)	100,0	20	1,58	80	330
	200,0	10	2,08	110	330

Von den angeführten fünf Verbindungen wurde auch die akute orale Toxizität an männlichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g bestimmt. Die Substanzen wurden wieder in Methylcellulose der Viskosität 2000 (l%ig) pro Schlundsonde appliziert. Das Volumen betrug 0,4 ml je 20 g Maus. Pro Dosis der einzelnen Substanzen wurden zehn Tiere eingesetzt. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die innerhalb von 24 Stunden nach Applikation der verschiedenen Dosen der einzelnen Substanzen verstarben, wurde nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η die LD50 berechnet. Bei verschiedenen Substanzen war es aus Gründen des Volumens nicht möglich, so hohe Dosen zu applizieren, daß 50% der Tiere getötet wurden. Die Ergebnisse der Toxizitätsbestimmung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt :

Substanz

LD₅₀
mg/kg

> 700

>2000

700

Bemerkungen

I > 1200 1200 mg/kg: Vm tot
II > 1800 1200 mg/kg: Vio tot
1800 mg/kg: ³/_ω tot
geschätzte LD50: 2400 mg/kg

2000 mg/kg: °/io tot
Vertrauensgrenze bei 95% Wahrscheinlichkeit: 648 bis 756 mg/kg

Aus den beiden Tabellen geht eindeutig hervor, daß die Verbindungen I, II und III in ihrer antipyretischen Wirkung die Verbindung A wesentlich übertreffen, während ihre Toxizität um ein Vielfaches geringer ist. Die Verbindung IV ist zwar hinsichtlich ihrer antipyretischen Wirksamkeit der Verbindung A unterlegen, jedoch ist ihre therapeutische Breite (Verhältnis der toxischen Dosis zu der antipyretisch wirksamen Dosis) größer als die der Verbindung A.

2. Analgetische Wirksamkeit

Verglichen wurde 5-(/?-Morpholinoäthyl-6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin(V) mit l-Phenyl^-dimethyM-dimethylamino-pyrazolon-(5) (A). Die ED50 wurde nach der Methode von H a f f η e r (Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1929, S. 731) an weißen Mäusen bestimmt, die Substanzen hatten die gleiche ED50 von 400 mg/kg. Die DL50 von A beträgt, wie unter 1. angegeben, 700 mg/kg p. o. Die Toxizität von V konnte nicht in der gleichen Weise exakt gemessen werden, da die Verbindung gleichzeitig stark sedierend wirkt. Bei sechs verschiedenen Dosen wurden jeweils zehn Tiere verwendet, die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.

Ergebnisse:

800 mg/kg °/io gestorben

1000 mg/kg °/io gestorben

1200 mg/kg Vio gestorben

1400 mg/kg Vio gestorben

1600 mg/kg °/io gestorben

1800 mg/kg 9/10 gestorben

Bei gleicher analgetischer Wirksamkeit ist die Toxizität von V wesentlich geringer als die von A, der therapeutische Index ist daher wesentlich günstiger.

3. Sedative Wirksamkeit.

Verglichen wurde 5 - (ß - Dimethyläthyl) - 6 - oxo-5,6 - dihydro -11 H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin (VI) mit N-(y-Dimetnylaminopropyl)-iminodibenzyl (B). Die sedative Wirksamkeit wurde nach einer ι ο Modifikation der Methode von F r i e b e 1 und Sommer (Arzneimittelforschung, 9, S. 126 [1959], »Eine Photozellenmethode zur Messung der lokomotorischen Aktivität«) bestimmt. Gruppen von zehn Mäusen werden in Trommeln mit durchsichtigem Boden gesetzt, die von oben her beleuchtet sind. Unter dem durchsichtigen Boden sind zehn Photozellen angebracht. Wenn sich die Mäuse über die Photozellen bewegen, kommt es zu einer Unterbrechung des Photostroms. Die Anzahl der Unterbrechungen wird von einem Zählrelais registriert.

VI setzt die Aktivität 30 Minuten nach der Substanzgabe in einer Dosierung von 42 mg/kg peroral um die Hälfte herab. Die Vergleichssubstanz B hat in einer Dosis von 200 mg/kg peroral nur eine Verringerung um 18% bewirkt.

Die DL50 von VI liegt bei 160 mg/kg peroral, die von B bei 300 mg/kg peroral, sie wurde, wie unter 1 angegeben, an Mäusen bestimmt. Da die Wirkung von VI um ein Vielfaches höher liegt, ist der therapeutische Index auch in diesem Fall wesentlich günstiger als der der Vergleichssubstanz.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin

5 g 6-Oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in einem Gemisch von 100 ml heißem Äthanol und 7 ml 30%iger Natronlauge gelöst. Nach der Zugabe von 40 ml Methyljodid erhitzt man 7 Stunden unter Rückfluß und engt dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 5%iger Natronlauge ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält Nadeln vom Schmelzpunkt 210 bis 213°C. Die Ausbeute beträgt mehr als 90% der Theorie.

C13H11N3O (225,3):

Berechnet ... C 69,29, H 4,92, N 18,65%;
gefunden ... C 69,30, H 5,11, N 18,65%.

Beispiel 2

5-Äthyl-6-oxo-5,6-dihydro-

11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

5 g 6-Oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in einem Gemisch von 80 ml Äthanol und 10 ml 30%iger Natronlauge heiß gelöst und mit 40 ml Äthyljodid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit 50 ml 10%iger Salzsäure versetzt. Nach dem Abfiltrieren von wenig nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es fällt ein gelblicher Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält in einer Ausbeute von 97% der Theorie Kristalle, die bei 129 bis 131°C schmelzen.

Ci₄Hi₅N₃O (259,3):

Berechnet ... C 70,28, H 5,47, N 17,56%;
gefunden ... C 69,80, H 5,46, N 17,70%.

Beispiel 3

S-n-Propyl-o-oxo-S^-dihydro-11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

Die Umsetzung erfolgt, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit n-Propylbromid an Stelle von Methyljodid; F. 178 bis 180⁰C (aus Äthanol); Ausbeute 69% der Theorie.

C15H15N3O (253,3):

Berechnet ... C 71,13, H 5,96, N 16,59%;
gefunden ... C 71,20, H 6,09, N 16,42%.

B ei spi el 4

11 H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin

Man löst 0,5 g Natrium in 100 ml n-Butanol, erhitzt auf etwa 90⁰C und fügt 2,5 g o-Oxo-^-chlor-5,6 - dihydro -1 - H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin zu. Man läßt diese Lösung auf etwa 70⁰C abkühlen und tropft 40 ml Methyljodid zu. Nach achtstündigem Rühren bei 70⁰C läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und saugt die ausgefallenen Kristallnadeln ab. Sie werden mit Wasser ausgewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert; F. 225 bis 226°C; Ausbeute 47% der Theorie.

C13H10CI N₃O (259,7):

Berechnet ... C 60,15, H 3,88, N 16,19%;
gefunden ... C 60,00, H 4,06, N 16,45%.

B e i sp i e 1 5

5-Äthyl-6-oxo-9-chlor-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin

Die Durchführung erfolgt, wie im Beispiel 4 beschrieben, mit Äthyljodid an Stelle von Methyljodid. Weiße Nadeln; F. 180 bis 181°C (aus verdünntem Äthanol); Ausbeute 68% der Theorie.

C14H12CI N₃O (273,7):

Berechnet ... C 61,44, H 4,42, Cl 12,95%;
gefunden ... C 61,35, H 4,56, Cl 12,80%.

Beispiel 6

5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

2,11g (0,01 Mol) 6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in 100 ml absolutem Äthanol, in dem 0,25 g (0,011 Grammatome) Natrium gelöst sind, unter Rückfluß gelöst. Die Lösung wird mit 150 ml absolutem Toluol versetzt und der Alkohol abdestilliert. Zu der Suspension der Natrium verbindung in Toluol tropft man bei 110⁰C eine Lösung von 2,15 g (0,02 Mol) /S-Dimethyl-

aminoäthylchlorid in 50 ml absolutem Toluol zu und erhitzt weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexanol umkristallisiert; F. 135 bis 137°C. Die Ausbeute beträgt etwa 70% der Theorie. Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 278 ⁰C.

Beispiel 9

5-n-Propyl-6-oxo-9-chlor-5,6-dihydro-11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

Ein Gemisch von 4,5 g (0,018 Mol) ό-Οχο-9-chlor-5,6 - dihydro -11 H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin, 20 g (0,16MoI) n-Propylbromid, 20 ml 30%iger wäßriger Natronlauge und 200 ml Isopropanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; F. 164°C. Die Ausbeute beträgt

Ci₆Hi₈N₄O ■	HCl (318,8):	N	17,58%,	_is Ci₅Hi₄ClN₃O	(287,8):
Berechnet	... C 60,28, H 6,01,	N	8,79%;	Berechnet .	.. Cl 12,35%;
	basischer	N	17,40%,	gefunden .	.. Cl 12,05%.
gefunden	... C 60,50, H 6,11,	N	8,75%.
	basischer				Beispiel 10

Beispiel 7

5-(y-Dimethylaminopropyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

Die Umsetzung erfolgt in der im Beispiel 6 angegebenen Weise mit y-Dimethylaminopropylchlorid. An Stelle von Toluol wird Xylol angewendet. Kp.wM = 185bisl87°C;F.90bis93°C(ausBenzin); Ausbeute 79% der Theorie.

Ci₇H₂₀N₄O (296,4):
Berechnet ... C 68,89, H 6,80, N 18,91%;

gefunden

C 68,70, H 6,52, N 18,53%.

Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure erhaltene Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 255 bis 226° C.

Ci₇HaON₄O · 2 HCl (369,3):

Berechnet ... C 55,29, H 6,00, N 15,17, Cl 19,20%; gefunden ... C 55,50, H 6,09, N 14,79, Cl 18,85%.

Beispiel 8

5-(/j-Dimethylaminoäthyl)-6-oxo-9-c'hlor-5,6-dihydro-l 1 H-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiazepin

4.9 g (0.02MoI) 6 - Oxo - 9 - chlor - 5,6 - dihydro-11 H-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiazepin werden in 100 ml n-ButanoI, in dem 0,5 g (0,022 Mol) Natrium gelöst sind, unter Rückfluß gelöst. Die Lösung wird mit 150 ml absolutem Xylol versetzt, das Butanol wird abdestilliert, und es werden 4,3 g (0,04 Mol) /j-Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die weitere Aufarbeitung, wie im Beispiel 6 beschrieben, durchgeführt; F. 148 bis 151⁰C (aus verdünntem Äthanol).

Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 269 bis 271⁰C; Ausbeute 33% der Theorie.

Ci₆Hi₇Cl N₄O
Berechnet ..

gefunden ..

HCl (353,3):

. C 54,40. H 5.14, N 15,86,

Cl 20,08%;
. C 54,10, H 5,19, N 16,25,

Cl 19,80%.

yy
11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

6-Oxo-8-methyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin und Methyljodid werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise kondensiert; F. 184 bis 186⁰C (aus Äthanol); Ausbeute 70% der Theorie.

Ci₄Hi₃N₃O (239,3):

Berechnet
gefunden

C 70,27, H 5,47, N 17,56%;
C 70,40, H 5,70, N 17,75%.

Beispiel 11

-¹- 11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

6-Oxo-8-methy]-5,6-dihydro-ll H-pyrido[2,3-b]-

[l,4]benzodiazepin und Äthyljodid werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise kondensiert;

F. 198 bis 200⁰C (aus Äthanol); Ausbeute 75% der Theorie.

Ci₅Hi₅N₃O (253,3):

Berechnet ... C 71,12, H 5,96, N 16,98%;
gefunden ... C 70,80, H 6,02, N 17,15%.

Beispiel 12

5-(/?-DimethylaminoäthyI)-6-oxo-8-methyl-5,6-dihydro-l 1 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

6-Oxo-8-methyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b]-

[l,4]benzodiazepin und /KDimethylaminoäthylchlorid werden nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise kondensiert; Ausbeute 49% der Theorie; Kp.o,o4 = 215 bis 220⁰C.

Ci₇H₂₀N₄O (296,4):

Berechnet ... C 68,89, H 6,80, N 18,91%;
gefunden ... C 68,20, H 7,01, N 18,52%.

Beispiel 13

5-()/-Dimethylaminopropyl)-6-oxo-9-chlor-5,6-dihydro-l 1 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

6-Oxo-9-chlor-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b]-[l,4]benzodiazepin und y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid werden nach der im Beispiel 9

beschriebenen Weise kondensiert; F. 130 bis 132°C (aus Äthanol); Ausbeute 24% der Theorie.

Ci₇Hi₉ClN₄O (330,8):

Berechnet ... Cl 10,72%; gefunden ... Cl 10,90%.

Beispiel 14

5-(/i-Piperidinoäthyl)-6-oxo-9-chlor- ι ο

5,6-dihydro-li H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

0,02 Mol o-Oxo-^-chlor-S^-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in 150 ml Isopropanol suspendiert und mit 100 ml einer 10%igen äthanolischen Kalilauge versetzt. Beim Erwärmen Berechnet

auf etwa 8O⁰C entsteht eine klare Lösung. Zu dieser gefunden

Lösung tropft man eine Lösung von 0,1 Mol /?-Chloräthylpiperidin-hydrochlorid in 150 ml Äthanol und rührt 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen.über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C; Ausbeute 31% der Theorie.

Ci₉H₂IClN₄O (356,9):

Berechnet ... C 63,95, H 5,93, N 15,70,

Cl 9,94%;
gefunden ... C 64,20, H 6,13, N 15,48,

Cl 9,91%.

Beispiel 15

5-Isobutyl-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyridd[2,3-b][l,4]benzodiazepin

6-Oxo-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin und Isobutylbromid werden nach der im Beispiel 9 beschriebenen Weise kondensiert; F. 206 bis 207⁰C (aus Äthanol); Ausbeute 58% der The-Lösung von 22 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Isopropanol gelöst. Man erhitzt zum Sieden, tropft eine warme Lösung von 37 g (0,2 Mol) ß-Morpholinoäthylchlorid-hydrochlorid in 300 ml Isopropanol zu und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid dampft man das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert; F. 151 bis 152°C; Ausbeute 49% der Theorie.

Ci₈H₂₀N₄O₂ (324,4):

C 66,65, H 6,22%; C 66,70, H 6,47%.

B e i s ρ i e 1 18

5-(^-Methoxyäthyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin

10,5 g (0,05 Mol) 6 - Oxo - 5,6 - dihydro -HH- pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in der Wärme in einer Kaliumisopropylat-Lösung (aus 2,5 g [0,064 Grammatome] Kalium und 150 ml Isopropanol) gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man fügt 200 ml absolutes Xylol zu und destilliert das Isopropanol ab. Zu der Suspension der Kaliumverbindung in siedendem Xylol wird eine Lösung von 12 g (0,064 Mol) ß-Methoxyäthyljodid in 50 ml absolutem Xylol zugetropft. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um; F. 151 bis 153⁰C; Ausbeute 75% der Theorie.

C15H15N3O (269,3):

Berechnet ... C 66,90, H 5,61, N 15,61%; gefunden ... C 67,15, H 5,68, N 15,55%.

Ci₆H_nN₃O (267,3):

Berechnet
gefunden

C 71,91, H 6,41%; C 71,60, H 6,30%.

Beispiel 16

45 Beispiel 19

5-(y-Dimethylaminopropyl)-6-oxo-8-methyl-5,6-dihydro-l 1 H-pyrido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin

6-Oxo-8-methyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin und y-Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 6 beschriebenen Weise kondensiert; Kp._o,oe = 197°C; F. 99 bis 101°C * (aus Petroläther); Ausbeute 30% der Theorie.

Ci₈H₂₂N₄O (310,3):

Berechnet ... N 18,05%; gefunden ... N 17,76%.

Beispiel 17

5-(/i-Morpholinoäthyl)-6-oxo-5,6-dihydro-

11 H-pyrido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin ^6<i

9 g (0,044 Mol) 6 - Oxo - 5,6 - dihydro -11 H - pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in einer warmen 5-(y-Chlorpropyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin

Zu einer siedenden Lösung von 157,5 g (1 Mol) y-Chlorpropylbromid in 150 ml absolutem Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 6,3 g (0,03 Mol) 6 - Oxo - 5,6 - dihydro -11 H - pyrido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin und 17 g Kaliumhydroxyd (0,3 Mol) in 250 ml absolutem Äthanol zugetropft. Man rührt 6 Stunden unter Rückfluß, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Die weißen Kristalle schmelzen bei 151°C; Ausbeute 67% der Theorie.

Ci₅Hi₇N₃Cl (274,5)
Berechnet ... C 62,61, H 4,90, N 14,61,

Cl 12,32o/o;

gefunden ... C 62,60, H 5,05, N 14,58, Cl 12,20%.

509 737/377

Beispiel 20

5-(/?-Piperidinoäthyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin

10,5 g (0,05MoI) 6-Oxo-5,6-dihydro-11 H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin werden in einem Gemisch von 50 ml einer Kalium-tert.-butylat-Lösung (aus 2,1 g Kalium und 50 ml tert.-Butanol) und ml absolutem Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von 22 g (0,15 Mol) /3-Piperidinoäthylchlorid erhitzt man noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß, filtriert vom ausgefallenen Kaliumchlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert; Kp.0,Oi =206 bis 210⁰C; F. = 70 bis 72°C (aus Cyclohexan); Ausbeute 40% der Theorie.

Ci₉H₂₂N₄O (322,4):

Berechnet ... C 70,78, H 6,88, N 17,38%;
gefunden ... C 70,70, H 7,01, N 17,62%.

Auf die gleiche Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt:

Bei spiel	R	Ri	Siedepunkt Schmelzpunkt	Summenformel	Mol gewicht	Ana berechnet	lyse gefunden
			⁰C			%	%
21	— CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃	H	F. 159 bis 160	Ci₆Hi₇N₃O	267,3	C 71,89 H 6,41 N 16,72	C 71,95 H 6,47 N 16,17
22	-CH₂-CH₂-O-CH₃	9 —Cl	F. 180 bis 181 (aus Äthanol)	Ci₅Hi₄CIN₃O₂	303,8	C 59,31 H 4,65 Cl 11,67 N 13,84	C 59,40 H 4,91 Cl 11,52 N 13,80
23	— CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃	8-CH₃	F. 124 bis 126 (aus Äthanol)	Ci₇Hi₉N₃O	281,4	C 72,57 H 6,81 N 14,93	C 72,50 H 7,08 N 14,80

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 6 - Oxo - 5,6 - dihydro -11 H - pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel

R O

40

in der R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe oder durch einen basischen Rest der allgemeinen Formel

45

— N

R₂
R₃

substituierten geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, R₂ und R₃ niedere Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring und Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

H O

in eine Alkaliverbindung überführt und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, in der X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Arzneimittelforschung, 13 (1963), S. 324 bis 328.

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