DE2517521A1 - 2-carboxy-5-oxo-5h-dibenzo- eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cyclohepten und dessen salze und ester mit pharmazeutischer wirkung - Google Patents
2-carboxy-5-oxo-5h-dibenzo- eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cyclohepten und dessen salze und ester mit pharmazeutischer wirkungInfo
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Description
DlpLlng. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
D?p!.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (0611Ϊ
2S7014 GH. ESCHENHEIWEH STRASSE 30
Case: ΡΛ-716
Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hil3view Avenue
U.S.A.
2-Caroöxy~5-oxo-5H-dibeiizo-£a,dl~cyclohepten und dessen
Salze und Ei-ter mit pharmazeutischer Wirkung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungenj insbesondere auf das neue, pharmazeutisch
wirksame 2-Carboxy-5-o^o-5H~dibenzo~[a,dj-cyclohepten und
dessen Ester und pha/T^Eeutiseh unbedenkliche Salze.
Die erfindunsssenäsßCii, neuen in 2-Stellimg substituierten
Derivate von p-Oxo-5H-clibenso-£a,dj - cyclohepten
509845/1050
können durch folgende Formel wiedergegeben werden:
COOR1
(D
worin R' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe der Formel:
bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis '4 ist und R
und R gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R^ zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In der Beschreibung und den Patentansprüchen bezeichnet der Ausdruck "Alkyl" unverzweigte und verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 12 Kohlenstoffatomen schliesst somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen
ein. Typische Alkylreste sind z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, ri-Amyl,
, GcL1Vl, Decyl, Dodecyl und dergl.
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Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch unbedenklichen,
nichttoxischen Basen, einschliesslich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Zu den von
anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-,
Zink-, Manganc-, Aluminium-, Perri- oder Manganir^lze und
dergl. Auch Kupfersalze kommen für die Erfindung jn Betracht.
Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen, organischen
nichttoxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären,tertiären und quaternären
Aminen, substituierten Aminen, eim'chliessldch natürlich
vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Triethylamin, Tripropylamin,
2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol,
Aethanolamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Aethylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin,
Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin,
Piperidin, Polyaminharze und dergl. Isopropylammoniumsalze
kommen ebenfalls für die Erfindung in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, z.B. Glomerulonephritis,
Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis, und allergischen Reaktionen.
Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel I
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in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann nach beliebigen allgemein akzeptierten Verfahren zur systemischen
Verabreichung von Mitteln dieses Typs erfolgen« So kann die Verabreichung z.B. oral oder parenteral in Form von
festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformens wie
beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dergl.,
vorzugsweise in Form von für die Verabreichung genauer Dosierungen geeigneter Dosierungseinheiten, erfolgen. Die
erfindungsgemässen Präparate enthalten einen herkömmlichen
pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Bindemittel und einen Wirkstoff der Formel I und
können zusätzlich andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral unter Anwendung einer zweckmässigen täglichen Dosierungsvorschrift,
die entsprechend der Schwere des Leidens gewählt werden kann. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von
0,1 bis 50 mg Wirkstoff der Formel I pro kg Körpergewicht angewandt, z.B. eine Dosis im Bereiche von 1 bis 10 mg pro
kg Körpergewicht und Tag. Für die orale Verabreichung wird. ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Präparat
gebildet, indem man beliebige der normalerweise verwendeten Träger bzw. Bindemittel, wie beispielsweise pharmazeutische
Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Na-
509845/1050
triumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Saccharose., Magnesiumcarbonat und dergl., einverleibt. Derartige Präparate
können die Form von Lösungen, Suspensioner,, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit protrahierter
Freigabe und dergl, haben.
Die Wirkstoffe der Formel I können unter Yerv:en~ dung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol,
als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige pharmazeutisch verabre.i ehbare Präparate können
7..B. hergestellt werden, indem man einen Wirkst ο ff der
Formel I und gegebenenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe
in einem Träger, v.rie z.B. V/asser, Kochsalzlösung, wässrige
Dextrose, Glycerin, Aethanol und dergl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension herzustellen.
Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer· Hilfssubstanzen,
wie Netzmittel, Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl.,
z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, TriäthanolaminGleat
usv/., enthalten.
Bei der Behandlung von asthmatischen Zuständen kann die Verbindung der Formel I wie oben und ausserdem
auch durch Inhalation verabreicht werden, wobei man entweder Feststoffe oder Flüssigkeiten oder Aerosole oder Suspensionen
als Darreichungsformen verwendet.
Verfahren zur Herstellung derartiger Darreiehungs-
509845/1050
formen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe ε.B. Remingtonj Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, Easton, Pennsylvania, 14. AufIc 1970. Das zu verabreichende
Präparat enthält in jedem Falle eine pharmazeutisch wirksame Menge der Wirkstoffe, die zur Linderung
des speziellen, zu behandelnden Zustandes gemäss den Lehren der Erfindung genügt.
5-Oxo~5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-2-carbonsä.ure
kann hergestellt werden, indem man 2-Methy!terephthalsäure
in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Methanol zu dem entsprechenden Dimethylester verestert., der· seinerseits
mit N-Bromsuccinimid su 2-Brc;rmiethylter'ephthalsäuredimethyl-ester
urngesetzt wird. Dieser Diester- wird mit Triphenylphosphin
zu 2,5-Bis-(carbomethoxy)—benzyltriphenylphosphoniumbromid
umgesetzt, das mit Benzaldehyd und Diazabicyclononen behandelt wird, wobei nach alkalischer Hydrolyse
eis- und trans-Stilben-2,5-dicarbonsäure erhalten
werden. Die Hydrierung dieser letzteren Verbindung mit Wasserstoff über einem 5 %-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator
liefert 2-(2-Phenyläthyi)-terephthalsäure. Durch Behandlung mit Polyphosphorsäure erhält man 5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptan-2-carbonsäure,
die aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert werden kann. Durch Behandlung
von 5-Oxo-5H-dabenzo-[a,d]-cycloheptan-2-carbonsäure
mit Diazomethan, N-Bromsuccinimid oder Dimethylform-
809845/1050
amid und Diazabicyclononen, anschliessende Hydrolyse mit
Base und Ansäuern erhält man 5-Oxo-5H~dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-carbonsäure.
Die freie Säure kann nach bekannten Verfahren verestert werden, z.B. durch Behandlung der freien Säure
oder eines ihrer funktionellen Derivate, wie des Säurechlorids oder des Säureanhydr.ides, mit einem entsprechenden
Alkohol in Gegenwart eines sauren, wasserabspaltenden oder basischen Katalysators. Andere dem Fachmann bekannte Veresterungsverfahrsn
können ebenfalls angewandt werden.
Zu den neuen Verbindungen der Formel I gehören auch die entsprechenden Dialkylaminoalkylester, die durch
Ueberführung der freien Säure in das entsprechende Säurehalogenidj
z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, und Umsetzung des so hergestellten Säurehalogenides mit einem
Hydroxyalkylamin, wie 2-Dimethylaminoäthanol oder 2-Diäthylaminoäthanol,
hergestellt werden, wobei man diejenigen Verbindungen der Formel I erhält, worin R1 eine Gruppe der
Formel:
]\ 5
darstellt, worin R und R gleiches oder verschiedenes Nie deralkyl darstellen. Das Säurehalogenid kann aber auch mat
darstellt, worin R und R gleiches oder verschiedenes Nie deralkyl darstellen. Das Säurehalogenid kann aber auch mat
5098A5/105G
einem heterocyclischen N-(u5-Hydroxyalkyl)-amin zu einer
l\ 5 Verbindung umgesetzt werden, worin R und R zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Ring bilden. Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" soll in dieser Beschreibung sowohl unsubstituierte
als auch substituierte heterocyclische Ringe, die.mindestens 1 Stickstoffatom im Ring enthalten, bezeichnen und
umfasst sowohl gesättigte als auch ungesättigte heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 Ringatomen. Genauer gesagt, haben
die für die Erfindung in Betracht kommenden heterocyclischen Ringe !Stickstoffatom und 4 oder 5 Kohlenstoffatome,
2 Stickstoffatome und 3 oder 4 Kohlenstoffatome oder
1 Stickstoffatom, 1 Sauerstoffatom und 4 Kohlenstoffatome.
Typische heterocyclische Ringe sind z.B. 2-Imidazolin-lyl,
3-N-Methyl-2-imidazolin-l-yl, Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidin-1-yl,
Morpholino, 3-Methyl-morpholino, 4--N-Methylpiperazin-1-yl,
4-N-ß-Hydroxyäthylpiperazin-l-yl, Piperidinyl
und dergl.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze,· zu denen Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium
und dergl., sowie Salze von organischen Aminen, wie Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol,
Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Aethy]piperidin,
Hydrabamin und dergl., gehören, werden nach herkömmlichem Verfahren aus pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-
509845/1050
toxischen Basen hergestellt. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie die Hydrochloride oder Maleinsäuresalze,
werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
In jeder der vorstehend und weiter unten beschriebenen Verfahrensstufen werden die betreffenden Zwischenprodukte,
wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt, ehe sie
als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe des Verfahrens
verwendet werden. Diese Abtrennung und Reinigung können mit Hilfe beliebiger geeigneter Verfahrensweisen ausgeführt
werden. Typische Trennungsverfahren sind z.B. Filtration, Extraktion und Eindampfen, während die Kristallisation,
die Dünnschichtchromatographie und die Säulenchromatographie typische Reinigungsverfahren sind. Die optimalen
Trennungs- und Isolierungsverfahren können für jede gegebene Stufe durch Routineversuche ermittelt werden, wie
für den Fachmann selbstverständlich ist.
Spezielle Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst v/erden, können durch Auswahl eines entsprechenden
Ausgangsmaterials, z.B. aus den oben erwähnten Verbindungen, und anschliessende Auswahl einer speziellen
Reaktionsstufe oder von speziellen Reaktionsstufen, wie sie z.B. oben beschrieben wurden, hergestellt werden, wobei
die gewünschte Verbindung erhalten wird. Im Hinblick auf diese Offenbarung ist die Herstellung von speziellen Ver-
509845/1050
- ίο -
bindungen unter Einschluss von Verbindungen, die unter die vorliegende Erfindung fallen, aber in der vorliegenden Beschreibung
nicht spezifisch beschrieben sind, für den Fachmann naheliegend.
Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen
der obigen Sturkturformel I sind die folgenden:
der obigen Sturkturformel I sind die folgenden:
2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo- [a^dj-cyclohepten;
(5--0xo-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-2-yl)-carbonsäuremethylesuer;
(5-Oxo-5H-dibenzo™[a}d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäur
eäthy!ester;
(5~Oxo-[5n--dibenzo- [a^d] -cyclohcpten·-2-yl)-carbonsäur
epr opy !ester;
(5-OxO"5H~dibenzo-[ε,ύ]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäur
ebuty le st er ;
(5-Oxo~5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäureisopentylester;
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-3-N,N-dimethylarainoäthylester;
(5-Oxo~5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-NjN-diäthylaminoäthylester;
Natrium-(5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carboxylat;
Kalium- (5--oxo-5H-dibenso- [a,d] -cyclohepterl--2-yl)-carboxylate
und
509845/ 1 OSO
- li -
Calcium-(5-oxo-5H~dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carboxylat.
Die folgende spezifische Beschreibung soll es dem Fachmann ermöglichen, die Erfindung klar zu verstehen
und praktisch auszuführen. Sie sollte nicht eine Einschrän kung des Umfanges der Erfindung sein.
Herstellung des Ausgangsmaterials
g 2-Methy!terephthalsäure werden in 750 ml
trockenem Methanol, die 30 ml Schwefelsäure enthalten, 2k Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt,
in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und
ergibt 2-Methylterephthalsäuredimethylester.
88 g 2-Methylterephthalsäuredimethylester werden
in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 8° g (1 Aequivalent)
N-Bromsuccinimid enthalten, unter Verwendung einer Heizlampe 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung
wird abgekühlt, filtriert und zur Trockene eingedampft und ergibt 2-Brommethylterephthalsäuredimethylester.
25,7 g 2-Brommethylterephthalsäuredimethylester
werden in 250 ml Acetonitril, die 26,2 g (1 Aequivalent) Triphenylphosphin enthalten, ^-Stunden lang zum Rückfluss
erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 1.250 ml Aether verdünnt, wodurch 2,5~Bis-(carbomethoxy J-bensyltriphenyI-
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phosphoniumbroraid ausgefällt wird5 das abfiltriert und im
Vakuum getrocknet wird.
51,9 g 2 _, 5-Bis-(carbomethoxy)-bensyltriphenylphosphoniumbromid
und 10^6 g Benzaldehyd v/erden in 300 ml
Acetonitril gerührt , worauf 12J1I g Diazabicyclononen zugesetzt
werde)]. Das Gemisch wird kurz zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und zu einem OeI eingedampft. Das OeI wird
in Aethylacetat gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser und 50 ml Methanol 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.
Die Lösung v/ird abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure
angesäuert und die ausgefällte eis- und trans-Stilben-2,5-dicarbonsäure
abfiltriert und getrocknet.
23,6 g eis- und trans-Stilben-2s5-carbonsäure
werden in 100 ml Dimethylformamid, die 500 mg 5 $-iges Palladium auf Kohle enthalten, gelöst und 2 Stunden lang
hydriert. Die Lösung v/ird filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wird, das nach
Umkristallisation aus wässrigem Aethanol 2-(2-Phenyläthyl)-terephthalsäure
ergibt.
23,8 g 2-(2-Phenyläthyl)-terephthalsäure werden
bei 130 0C in 200 ml Sulfolan gelöst, worauf unter Rühren
150 ml Polyphosphorsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird
509845/1050
k Stunden lang bei 130 CC gerührt und dann in 1000 r.il V/asser
gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid u.mkristallisiert, wobei 5-Oxo-dH-dibenzo-[a,d]-cycloheptan~2-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 203 bis 204 0C erhalten wird.
5.,0 g 5-0xo-f>H-dibenzo~ [a,d]-cycioheptan-2-carbonsäure
(wie ober) hergestellt) v/erden in 50 ml Dicoran
suspendiert und zu überschüssigem ätherischem Diazomethan gegeben, worauf man rührt, bis die Auflösung beendet ist.
Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und ergibt
2-Carbomethoxy~5-oxo-5H-dibenzo- [a,d] -cycloheptan.
4,68 g 2-Carbomethoxy-5-oxo-5H~dibenzo- [a,d]~
cycloheptan werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, die
3,56 g (1 Aequivalent) N-Broinsuceinimid enthalten, unter
Bestrahlung mit einer 100 Watt-Glühlampe zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird die Lösung abgekühlt, filtriert
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml
Dimethylformamid gelöst und mit 2,48 g (1 Aequivalent)
Diazabicyclononen versetzt. Das Gemisch wird kurz auf 60 0C
erhitzt, worauf Wasser und Aethylacetat zugesetzt werden. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und
Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei 2-Carbomethoxy-5-oxo--5H--diber:?o- [a,d] -cyclohepten erhalten
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- Ill -
wird. Durch Hydrolyse in 5 % Kaliumhydroxyd enthaltendem wässrigem Methanol (8:1) und nachfolgendes Ansäuern mit
verdünnter Salzsäure erhält man 5-Oxo-5K-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 26l bis 262 0C.
■ Beispiel _2
5,0 g 2-Carboxy-5-oxo--5H~dibenzo- [a,d] -cyclohepten
werden in 100 ml Chloroform gelöst, worauf 50 ml Thionylchlorid
und 1,0 ml Dimethylformamid zugesetzt werden. Man lässt das Gemisch 3 Tage lang stehen und dampft es
dann zur Trockene ein, v/ob ei 2-Chlorcarbonyl-5~cxo"5K~
dibenzo- [a5d] -cyclohepten gebildet v.'ird. 1,0 g dieser Verbindung
wird in 10 ml Tetrahydrofuran, die 1.0 ml Isopentylalkohol und 2 ml Pyridin enthalten, gelöst. Man lässt
das Gemisch 24 Stunden lang stehen, dampft es dann zur
Trockene ein, löst es in Aether und Hexan (1:4), filtriert
die Lösung durch Kieselgel und dampft sie dann ein, wobei man (5~Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäureisopentylester
vom Schmelzpunkt 26 bis 30 0C erhält.
Wenn man stattdessen Methanol, 2-Propanol, Aethanol,
Butanol, 2-Butanol, 3-Methylbutanol, Pentanol, 2-Pentanol,
3-Pentanol, 3-Aethylpentanol, Hexanol, 2-Hexanol,
3-Hexanol, Heptanol, 2-Heptanol, 3-Heptanol, 4-Heptanol,
Octanol, 2-Octanol, iJ-Octanol, Nonanol, 4-Monanol, 5-Nonanol,
Decanol, 2-Decanol, 3~Dccanol, 4-Dccanol, 5-Decanol,
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Undecanol und Dodecanol verwendet, erhält man in ähnlicher
Weise die entsprechenden Alkylester von 2-Carboxy-5-oxo~5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
einschliesslich (5-0xo-5H-dibenzo-[a,d] -cy c lohept en-2-yl)--car bonsäur edodecyl·-
ester vom Schmelzpunkt l\6 bis ^8 0C.
1,0 g 2-Chlorcarbonyl-5-oxo~5H~dibenzo~[a,d]-cyclohepten,
wie es in Beispiel 2 hergestellt wurde, wird unter Rühren in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst
und mit 2 mi Dimethylathanolamin behandelt. Die Lösung wird l6 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der
Rückstand wird zwischen Aether und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige Schicht wird mit wässrigem Ammoniak
basisch gemacht und mit Aethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wobei man mit Methanol, Chloroform .und Triäthylamin (10:90:1) eluiert und (5-Oxo-5H-dibenzo~
[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-N,N-dimethylaminoäthylester
in Form eines OeIs erhält (Maleinsäuresalz: Schmelzpunkt 132 bis 135 0C).
Wenn man Diäthyläthanolamin anstelle von Dimethylathanolamin
verwendet, erhält man in ähnlicher Weise (5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten~2-yl)-carbonsäure-ß-N,U-diäthyla~.inoäthylcster.
509845/1050
-- 16 -
Wenn man Jl-N^N-Dimethylaminobutan-l-oI anstelle
von Dimethyläthanolainin verwendet, erhält man in ähnlicher
Weise die entsprechenden *J '-W^N-Dimethylaminobutylester
einschliesslich (5-Oxo~5H«dibenzo- [asd] =-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-^'-N}N~dimethylaminobut-l'-ylester
in Form eines OeIs (Maleinsäuresals: Schmelzpunkt 131I bis 136 0C).
Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man aber 1-3-Hydroxyäthyl-2-imidazolin,
l-ß-Hydroxyäthyl^-methyl^-
iinidazolin, 1-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, 1-ß-Hydroxyäthyl-2-methylpyrrolidin,
^-ß-Hydroxyäthylmorpholin, 4-ß-Hydroxyäthyl-3-niethylmorpholin,
1-ß-Hydroxy ät hy 1-4-inet hy 1-piperazin
bzw. 1-ß-Hydroxyäthylpiperidin anstelle des Dime thyläthanolamins von Beispiel 3 verwendet und dadurch die
folgenden Verbindungen erhält:
(5~Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-(2-imidazolin-l-yl)-äthy!ester;
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-(3-methyl-2-imidazolin-l-yl)-äthylester;
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-(pyrrolidin-l-yl)-äthylester
als OeI (Maleinsäuresalz: Schmelzpunkt 136 bis I38 0C);
(5-Oxo-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-2-yl)-carbon·-
säure-ß-(2-methyl/-pyrrolidin-l-yl)-äthylester; "
5098A5/1050
(5-Qxo-5H-dibenzo~[a,d]-cyclohepten-2-yD-carbonsäure-j3-(morpholino
)-äthylester;
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-(3~me
thy !morpholine)-ät hy le st er; ,
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-ß-(^-methylpiperazin-l-yl)-äthylester;
und
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäur
e-j3— (piper id- 1-yl) -at hy le st er.
25,0 g 2~Carboxy--5-oxo-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten
werden zu einem Gemisch aus k ,0 g Natriurnhydroxyd und
500 ml wässrigem Methanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft3
wobei man Natrium-(5~oxo-5H-dibenzo-[a,d]-oyclohepten-2-yl)-carboxylat
vom Schmelzpunkt 300 0C erhält. Wenn man oben 5)6 g Kaliurnhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd
verwendet, erhält man Kalium-(5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carboxylat.
2*1,0 g Natrium-(5-oxo-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten-2-yl)-carboxylat
werden in 1000 ml Wasser zu einem Gemisch aus 5355 g Calciumchlorid und 300 ml Wasser gegebens
worauf man das Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden
509845/1050
lang stehenlässt. Das Gemisch wird dann filtriert und das
abfiltrierte SaIs mehrere Male mit Portionen von eiskaltem
Wasser gewaschen. Das gewaschene Salz wird im Vakuum getrocknet
und ergibt Calcium-(5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten--2-yl)-carboxylat.
0,34 g 2"Carboxy-5-oxo--5H-dibenzo·- [a,d]-cyclohepten
v/erden zu einem Gemisch aus 0,32 g Procain und 50 ml 10 #-igem wässrigem Methanol gegeben, worauf das
Gemisch l6 Stunden lang'bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt das Procainsalz von 2-Cai3bozy-5-oxo-5H~diben«o-[a.d]-cyclohepten.
Wenn man 0,24 g Lysin, 0,29 g Arginin, 0,32 g
Coffein, 0,1 g Aethanolamin, 0,16 g 2-(Diäthylamino)-äthanol,
0,15 g 2-(Dimethylamino)-äthanol, 0,32 g Methylglycamin
oder 0,1 g Aethylendiamin anstelle des obigen Procains verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden
Salze des 2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptene.
Beispiel 8
Die in den Beispielen 3 und 4 erwähnten Malein-
Die in den Beispielen 3 und 4 erwähnten Malein-
509845/1050
säuresalze werden hergestellt, indem man 0,5 g des Aminoesters in 25 ml Aether löst und die resultierende Lösung
mit einer ätherischen Maleinsäurelösung versetzt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Salz wird abfiltriert, mit
Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
mit einer ätherischen Maleinsäurelösung versetzt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Salz wird abfiltriert, mit
Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
5,0 g 5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-carbonsäure
(wie oben hergestellt) werden in SO ml Dioxan suspendiert,
zu überschüssigem ätherischem Diazomethan gegeben und gerührt, bis die Auflösung beendet ist. Die Lösung
wird dann zur Trockene eingedampft und ergibt (5-Oxo--5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 115 bis 116 0C.
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden im wesentlichen wie von I. Mota, Immunology
]_s 6l8 (196*0 beschrieben durch einen PCA-Test mit Ratten
(passive cutane Anaphylaxie) mit homocytotropem Reagin getestet.
Normale weibliche Ratten (Sprague-Dawley) von je 150 bis 200 g werden an 2 Stellen durch intradermale Injektion
von Ratten-Antiovalbumin-Reaginseren passiv sesibilisiert. Nach 2k Stunden wird jede Ratte durch intravenöse
509845/1050
Injektion von 1 ml 0,5 $-iger Svansblaulösung und 1 mg Ovalburnin
gereist. Die Testverbindung wird entweder gleichzeitig mit dieser Reizung oder in einem gemessenen Zeitabstand
vor der Reizung (wie in der folgenden Tabelle I angegeben) verabreicht. Die Hautbläuung wird 15 bis 25 Minuten
später bestimmt. Die Hemmung der Hautbläuung, verglichen mit einem unbehandelten Vergleichstier, gibt den Grad an,
in dem die Test verbindung die anaphylak-tische Reaktion verringert hat.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung anderer Testverbindungen, die oral verabreicht werden, wiederholt.
Testverbindung
2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]- cyclohepten XX-
(5~Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-y1)-carbonsäure-2-(pyrrolidin-1-yl)-äthylester,
Maleinsäuresalz
Art der Zeitpunkt Hemmung Dosis Verabrei- der Verab- Kaut-(mg/Ratte) chung
reichung Jf bläuung
intravenös 0
100 %
9,3 intravenös 0
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(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-
2-yl)-carbonsäure- l] »-Ν,Ν-dimethylaminobut-1'-ylester,
Maleinsäuresalz 9,3 intravenös 10 28 %
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-y1)-carbonsäuremethylester
21,2 oral ^5 22 %
(5-Oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäureisopentylester
25,6 oral 45 22 %
Zeit (in Minuten) vor dam Reiz Getestet als Natriumsalz
Die Hemmung der Reagin-Antikörper-Reaktionen bei
Ratten wird als repräsentativ für die Hemmung von menschlichen Reagin-Antikörper-Reaktionen angesehen, die bei allergischen
Erscheinungen eintreten.
Beispiel Bestandteile Menge pro Kapsel (mg )_
2-Carboxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-
hepten oder dessen Natriumsalz 100 -
Lactose 200 -· ^00
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if. C
Die obigen Bestandteile v/erden gemischt und dann in eine hartschalige Gelatinekapsel gefüllt.
Beispiel 12
Bestandteile - Menge pro Kapsel (mg)
Bestandteile - Menge pro Kapsel (mg)
2~Carboxy-5H~dibenzo-[a,d]-cyelo-
hepten oder dessen Natriumsalz 120
Maisstärkepaste 15
Magnesiumstearat 0,75
Lactose Rest bis 150
Der Wirkstoff und die Maisstärkepaste werden
auf 0,84 bis 1,13 mm granuliert. Die Lactose und das Magnesiumstearat
v/erden zugegeben, worauf das Ganze gründlich gemischt und dann zu mit einer einzigen Kerbe versehenen
Tabletten verpresst wird.
509845/1050
Claims (1)
- Patentansprücheworin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:•Rbedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis k ist und R und R gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatem, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Wasserstoff bedeutet.3) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.509845/1050H) Verbindung nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel:1] Rbedeutet, wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatcmen bilden.5) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine Gruppe der Formel:~(CJI2)n-Nbedeutet, wobei R und R gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste darstellen.6) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.7) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz von 2-Carboxy-5-oxo~5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.8) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz von 2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.9) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (5-Oxo-5H-509845/1050dibenzo- [a,d] -cyclohepten-2-yl)-carbonsäure:;iethylt3ter .10) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (5-0xo-5H-d.i benzo- [a,d] - eye loh ep ten- 2-yl) -carbons äur eis open ty 1-ester.11) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (5--0xo-5H-dioenzo-[a,d] -cyclohepten-2-yl)-carbonf>äure-ß-K3 N--di;;.e~ t hy1ami noät hyle st er.12) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich ([5-CxorjH-dibenzo-[a,d] -cyelohepten-2-yl)-carbonsäure·^-?- (pyrrolidin-l-yD-äthyleoter.13) 2-Carboxy-5~oxo-t5H-dibenzo- [a,d] -eye loh ep fc en, 1'-I).Mittel zur- Behandlung von Autc;immunkrankhei-ten und allergischen Reaktionen bei Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eine Verbindung der Formel: .COOR»(Dworin R' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:509845/1050bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis k ist und R ' und Vp gleiche oder verschiedene Niederalkyireste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatojnen bilden, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthält.15) Kittel nach Anspruch I1I^ dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 2-Carboxy-5~oxc-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester davon ist.16) Kittel nach Anspruch 15;. dadurch gekennzeichnet. s dass die verbindung 2-Carbox.y-5-oxo-5H-diben£o-[a,d] cyclohepten ist.17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:COOR'(D509845/1050worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:-(CH2) -Ν"R 5'Rbedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis h ist und R und R gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man(1) ein 2-Carbalkoxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptan zu einem entsprechenden 2-Carbalkoxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyelohepten (II) dehydriert oder(2) eine Verbindung II zu 2-Carboxy-5-oxo-5H-dibenzo-[a,d]-cyelohepten (III) hydrolysiert oderO) die Verbindung III zu einem entsprechenden Alkylester (IV), Dialkylaminoalkylester (V) oder Ester eines Alkohols der Formel:HO-(CHp)n-N509845/10501J 5
worin R und R zusammen mit dom Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bilden (VI), verestert und gegebenenfalls(4) eine beliebige der Verbindungen III, V und VI mit einem nichttoxischen Material behandelt, um ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon herzustellen.18) Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 2-Carboxy--5-oxo-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten, dein Natriumsalz von 2-Carboxy-5-oxo-5H~dibenzo-[a5d]-cyclohepten, (5--Oxo~5H-dibenzo- [a,d] - cy c lohep t en™ 2-y 3.)-carbonsäuren^ thy !■ ester, (i-Oxo-SII-clibenzo- [a,d] --oyc2ohepten-2-yl)-carbonsäureisopentylester, (^-Oxo-SH-dibenzo-[a,d]-cycohepten-2-yl)-carbonsäuredodecylester, (5-Oxo~5H-dibenzo- [a,d'J cy c lohep ton- 2-yl) -carbonsäur e-(3 -N, N-dime t hy laminoäthylester, (5-Oxo-5H~dibenzo-[a,d]-cyclohepten-2-yl)-carbonsäure-4 ' -Ν,Ν-diinethylaminobut-l' -ylester oder (5-OXO-5H-dibenzo-[a, d] -cyclohepten-2-yl )-carbonsäure-2- (pyrrolidin-· l-yl)-äthy!ester.509845/1050
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US3624142A (en) * | 1964-09-10 | 1971-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted biphenyl acetic acid derivatives |
US3864493A (en) * | 1967-08-17 | 1975-02-04 | Fisons Ltd Felixstowe | Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms |
US3600437A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-17 | Lilly Co Eli | Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof |
US3641134A (en) * | 1970-04-20 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Oxy substituted biphenylene carboxylic acids |
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US3885038A (en) * | 1971-08-23 | 1975-05-20 | Syntex Inc | Method of using substituted xanthone carboxylic acid |
US3883653A (en) * | 1972-10-24 | 1975-05-13 | Pfizer | Method of preventing asthmatic symptoms |
US3879544A (en) * | 1973-05-09 | 1975-04-22 | Carter Wallace | Method for suppressing histamine release |
US3883593A (en) * | 1974-02-11 | 1975-05-13 | Du Pont | 10-Nitro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-ones and selected derivatives |
-
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