DE2251872A1 - Von 1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-phenyl-gamma-benzopyron abgeleitete verbindungen - Google Patents

Von 1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-phenyl-gamma-benzopyron abgeleitete verbindungen

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DE2251872A1 DE2251872A DE2251872A DE2251872A1 DE 2251872 A1 DE2251872 A1 DE 2251872A1 DE 2251872 A DE2251872 A DE 2251872A DE 2251872 A DE2251872 A DE 2251872A DE 2251872 A1 DE2251872 A1 DE 2251872A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. ING. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER
21 HAMBURG 90 8 MÜNCHEN 80
V1LSTORFER STR. 32 · TEL. (0Λ II) 77 0061 ' LUCItE-CRAHN-STR. 24 · TEL. (08II) 47 0.1 *7
München, 23. Oktober 1972
Rolland Blaise, 91 Rue de Monceau, Paris, Frankreich
und
SOCIETE ANONYME POUR L1INDUST-RIE CHIMIQUE, 72 Rue de Thann Mulhouse-Cornaeh, Frankreich
Von l-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6/7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- . hydroisochinolin und 2-Phenyl-|*'-benzopyron abgeleitete
Verbindungen
Die Erfindung betrifft von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (nachfolgend abgekürzt mit A bezeichnet und durch die Formel (II) wiedergegeben) und 2-Phenyl-Y1 -benzopyron (nachfolgend abgekürzt mit B bezeichnet) abgeleitete, neue Verbindungen, die als Arzneimittel Verwendung finden.
Diese neuen Verbindungen besitzen sämtlich eine starke spasmolytische Wirkung. - —: — -
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (l)
-R1
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. tr an J*. ^^
in der R N— die Gruppe
η eine ganze Zahl von 1 "bis 5 und Y ein Sauerstoffatom oder H? bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder die OH-Gruppe ist, oder, falls Y ein Sauerstoffatom darstellt, der Rest R N-C-(CH0) -0-
—" it c η
ist, in dem R N- und η die vorgenannte Bedeutung haben, oder, falls Y ein Sauerstoffatom darstellt und η die Zahl 1 bedeutet, der Rest -0-(R')-COO~B+ ist, in dem
CH
ι 3
R1 die Gruppe CH2, -CH- , -CH- oder -C- darstellt und
CH3 CH2-CH3 CH5
B+ die Bedeutung Na+, K+, H3N+-CH2-CH2OH, H2N+
HN+(CH2-CH2OH)3 oder H2N O hat.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Synthese dieser Verbindungen erfolgt in zwei Stufen, die nach Maßgabe der Art des Restes Y differieren.
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~5~ 225', 872
In den nachfolgenden Reaktionsgleichungen wird die oben definierte Ausgangsverbindung A durch R NH wiedergegeben.
1. gall Y=O (Sauerstoff) ·
Die erhaltenen Produkte sind Amide von A. Sie können mit N-£2-Phenyl- Jf-'-benzopyronylD-oxy-acylO.-A bezeichnet werden.
Die erste Stufe dieser Synthese wird durch die Reaktionsgleichung
+ x1 -c-(CH0L-X r> 1Or-C-(CH9) -x
£ ά η -ΗΧΊ ^" γ (II) (HIa) (IV)
wiedergegeben, in der Y ein O-Atom ist,- η die Zahl 1, 2,3,4 oder 5 ist und X und X Halogenatome darstellen.
In der Praxis kondensiert man unter Kühlen auf etwa OCA (II) mit einem halogenierten, aliphatischen Säurehai0genid (lila) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX , z.B. in Gegenwart eines Überschusses an A. Man erhält auf diese Weise ein Halogen-alkylamid von A (IV).
Die zweite Stufe dieser Synthese wird durch die Reaktionsgleichung
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R N-C-(CH0) X + HO Y
(IV)
(V)
R1 O.
R N-C-(CH9L-O
η·
(D
wiedergegeben, in der Y ein O-Atom ist, η die Zahl 1,2,3,4 oder 5 ist, R2=H=R1 ist oder R2 die OH-Gruppe und R1 die OH-Grup-
pe oder den Rest
-C-(CH0 V-O- darstellen, ,ι ώ η
Man kondensiert das ±n vorgenannter Weise hergestellte Halogenalkylamid (IV) in der Wärme mit 7-Hydroxy-B oder 5,7-Dihydroxy-B (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie eines Natrium- oder Kaliumcarbonats oder -hydrogencarbonats, zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX. Im Falle von 5»7-Mhydroxy-B kann die Reaktion nach Maßgabe der Verfahrensbedingungen an einer oder an beiden Hydroxylgruppen stattfinden, d.h., im wesentlichen nach Maßgabe der relativen Anteile der Reaktanten (IV) und (V).
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Atisgehend von der Verbindung (i), in der Y ein O-Atom ist, η die
Zahl 1 und R die Hydroxylgruppe ist, d,h., ausgehend von N-J(5-Hydroxy-flavai-7-yl.)-oxyacetyi}--tetrahydropapaverin, das in vorgenannter Weise hergestellt und nachfolgend durch die Formel (VII) wiedergegeben wird, stellt man in vier Stufen die Salze von Mineralbasen oder organischen Basen der allgemeinen Formel (I)
-j her, in der Y ein Sauerstoffatom ist, η die Zahl .1 ist und R die Gruppe -0-(R')-000" B+ darstellt, in der R1 und B+ die vorgenannte Bedeutung haben.
Das Reaktionsschema ist wie folgt:
OH 0
R N-G-OH2-O
ti
X(R')GOOR" ' (VIII)
R" = OH-, G9H1-,
X = Cl, Br
-HX
Il
C.
(RO-COOR" 0 0
(IX)
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(IX) + MOH
M = Na , K
(X) + H
+ ■
6 -
R N-C-CH0-
"*—" π *- 0
OÄ!872
ο ο
(X)
(RO-COOH O O
R M-C-CH0-O
(XI)
(XI) + Base
(D
Zunächst kondensiert man einen <p£-Halogenester (VIII) mit dem N-{(5-Hydroxy-ilavcn-7-yl) -oxyacetyll-tetrahydxopapaverin (VII) in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, Methyläthylketon oder Dimethylsulfoxid) in Gegenwart einer Base (wie Kalium- oder Natriumcarbonat).
Der erhaltene Ester (IX) wird in der Kälte mittels einer Mineralbase, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Wasser/Alkohol-Gemiisch , vorbei ft.
Es ist unter diesen Bedingungen unter Rücknahme des pH-Wertes auf 7 möglich, das Salz (X) in reiner Form zur Kristallisation
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au bringen.
Beim Versetzen einer Lösung des Salzes (X) in dem Wasser/Alkohol-Gemisch (1 : 1 Volumteile) oder einer Suspension des Salzes (X) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in der Kälte, erhält man die Säure (XI). In letzterem Pail kristallisiert die Säure (XI) in der Suspension.
Die Säure (Xl) kann auch anstelle über das Salz (X) direkt durch Ansäuern der Lösung nach der Verseifung des Esters (IX) erhalten werden. . ·
Durch einfache Neutralisation einer Lösung oder einer Suspension der Säure (Xl) mit der geeigneten Base in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid (Lösung) oder Methylenchlorid (Suspension) gelangt man leicht zu löslichen Salzen (i).
2. Pall Y = H2
Die erhaltenen Produkte sind Derivate von N-Alkyl-A und können mit M-|(2-Phenyl-^- -benzopyronyJj-oxy-alkylT'-A bezeichnet werden.
In der ersten Stufe dieser Synthese kondensiert man ein Dihalogenalkan (IHb) in der Wärme mit 7-Hydroxy-B oder 5,7-Dihydroxy-B . (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, zur Bindung des durch die Reaktion freigesetzten HX. Diese Reaktion verläuft nach der Reaktionsgleichung
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X1 -C- (CHj-X + HO
It C. Jl
(Illb)
(V)
-HX
X1-C-(CH2) -0 it cn
(VI)
in der Y die Bedeutung H2 hat, η die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,
1 2
X und X Halogenatome darstellen und R die Bedeutung H oder OH
Die zweite Stufe dieser Synthese besteht darin, daß man die mit A (II) erhaltenen Produkte (Vl) in der Wärme zur Reaktion bringt. Diese Kondensationen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenv/art einer Base, z.B. in einem Überschuß von A, zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs, durchgeführt. Diese zweite Reaktion verläuft nach dem Reaktionsschema
-HX
(VI) + R^KH > (I)
(II)
in dem Y die'Bedeutung H2 hat, η die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 und
1 1 ?
/1 ein Haloßenatom bedeuten, und R = R = K oder OK ist.
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±n den vorgenannten Formeln (lila) oder (HIb) stellen die KaIogenatome X und X vorzugsweise Chlor- oder Bromatome dar.
In den beiden vorgenannten Synthesen werden als Ausgangsverbindungen einerseits A (II) und andererseits 7-Hydroxy-B oder 5,7-Dihydroxy-B (V) verwendet.
Die erste Synthese (Pail 1, wo Y = O) ist dadurch gekennzeichnet, daß man A mit einem aliphatischen, halogenierten Säurechlorid (lila) unter Kühlen auf etwa O0C in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zu einem Halogenalkylamid von A (IV) umsetzt und in der Wärme diese Verbindung (IV) mit 7-Hydroxy-B oder 5,7-Dihydroxy-B (V) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zu den gewünschten Verbindungen der !Formel (i) umsetzt, in der Y ein ·
1 Sauerstoffatom darstellt, η eine Zahl von 1 bis 5 ist und R die Bedeutung H, OH oder R^T-CO-(CHp) -0- hat, und, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel (I), in der Y ein
1 Sauerstoffatom darstellt, η die Zahl 1 ist und R die Bedeutung -0-(RO-COO" B+ hat, das erhaltene Produkt der Former (I)-, in der R1 die Bedeutung OH hat und η die Zahl 1 ist, d.h., das N-J(5-Hydroxy-flavoh-7-ylT-^oxyacetylZ-tetrahydropapaverin (VlI), in der Wärme in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base ' mit einem U -halogenierten Ester (VIII) zu einem Ester der Formel (IX)- kondensiert, diesen Ester in der Kälte mittels einer Mineralbase in einem Lösungsmittel verseift, den pH-Wert zur Kristallisation des erhaltenen Salzes (X) auf 7 herabsetzt, zur Herstellung der entsprechenden Säure (Xl) eine Lösung odor
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Suspenison des Salzes (X) in einem Lösungsmittel in aer Kälte mit einer starken Säure bis zur sauren Reaktion versetzt und die Lösung oder Suspension der Säure (Xl) in einem Lösungsmittel mit einer geeigneten mineralischen oder organischen 3ase neutralisiert.
Wird als Ausgangsverbindung (V) das 5,7-Dihydroxy-B verwendet, so erhält man eine Verbindung der Formel (I), in der R eine Hydroxylgruppe ist, sofern die Zwischenverbindung (IV) und die Ausgangsverbindung (V) im Molverhältnis 1 : 1 verwendet werden. Beträgt das Verhältnis 2 : 1, so erhält man eine Verbindung der Formel (I), in der R1 die Bedeutung eT^N-O-(CH0) -0- hat*
0 tl C η
Die zweite Synthese (Fall 2 , v/o Y = H„) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenalkan (IHb) in der Wärme mit dem 7-Hydroxy-B oder dem 5,7-Dihydroxy-B (V) in einem LösungST mittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zu einer Verbindung (VI) umsetzt und diese Verbindung (VI) mit A (II) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zur gewünschten Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der Y die Bedeutung Hp und R die Bedeutung H oder OH hat.
Für beide Synthesen kann man als Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs z.B. das Carbonat oder Hydrogencarbonat von Natrium oder Kalium oder, in denjenigen Reaktionen, in denen A (II) auftritt, auch einen Überschuß an A, verwenden.
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Die Erfindung betrifft auch die Zwischenprodukte der Formeln (IY) und (Yl), "bei denen es sich um neue Verbindungen handelt, sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung, bei denen es sich um die erste Stufe der ersten Synthese bzw. um die erste Stufe der zv/eiten Synthese handelt.
y ■
Die Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (Beispiele 1, 5, 6, 9, 11, 13, H) und der Endprodukte (I) (alle anderen Beispiele).
In den Beispielen beziehen sich Prozentangaben auf das Gewicht; die Schmelzpunkte sind mit dem Kofler-Block bestimmt.
Beispiel 1
Verbindung der Formel (XV), N-(Chloracetyl)-A Bruttoformel: G22H2
Eine Lösung von 34,3 g A (0,1 Mol) in 200 ml Toluol wird nach dem. Kühlen auf 0 C langsam unter kräftigem Rühren mit 6,7 g Ghloracetylchlorid (20 Prozent Überschuß) versetzt. Nach einigen Stunden bei O0C wird der Überschuß des Saurechlorids mit "100 ml Wasser zersetzt; anschließend wird die Toluol-Lösung dekantiert. Nach dem Waschen mit ¥asser und dem Trocknen der Lösung wird das Toluol abgedampft. Man erhält 21,7 g eines beigefarbenen Reaktionsprodukte.
Kach dem Umkristallisieren aus Alkohol verbleiben 2C,5 g v:ei:?e Kristalle, die bei 12S bis 1300C schmelzen, in Chloroform, Dinethrliornamid und Essigsäure löslich und in Äther sowie Wasser
3 0 9 8 17/1158 „lMAl
BAD ORIGINAL
unlöslich sind.
Bemerkung: Das Hydrochloric! von A in der wäßrigen Lösung und in den Waschwässern des Toluols wird zurückgewonnen.
Beispiel 2
Verbindung der Formel (I), N-/T2-Phenyl- y*--benzopyron-7-yl)-
oxyacetyl^-A
Bruttoformel: σ,,,Η-Γ-ΝΟ,-,
Allgemeine Formel (I) mit Y=O, η = 1 und R=H.
Man erhitzt unter Rühren, 8 Stunden bei 700C 6,7g 7-Hydroxy-B
13 g N-(Chloracetyl)-A (hergestellt in Beispiel 1) I1Ig Kaliumcarbonat und
100 ml Dimethylformamid.
Anschließend wird die Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion auf 1000O gesteigert.
Das Gemisch wiri zur Abtrennung von unlöslichen Mineralsalzen heiß filtriert, eingeengt und zur Kristallisation dos Produkte mit wenig Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren wird mit Äthanol gewaschen.
Man erhält 16,5 g weißes Produkt mit einem scharfen Schmelzpunkt von 163 bis 164 C.■
Das Produkt wird mittels der DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel untersucht; die Reinheit beträgt ., über 99 Prozent.
Sie bereits durch die Synthese vorbestimmte Struktur wird durch eine KMR-Analyse bestätigt.
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Beispiel 3
Verbindung der Formel (i), ·
'£ -benzo-pyron-7-yl)-oxyacetyl7-A .
Bruttoformel: C~7H~q
Allgemeine Formel (I) mit Y => 0, η = 1 und R1 = QH Man erhitzt unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß
7,1 g 5,7-Dihydroxy-B
13,0 g N-(Chloracetyl)-A (hergestellt in Beispiel 1) 7?7 g Kaliumcarbonat und
100 ml Aceton,
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und dann getrocknet. ~ . Man erhält schließlich 12,8 g des leicht gelbliehen* kristallinen Produkts vom ]?. 175 bis 1760G, das in Dimethylformamid und Chloroform löslich und in Wasser, Äthanol sowie Benzol unlöslich ist.
Zur Verbesserung der Ausbeute kann man zusätzlich eine geringe Menge des Produkts aus dem Aceton-Piltrat zurückgewinnen. Die Reinheit des Endprodukts wird mittels DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel untersucht. Die chemische Struktur wird durch eine KMR-Anaiyse bestätigt.
\ ■ 309817/1158
Beispiel 4
Verbindung der Formel (i),
N,N'-^-Phenyl- n-benzopyron-5,7-y-i)-di- oxyacetyl^/-bis-
Bruttoformel: C1-QHz-QNpO..*
Allgemeine Formel (I) mit Y = 0, η = 1 und R » R H-C
Man erhitzt unter kräftigem Rühren 20 Stunden auf 7O0C
3.5 g 5,7-Dihydroxy-B v
13,0 g N-(Chloracetyl)-A (hergestellt in Beispiel 1)
7.6 g Kaliumcarbonat und
100 ml Dimethylformamid.
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter.vermindertem Druck eingeengt, bis man ein glasiges Rohprodukt erhält, Der trockne Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die Lösung wird über eine mit Aluminiumoxid beschickte Kolonne filtriert. Die Ausfällung des reinen Produkts erfolgt durch Zugabe von Isopropyläther.
Beim Filtrieren erhält man 9 g des nahezu weißen Produkts mit . einem Schmelzpunkt gegen 1300C, das in Chloroform und Dimethylformamid in der Kälte oder in Äthanol, Äthylacetat sowie Toluol in der Wärme löslich ist.
Die Reinheit v/ird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel, die chemische Struktur durch eine KMR-Analyse überprüft.
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Beispiel 5
Verbindung der Formel (Vl), .7- ( β -Bromathoxy )-B
Brut to formel: CL17H1JBr(U
4-7,6 g 7-Hydroxy-B
14-9,6 g 1,2-Dibromäthan
54-, 8 g Kaliumcarbonat und
160 ml Dimethylformamid
v/erden unter Rühren 1,5 Stunden auf 850C erhitzt, bis die Entfärbung vollständig ist. Kach dem Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit Dimethylformamid, dann mit Wasser gewaschen. Man isoliert auf diese Weise ein Sekundärprodukt, nämlich 11,5 g 3is-(2-phenyl-^-benzopyron-7-yl)-1,2-äthan vom F. 2560C. Las Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Butanol erhält man 41,5 g Ί-(β-Bromäthoxy)-B als beigefarben-gelbliches Pulver vom E. 139 bis 1400C, das in Chloroform, Essigsäure sowie Dimethylformamid löslich und in Äther sowie Wasser unlöslich ist.
Die Reinheit wird mittels der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel überprüft.
Beispiel 6
Verbindung der Formel (Vl), 7-( β -Bromäthoxy)-5-hydroxy-B
Bruttoformel: C17H15BrO,
50,8 g 5,7-Dihydroxy-B
75 g Dibronäthan
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55,5 g Kaliumcarbonat und 300 ml Dimethylformamid
werden 2 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit Dimethylformamid, dann mit Wasser gewaschen. Man isoliert auf diese Weise 40 g Bis-(5-hydroxy-2-phenyl-^-benzopyron-7-yl)~1,2-äthan vom F. 2800C. Das ursprüngliche Filtrat (Lösung in Dimethylformamid) wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Das kristallisierte Produkt wird filtriert, mit einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 19 g unreines Produkt vom F. gegen 1500C. Nach dem Umkristallisieren aus 80-prozentiger Essigsäure verbleiben 15f5 g reines Produkt vom F. 1580C, das in Chloroform und Dimethylformamid löslich und in Benzol, Äther sowie Wasser unlöslich ist.
Die Reinheit wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel überprüft.
Beispiel 7
Verbindung der Formel (I)
N-ZT2-Phenyl- Y -benzopyron-7-yl)-/3-oxyäthy]Jr-A
Bruttoformel: C30H-E^NOr,
JlJl I
Allgemeine Formel (I) mit Y =* H2, η » 1 und R » H
Man erhitzt v;ährend 24 Stunden unter Rückfluß 6,7 g 7-(/5-Bromäthoxy)-B und 15 g A in
80 ml Toluol.
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Mach dem Abkühlen wird das Hydrobrainid von A abxiltriert, das wiederverwendet werden kann. Das Filtrat wird -unter vermindert em Druck teilweise eingedampft und aus 60 ml Butanol umlcristallisieri;
Man erhält 7,5 g eines "beigefarbenen Pulvers vom Έ, 158°C, das in GhIoroform und Essigsäure löslich und in Äther unlöslich ist.
Die Reinheit wird mittels DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel überprüft; die Struktur wird mittels einer KMR-Analyse "bestätigt.
Beispiel 8' Verbindung der EormeL (I),
Bruttoformel: G„„5g
Allgemeine Formel (I) mit X = H2, η = 1 und R1 = OH
Man erhitzt während 24 Stunden unter Rückfluß 7,1 g 7-(iS -Bromätho3y>-5-li5räroxy-B und
15 g A in ' - ■
160 ml Aceton.
Hachdem man das Hydrobromid von A (etwa 7 g) heiß filtriert hat wird die Acetonlösung eingedampft. Der trockne Rückstand wird aus 40 ml Dimethylformamid umkristallisiert« Man erhält 8 g blaßgelbes Produkt vom Έ, 1100G. Die Reinheit wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel überprüft, die ehemische Struktur mittels der KMR-Analyse bestätigt.
3O98if/1tS-8 "'
Beispiel 9
N- β. 5-/ί thoxycarbonylmethoxy-flavon-7-yl )-oxyacetyl7-tetrahydro pnpaverin
i'Ormel (IX) mit U1 = CH2 und H" - CpII15
Brottuformel: C ..H. .NO^ MG = 723
Man erhitzt unter Rühren während 12 Stunden auf 700C
38,3 g N-/(5-Hydroxy-flavon-7-yl)-oxyaeetyl7-tetra-
hydropapaverin
8,8 g Chloressigsäureäthylester 16,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 360 ml Dimethylformamid.
Das Gemisch wird zur Abtrennung der unlöslichen Mineralsalze heiß filtriert.
Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgezogen.
Die ölige Masse kann direkt zur Herstellung des Salzes (X) oder der Säure (Xl) verwendet werden.
.reine
DerTEster wird mit einer Ausbeute van 92 Prozent erhalten, indem man das Rohprodukt in 400 ml Methanol löst und kristallisieren läßt. P. 140 bis 1450C.· ν
Analyse
68 C H H 93
ber.: 67 ,04 5,70 1, 68
gef. ι ,72 5,85 1,
309817/1158
Beispiel 10
l'Tatriumsalz der Säure N-/T5-Oarbox;vTnethoxy-flavon-7-yl)-oxyacet7/]7-tetrahydroTrapayerin
Formel (X) mit R! = CH2 und M = Na
Bruttoformel: C^gH^gNaNO^
MG =717
Der oben erhaltene rohe Ester wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Nach dem Abkühlen auf 2O0G wird mit 4 g KaOH in 50 ml Äthanol versetzt. Man rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 300 ml V/asser. Die erhaltene Lösung wird auf pH 7 neutralisiert. Man läßt 24 Stunden kristallisieren, filtriert, wäscht mit einem Äthanol/Wasser-Gemisch und tr.ockhet in einem Ofen bei 80 C. Man erhält 40,2 g weißes Natriumsalz.
Bei, spie.1 11
Säure N-/"(5~Carboxymethoxy-flayon-7-yl)-oxyacet7Jrl7-tetrahydropapaverin
Pormol (Xl) mit R1 = CH2
UruttoJ'ormol: CVCJIV^NO^
MG = 695
50 g Natriumsalz werden"in 300 ml Methylenchlorid suspendiert. Man versetzt unter kräftigem Rühren mit 150 ml 1 η Salzsäure. Hierbei geht alles in Lösung, Nach dem Dekantieren der organischen Phase läßt man über Nacht absitzen. Die Säure (Xl) (R'=CH.2) kristallisiert. · ■
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Nach dem Filtrieren wird 3 mal mit 25 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 70 C erhält man 37,5 g weißes Produkt vom P. 25O0C.
Durch Einengen der Lösung in Methylenchlorid kann man zusätzlich eine gewisse Menge des Produkts mit annehmbarer Reinheit gewinnen. ■
Die Reinheit der Saure wird überprüft mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel "P 254 Merck" und eines Gemisches aus Essigsäure und Chlorbenzol (15 : 85 Volumteile) als Eluiermittel.
Das Produkt kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.
C H N Analyse C59H57NO11: ber.: 67,33 5,35 2,01
gef.: 67,25 5,12 1,80
Beispiel 12
Herstellung von Salzen der Säure N- i Zl5~Carboxymethoxy-flavon-
y-yl^oxyacetylJ-tetrahydr.opapayerin
Beispiel: Salz des Diäthanolamins (nachfolgend als MD 22 bezeichnet) Formel (I) mit R1 = CH2, B+= H2N+(CH2-CH2OH)2
Bruttoformel: C45H43N2O15
MG = 800
Ein Gemisch aus 18,5 g Diäthanolamin (98-prozentig) und 600 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren mit 120 g der Säure (XI) (R' 'a"CH2) versetzt.
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Nach vollständiger Zugabe rührt man nochmals 30 Minuten, filtriert unter Verwendung eines Piltrierhilfsmittels und dampft das Methylenchlorid ab.
Man erhält das Diäthanolaminsalz in quantitativer Ausbeute.
Die Struktur wird mittels KMR-Analyse bestätigt. .
Analyse
G 49 „H 03 3 N'
ber. : 64, 21- 6, 12 3 „49
gef. : 64, 6, ,58
Die Salze können auch so hergestellt werden, daß man eine Lösung der Säure (Xl) (R' = GH2) in 10 Teilen Dimethylformamid mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base versetzt und das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdampft.
Die folgenden Salze der Säure (Xl) (R'^CEL·) werden auf.diese Weise hergestellt:
Natriumsalz Kaliumsalz G39H36KNO11 :
UGjL · · 65,27 5,05 1 ,95
gef.: 64,88 5,12 . 1 ,69
ber. : 63,84 ■ 4,91 1 ,90
gef.: . 63,52 4,63 2- »01
3 0 9 8 17/1158
Salz mit /ithanolamin °41H44N2°12 ;
ber. : 65, 07 5 ,85 3, 70
rrpf · 64, 68 5 ,78 3, 52
Salz mit Triäthanolarnin
ber.: 61,08
gef.: 60,80
5,91 3,16 5,69 3,24
Salz mit Morpholin
C43H46N2°12
ber.: 65 ,97 5, 91 3, 57
gef.: 65 ,84 5, 49 3, 65
Die Natrium- und Kaliumsalze sind schlecht löslich in Wasser. Die Aminsalze sind löslich.
Beispiel 13 >
N-/( o< ~5-Äthoxycarbonyläthoxy-flavon-7-yl)-oxyacetyl_7*-tetrahydropapaverin
Pormel (IX) mit R'= CH-CH., und R"= -C5H,-
Die Verfahrensweise ist identisch mit derjenigen des Beispiels 9, jedoch wird der Chloressi^näureäthylester durch äquiinolarc Monron Qt-BrornpropionaäureäLhyleater ersetzt.
Nach einer ersten Reinigung mit Methanol kann der Ester aus
Acetonitril oder einem Dimethylformamid/Alkohol-Gemisch umkri-
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BAD ORlQfNAL
stallisiert v/erden. P.= 173°'C
Die Reinheit wird überprüft mittels Dünnschichtchromatographie unter Yer\tfendung von Kieselsäuregel "E 254 Merck" und eines Essigsäure/Dioxan/loluol-Gemisches (1:6: 10 Volumteile) als Eruiermittel.
Analyse
G ■ ,38 5 H ■Έ
: ber.: 68 ,12 5 ,86 1,89
gef.: 68 ,52 • 1,63
Beispiel 14
Säure Ji-ZiU -5-Cari3Oxyäthoxy--flayon-7-yl)--oxyacetyl7-^tetrahydropapaverin
Eormel.(Xl) mit R1= ^CH-OH5
10,3 g des oben erhaltenen Esters in 20 ml Dimethylformamid werden mit 80 ml Methanol, anschließend mit 8 ml 10-prozentiger Soda versetzt. Die Lösung färbt sich gelb.
Man rührt während 3 Stunden, neutralisiert auf pH 7 und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit wenig V/asser von 4O0C aufgenommen und mit Salzsäure (1 : 1 Yolumteil'e) angesäuert. Hierbei scheidet sich die Säure ab. Nach dem !Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 9 g der Säure.
Das Umkristallisieren erfolg.t aus einem Dimethylformamid/Alkohol-Gemisch. E.= 210 bis 2150C
BAD ORIGINAL 3 0 9 8 17/1158
Die Reinheit wird überprüft mittels Dünnschichtchror.atographie unter Verwendung von Kieselsäuregel "Kieselgei P 254- Merck" und eiiies Chloroform/Toluol/Methanol/Essigsäure-Gemisches (20 : 70 : 4-0 : 6 Volumteile) als Eluiermittel.
Analyse
67 C H 1 IS
ber.: 67 ,69 5,53 ,97
gef.: ,28 5,31 ,62
Beispiel 15
Salze der Säure N-/"( tx -^-Carboxyäthoxy-flavon^-yl^-oxyacetyl/-tetrahydropapaverin
Die Salze werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 hergestellt.
Ihre Löslichkeit in Wasser entspricht derjenigen der vorstehend beschriebenen Homologen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Spasmolytika und die Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe, gegebenenfalls in Verbindung mit anderen, pharmakologisch aktiven Wirkstoffen enthalten.
Pharmakologische Eigenschaften und Toxizität
A) Verbindungen der Formel (I), in der Y die Bedeutung 0 oder K, hat, η eine Zahl von 1 bis 5 ist und R die Bedeutung H, OH oder R^N-C-(CH0) -0- mit I=O hat.
%—• it ^ n
BAD ORIGINAL
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Die Verbindungen (I) und insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (i), in der η die Zahl 1 ist, sind starke Spasmolytika, die besonders ausgeprägte "Wirkung auf die ' ' · Arteriolen und Coronargefäße ausüben, indem sie den Tonus herabsetzen. Diese Wirkung ist bei Hypertonikern ausgeprägter.
Weiterhin ist zu bemerken, daß im Gegensatz zu den meisten Spasmolytika, Q-ie auf die Wand der Mikrogefäße wirken, eine widerstandserhöhende Wirkung auf. die Gefäßwand zu beobachten ist.
Die pharmakologische Wirkung wird-mittels klassischer Prüfungen für Spasmolytika bestimmt. Hierbei zeigt sich, daß im Vergleich zu Papaverin bei gleicher Menge des molekularen Anteils an Benzylisochinolin die Wirkung wesentlich stärker ist. So liegx die Aktivität beim isolierten Duodenum des Meerschweinehens unter Verwendung von Bariumchlorid als krampferzeugendem Mittel ihre Wirkung etwa um 20 Prozent höher als die des Papaverinhydrochlorids. Bei Untersuchungen des isolierten Intestinaltrakts des Meerschweinchens, sei es bei Verwendung von Bariumchlorid, des Hydrobromids von Acetylcholin oder des Hydrochlorids von Histamin als krampferzeugendem Mittel erhält man identische Ergebnisse.
Die akute i'oxizitat dieser Derivate bei oraler Verabreichung beträgt bei der Ratte etwa 1560 mg/kg.
B) Verbindungen der Pormel (I), in der Y ein Sauerstoffatom ist, η die Zahl 1 ist und R1 die Bedeutung -O-(R')-COO~ B+ hat.
ο Λ Λ Λ ^- '" BAD ORIGINAL 309817/1158
Diese Verbindungen besitzen angiovaskulär spasmolytische, vasodilat:: tori sehe, r''ufü..7schütseiide, antiphlo gis tische und an ti all erwische Wirkung.
Das SaIs des Diethanolamine von Beispiel (XII) (bezeichnet als MD 22) ist "besonders untersucht worden.
1. untersuchung der sr.asrnolytischen Aktivität von HD 22 auf den isolierten Krur.rdarr.i den Keerschweinchens Ss werden zwei Experimente mit zwei verschiedenen kranpferzeugenden Mitteln durchgeführt, nämlich mit Histamindihydrochlorid und mit Kaliumchlorid.
(a) Histamindihydrochlorid: Die Konzentration von 130 ng/ml MD 22 in Berührung mit dem isolierten Organ (Krummdarn des
Heerschweinchens) inhibiert die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion um 27,5 ?° (beim vorliegenden Experiment entspricht dies 35 lag/ml Histamindihydrochlorid). (Hierbei v/erden die Zahlenwerte einer von 6 durchgeführten Bestimmungen angegeben., die alle zu exakt den gleichen Ergebnissen führen). Die Experimente werden in einer Vorrichtung für isolierte Organe nach der von J.L.Parrot in "Action de 1'histamine sur l'ileon isole de cobaye. Analyse du diagramme action-dose.", Journal de Physiologie, Paris, _42_ (1950) 697-699 beschriebenen Verfahrensweise, die auf eine Anregung von Guggenheim und Loffler in "Bioch. 2."72^ (1915 ) 303 zurückgeht, durchgeführt.
(b) Kaliumchlorid: Die gleiche Xonsentration von I-CD 22 (130 yur:/'..:l in Berührung mit dem isolierten Organ (Krumisdaria des Keerschv/einchens) inhibiert die durch Kaliumchlorid hervorgerufene Kontraktion um 10 Prozent (dies entspricht im vorliegender. E^erinent
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BAD ORIGINAL
uJb iiß;/n;l). Sg gelten die gleichen j?es~tsi;ellimgen vie "unt;e:r (a).
Die spasmolytische Wirkung hört auf, wenn das Produkt nicht mehr in Berührung mit dem Organ steht; die Wirkung ist somit reversibel.
2. Wirkung vor, KP 22 auf die Bronchomotrizität und den durch Hintamin verursachten BronchoSOasmus'beim anästhesierten Meerschweinchen:
Es wird die Verfahrensweise von Konzett und Rossler ("Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur", Arch, exp. Pathol. Pharmakol., 195 (1940) 71-74), modifiziert von Guillerm und Mitarb. ("Action de la fumee de cigarette et de quelquesuns de ses constituants sur les resistances ventilatoires chez Ie cobaye", Arch. int. Pharmacodyn., 167 (1967) 101-114), angewendet. Hierbei geht man so vor, daß man alle 6 Minuten eine Dosis Histamindihydrochlorid injiziert, die beim Tier aus Erfahrung einen Bronchospasmus von konstantem Wert hervorruft, der 100 Prozent Aktivität repräsentiert.
KD 22, intravenös indiziert, in einer Dosis von 17 mg/kg Körpergewicht des Tieres, ruft eine Verminderung des Bronchospasmus hervor, die nahezu 80 Prozent ab der 6, Minute erreicht und sich während über 20 Minuten.auf diesem Wert hält. Die Wirkung ist auch nach 60 Kinuten noch nicht erschöpft; sie beträgt hier noch 40 Prozent,
Die Berechnung der Wirkungsgebiete zeigt, daß die Aktivität von 183 pg KD 22 einer Inhibierung von 12 205 ng Histanindihycrochlorid entspricht, wobei diese Aktivität über 50 Kinuxen verteilt
■ ■ BAD
3 0 9 8 17/1158 B
Hinsichtlich der Titer-Kennziffer ist festzustellen, daß die derr. Papaverin-hydrochlorid entsprechende Menge, d.h., .die zu Papaverin ßtöchiometrische Menge, eine Inhibierung hervorruft, die 4600 /ug Histamindihydrochlorid unter den gleichen Bedingungen entspricht.
Indessen beträgt die Inhibierung des Papaverinhydrochlorids zwar nach 6 Minuten 100 Prozent, nach 9 Minuten jedoch nicht mehr als 40 Prozent. Nach 27 Minuten ist die Inhibierung praktisch gleich
MD 22 besitzt mit anderen Worten eine zeitlich sehr breite und sehr konstante Wirkung.
3· Toxizität von MD 22 -
Die akute Toxizität ist sehr schwach: DL 50 A (letale Dosis 50,akut) =4,16 g/kg.
Die Untersuchung der chronischen Toxizität zeigt, daß unter Bedingungen, bei denen der Zeitabstand bei wiederholter Verabreichung mindestens 24 Stunden beträgt, keine Akkumulation der Verbindung eintritt.
Therapeutis ehe Anwendungen
A) Verbindungen der Formel (I), in denen Y die Bedeutung 0 oder H2 hat, η eine Zahl von 1 bis 5 ist und R die Bedeutung H, OH oder 1Ot-C-(CE3) -O- mit Y = O hat.
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22Ϊ1872 ~29~
Behandlung der Eardioangiosklerose und -atheromatose, wobei die therapeutischen Indikationen diejenigen der Vaskularprotektoren und Antispastika sind, z.B.:
Arterielle- Hypertonie; Arteriitis, Lungenembolie, Angina pectoris ("angor"), Koronariitis, Myokardinfarkt. .
Raynaud-Krankheit, Retinitis angiospastica.
Trophische Beschwerden: Gangrän, Schorfe ("escarres").
■Es ist zu bemerken, daß die Wirkung der Verbindungen (I) von so langer Dauer ist (retardierte Aktivität), daß wiederholte Dosen vermieden werden müssen, die die Gefahr der Akkumulation im Blutspiegel mit sich bringen.
Deshalb beträgt die mittlere Wirkstoffdosis in der Humanmedizin 0,20 g bei oraler Verabreichung alle 12 Stunden bei der Behandlung des Anfalls; als Vorbeugungsdosis genügen 0,20 g pro 24 Stunden.
Die klinischen Untersuchungen zeigen bei Hypertonikern eine progressive hypotonische Wirkung.
Die Verbesserung der Durchspülung der Eingeweide und insbesondere des Gehirns tritt schnell ein, ist anhaltend und, was besonders wichtig ist, schützt die Patienten stets vor Gefäßrupturen. Insbesondere bei alten Menschen sind die Ergebnisse besonders beweiskräftig.
Die Arzneipräparate werden in üblichen Anwendungsformen verabreicht, insbesondere in denjenigen, die für die orale Verabreichung bestimmt sind, wie Tabletten oder Kapseln.
' BAD ORIGINAL
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- 50 -
1251872
Β) Verbindungen der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, η die Zahl 1 ist "und R die Bedeutung -0-(R1 )-G00" B+
Behandlung der Hypertonie, Ischämie, von Ödemen und Asthma.
Die wirksame Dosis für die Humanmedizin beträgt 50 bis 400 mg Wirkstoff pro Tag in einer oder mehreren Gaben.
Pharmazeutische Untersuchungen
Die Arzneipräparate, die als Wirkstoff mindestens eine dieser verbindungen enthalten, können in allen, für die orale oder parenterale Verabreichung üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Granulate, trinkbare Lösungen oder Suspensionen bzw. injizierbare Lösungen oder Suppositorien, verabreicht werden.
Die Arzneipräparate enthalten die pharmakologisch üblichen Träger- und Hilfstoffe. Darüber hinaus können außer dem Wirkstoff auch andere pharmakologische Wirkstoffe' enthalten sein, wie blutdrucksenkende Mittel, Vitamine A, E und C oder Diuretika.
Klinische .Untersuchungen
Diese sind insbesondere mit MD 22 wie folgt durchgeführt worden:
1. bei Hypertonie in ihrer Eigenschaft als Vasodilatatoren.
2. bei zerebralen Arteriospasmen (Ischämie), wobei die Ergebnisse nicht besser sind als bei Papaverin, sowohl was die Dauer der Wirkung als auch die Konstanz des erzielten Effekts angeht.
Darüber hinaus besitzt diese Verbindung eine angioprotcktische Wirkung gegenüber Mikrogefüßcn und eine antiphlogistische Aktivität im Fall von Ödemen.
BAD ORIGINAL 3 0 9 8 17/1158
2261,872
':.-. Diese Verbindung ist ein ausgezeichnetes Hilfsmittel "bei der Behandlung von Asthma wegen ihrer spasmolytischen Wirkung, insbesondere bei airuten Krisenfällen.
Pat entansprüche
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Claims (3)

  1. - 32 Patentansprüche
    1/ Von 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahyöroisochinolin und '2-Phenyl-j^ -benzopyron abgeleitete Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    R N-C- (CH0) —Ο Y
    in der R N— die Gruppe
    OCH.
    η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Y ein Säuerstoffatom oder H? bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder die OH-Gruppe ist, oder,
    falls Y ein Sauerstoffatom darstellt, der Rest R N-C-(CH0) -Οχ-«' t| iL η
    ist, in dem R N- und η die vorgenannte Bedeutung haben, oder, falls Y ein Sauerstoffatom darstellt und η die Zahl 1 bedeutet,
    der Rest -0-(R1)-C00~ B+ ist, in dem
    GHx
    R' die Gruppe CH0, -CH- , -CH- oder -C- darstellt und
    *- ι ■ ι t
    CH3 CH2-CH5 CH3
    B+ die Bedeutung Na+, K+, H3K+-CH2-CH2OH, H2N+
    HN+(CH2-CH2OH)3 oder H2Sf 0 hat.
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  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), in der η die Zahl 1 ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (i), in der η die Zahl 1 ist, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und R der Rest -0-(R1)-COO"* B+ ist, in dem R1 und B+ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. ■ . '
    %4. Verjähren mc Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindüngen der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom ist, R H", η
    1
    und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekenÄzeichnet, daß man das 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem haiοgenierten, aliphatischen Säurechlorid der Formel (lila)
    X1 -C- (CH9) -X (IHa)
    ^n
    in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, η eine ganze Zahl von 1 bis
    1
    ist und X und X Halogenatome bedeuten, unter Kühlen auf etwa 0.0C in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zu einer Verbindung der Formel (IV)
    :)n-x (it)
    umsetzt, in der Y ein Sauerstoffatom und η eine ganze Zahl von bis 5 bedeuten, X ein Halogenatom ist und R Έ-die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und die Verbindung "(IV) in der Wärme mit dem 7-Hydroxy-2-phenyl-p"-benzopyron oder dem 5,7-Bi-
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    225Ί872
    hydroxy-2-phenyl- t* -benzopyroh in einem Lösungsmittel und in C-c.Tenvmrt einer Bace zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserctoffs zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R die Bedeutung H, OH oder R N-CO-(CH2) -0- hat, und, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, η die Zahl 1 ist und R die Bedeutung -O-(R')-COO~ B+ hat, das erhaltene Produkt der Formel (I), in der R die Hydroxylgruppe und η die Zahl 1 bedeuten, d.h., das N-/(5-Hydroxy-flavon-7-yl)-oxyacetyl/-tetrahydropapaverin der Formel (VIl)
    OH O
    _ /ifll ΓΛ (YII) ο
    in der R N die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in der Wärme in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einemQi -halogenierten Ester der Formel (VIII)
    X-(R')-COOR" (VIII)
    in der R" den Rest OH,, C0K- oder 0,E7 darstellt, X ein Chlor-
    3,25 37
    oder Bromatom ist und Rf die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, zu einem Ester der Formel (IX)
    BAD ORIGINAL
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    ir
    0
    (R')-COOR« O O
    kondensiert, in der R JKf, R! und R" die vorgenannten Bedeutungen haben, den Ester (IX) in der Kälte mittels einer Mineralbase in einem Lösungsmittel verseift, zur Kristallisation des erhaltenen Salzes (X)
    R N-C-CH0-O
    it *
    (R1)-COQM
    ü' 0
    in der R N und Rf die vorgenannten Bedeutungen haben, und M ein Natrium- oder Kaliumatom ist, den pH auf einen Wert von 7 herabsetzt, zur Herstellung der entsprechenden Säure der Formel (Xl)
    R N-C-CH0-O
    ^-" Il <=■
    (R')-COOH
    o. o
    in der R K und Kr die vorgenannten Bedeutungen haberx, eine lösung oder Suspension des Salzes (X) in einem lösungsmittel in de:
    3098 17/1158
    — j O —
    ίν'ΓΜ,ι; Γιΐ IL ca ",j er ;rl;nrken oiiurc ansäuert, unr] cine
    Ιιϋί;υη.ο- oder Suspension der Säure (Xl) in einem Lösungsmittel mit
    air or ^eeicneteii mineralischen oder organischen Base neutralisiert. ■ j
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß nan
    die Säure (Xl) durch Verseifung des Esters (IX) v/ie in Anspruch A- ■
    f und durch direktes Ansäuern des Reaktionsgeraisches, ohne Isolle- ι
    rung des Salzes (X), erhält. Ij
    6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten !
    1 I
    Verbindungen der Formel (1), in der Y die Bedeutung H9 hat, R [ ein Wasserst off atom oder eine Hydroxylgruppe ist, und η und R IJ-die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haften, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenalkan der Formel (III"b) ;
    X1 -C- (CH9L-X (im) /
    „ ά. η
    Y !
    ί in der Y die Bedeutung Hp hat, η eine ganze Zahl von 1 bic 5 ist \ und X und X Halogenatome bedeuten, in der Wärme in einem Lo- f cungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs mit dem 7~Hydroxy-2-phenyl-jf-benzopyron oder dem 5f7-Dihydroxy-2-pehnyl-γ -benzopyron zu einer Ver- ί bindung der Formel (Vl) ·
    (o
    μ 2 η
    BAD ORIGINAL
    309817/1158
    ■umsetzt, in der Y die Bedeutung EL hat, η eine ganze Zaal von
    1 2
    1 Dis 5 und X ein Halogenatom "bedeuten, und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und die Verbindung (Vl) mit dem 1-(3,4-£imethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in der Wärme in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs zur Reaktion bringt. .
    7. Verbindungen der Formel. (IV)
    -C- (CH9) X (IV)
    in der Y ein Sauerstoffatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und X ein Halogenatom bedeuten und R IT- die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat. ■
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einem halogeniert.en, aliphatischen Säurechlorid der Formel (IHa)
    X1 -0- (CH0 L-X (HIa)
    in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, η eine ganze Zahl von 1
    -1
    bis 5 ist und X und X Halogenatome bedeuten, unter Kühlen auf etwa O0C in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs umsetzt.
    309817/1158
    9. Verbindungen, der Formel (VI)
    in der Y die Bedeutung H? hat und η eine ganze Zahl von 1 bis 5,
    1 2 ' ■
    X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom' oder eine Hydroxylgruppe ibedeuten.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenalkan der Formel (HIb)
    X1-C-(CH0) -X (IHb) .
    in der Y die Bedeutung H2 hat, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und X .und X Halogenatome bedeuten, mit dem 7-Hydroxy-2-phenyli/-benzopyron oder dem 5, 7-Dihydroxy-2-phenyl-j*"-benzopyron in der Wärme in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zur. Bindung freigesetzten Halogenwasserstoffs umsetzt.
    1t. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als pharmakologische Wirkstoffe in Spasmolytika und Vasoprotektoren.
    12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 7 als Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1.
    13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 9 als Zwischenverbindungen1 zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1.
    3 0 9 817/1158
    1-i. Arsrieipräparate, die im wesentlichen als SpaGrnoljrtika und
    Vnuonrotektoren wirken und insloesondex^e zur Behandlung der Iraner torn e und der Ischämie geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, de..'? sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff sowie die pharmakologiseh ü"blichen 2rägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.
    15. Arsneipräparate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, ü;m£ sie sucätslich zu den Verbindung en nach Anspruch 1 andere Pharmakologieehe Wirkstoffe enthalten.
    BAD ORIGINAL
    3 0 9 817/1 1S 8
DE2251872A 1971-10-21 1972-10-23 Salze des N- [(5-Carboxy-methoxy-2-phenyl-ybenzopyron-7-yl)-oxyacetyl] -tetrahydropapaverins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2251872C3 (de)

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