DE2251872B2 - Salze des n- eckige klammer auf (5-carboxy-methoxy-2-phenyl-gamma-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl eckige klammer zu -tetrahydropapaverins, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Salze des n- eckige klammer auf (5-carboxy-methoxy-2-phenyl-gamma-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl eckige klammer zu -tetrahydropapaverins, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2251872B2
DE2251872B2 DE19722251872 DE2251872A DE2251872B2 DE 2251872 B2 DE2251872 B2 DE 2251872B2 DE 19722251872 DE19722251872 DE 19722251872 DE 2251872 A DE2251872 A DE 2251872A DE 2251872 B2 DE2251872 B2 DE 2251872B2
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Description

CH2-COOM
O O
N—CO—CH,-O
(X)
OCH1
OCH3
worin M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, bringt, und daß man gewünschtenfalls eine Lösung oder Suspension des Salzes X zur Herstellung der freien Säure ansäuert und eine Lösung oder Suspension der freien Säure in einem Lösungsmittel
mit einer erfindungsgemäß einzusetzenden anorganischen oder organischen Base neutralisiert.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktivem Bestandteil und üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Salze des N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverins der allgemeinen Formel I
Ν—CO—CH2-0-\
OCH3
OCH3
in der R® das Äquivalent eines Na-, K-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Triethanolamin- oder eines Morpholin-Kations bedeutet. Diese Verbindungen besitzen sämtlich eine starke spasmoly tische Wirkung.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Arzneimittel, welche diese erfindungsgemäßen Verbindungen als einzig aktiven Bestandteil enthalten.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen und umfaßt mehrere Stufen. In der ersten Stufe läßt man in an sich bekannter Weise Tetrahydropapaverin mit einem halogenierten, aliphatischen Säurehalogenid der allgemeinen Formel IUa
X1—C — CIK—X
Il (lila)
worin X1 und X Halogenatotne bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H3CO
H3CO
OCH3
OCH,
worin X ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise reagieren.
In der Praxis kondensiert man unter Kühlen auf etwa O0C Tetrahydropapaverin mit einem halogenieren, aliphatischen Säurehalogenid IHa in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX1, z. B. in Gegenwart eines Überschusses an Tetrahydropapaverin. Man erhält auf diese Weise ein Halogenalkylamid des Tetrahydropapaverins der allgemeinen Formel IV.
In der zweiten Stufe dieser Synthese wird in an sich bekannter Weise die Verbindung IV mit 5,7-Dihydroxy-2-phenyl-y-benzopyron zum N-[(5-Hydroxy-flavon-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin der Formel VII
OH O
A N-CO-CH2-O
OCH,
OCH3
umgesetzt. Diese Kondensation wird in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie eines Natrium- oder Kaliumcarbonates oder -hydrogencarbonates, zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX durchgeführt.
Je nach Maßgabe der Verfahrensbedingungen kann die Reaktion an einer oder an beiden Hydroxylgruppen der Dihydroxyverbindung stattfinden, d. h. im wesentlichen nach Maßgabe der relativen Anteile der Reaktionsteilnehmer IV und der Dihydroxyverbindung. Im Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion so durchgeführt, daß die OH-Gruppe in der 5-StellunE unverändert bleibt, d. h. bei einem Molverhältnis von 1:1. Dieses Zwischenprodukt wird dann in an sich bekannter Weise mit einem a-halogenierteri Essigsäureester der allgemeinen Formel VIII
fts
X — CH2COOR"
(VIII)
60
in der R" einen CH3- oder C2H5-ReSt oder C3H7-ReS und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet in dei Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel ,wi< Dimethylformamid, Methyläthylketon oder Dimethyl sulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie Kalium- odei Natriumcarbonat, in an sich bekannter Weise unte Bildung des Esters mit der allgemeinen Formel I> kondensiert.
Der so erhaltene Ester IX
22 51872 CH. 8 C6H5
0 -COOR"
0
Il
H3CO-I Ti \
H3CO-J yl N-CO-CH2-O- öl
T
CH2
OCH3 OCH3
wird in der Kälte mittels einer Mineralbase, wie des pH-Wertes auf 7 möglich, das hierbei erhaltene Salz
Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem 20 der allgemeinen Formel, in der M das Kation der Base
geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Wasser/Alkohol- bedeutet, X in reiner Form zur Kristallisation zu
Gemisch, verseift. bringen.
Es ist unter diesen Bedingungen unter Rücknahme
CH2-COOM O O
OCH,
OCH,
C6H5
Beim Versetzen einer Lösung des Salzes X in einem Wasser/Alkohol-Gemisch (1:1 Volumteiie) oder einer Suspension des Salzes X in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in der Kälte, erhält man die entsprechende freie Säure. In letzterem Fall kristallisiert die freie Säure in der Suspension.
Die Säure kann auch anstelle über das Salz X direkt durch Ansäuern der Lösung nach der Verseifung des Esters IX erhalten werden.
Durch einfache Neutralisation einer Lösung oder einer Suspension der freien Säure mit der geeigneten Base In Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid (Lösung) oder Methylenchlorid (Suspension), gelangt man leicht zu löslichen Salzen der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Prozentangaben sich auf Gewicht beziehen und die Schmelzpunkte mittels eines Kofier·Blockes bestimmt wurden.
Beispiel 1
a) Verbindung der allgemeinen Formel IV, N-(Chloracetyl)-tetrahydropapaverin
Bruttoformel: C2JHj6CINO3
Eine Lösung von 34,3 gTetrahydropapaverln(0,1 Mol) in 200 ml Toluol wird nach dem Kühlen auf 0° C langsam unter kräftigem Rühren mit 6,7 g Chloracetylchlorid (20% Überschuß) versetzt. Nach einigen Stunden bei O0C wird der Überschuß des Säurechlorids mit 100 ml Wasser zersetzt; anschließend wird die Toluol-Lösung
dekantiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen der Lösung wird das Toluol abgedampft. Man erhält 21,7 g eines beigefarbenen Reaktionsproduktes.
Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol verbleiben 20,5 g weiße Kristalle, die bei 129 bis 13O0C schmelzen in Chloroform, Dimethylformamid und Essigsäure löslich und in Äther sowie Wasser unlöslich sind.
Das Hydrochlorid von Tetrahydropapaverin In dci wäßrigen Lösung und in den Wafcchwässern des Toluol!
wird zurückgewonnen.
b) Verbindung der Formel VlI,
N-[(5-Hydroxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)·
oxyacetyl]-tetrahydropapaverln
Bruttoformel: C3?HhN0? Man erhitzt unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß
7,1 g 5,7-Dihydroxy-2-phenyl-v-benzopyron
13,0 g N-tChloracetyO-tetrahydropnpaverln
7,7 g Kaliumcarbonat und
100 ml Aceton.
709 634/61
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und dann getrocknet.
Man erhält schließlich 12,8 g des leicht gelblichen, kristallinen Produkts vom F. 175 bis 176°C, das in Dimethylformamid und Chloroform löslich und in Wasser, Äthanol sowie Benzol unlöslich ist.
Zur Verbesserung der Ausbeute kann man zusätzlich eine geringe Menge des Produkts aus dem Aceton-Filtrat zurückgewinnen. Die Reinheit des Endprodukts wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel untersucht. Die chemische Struktur wird durch eine KMR-Analyse bestätigt.
cJN-ßS-Äthoxycarbonylmethoxy^-phenyly-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-
tetrahydropapaverin
allgemeine Formel IX R"=C2H5
Bruttoformel: C41H41NO11
MG = 723
Man erhitzt unter Rühren während 12 Stunden auf 700C
38,3 g N-[(5-Hydroxy-2-phenyl-y-benzopyron-
7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin
8,8 g Chloressigsäureäthylester
16,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und
360 ml Dimethylformamid.
Das Gemisch wird zur Abtrennung der unlöslichen Mineralsalze heiß filtriert,
Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgezogen.
Die ölige Masse kann direkt zur Herstellung des Salzes X oder der Säure XI verwendet werden.
Der reine Ester wird mit einer Ausbeute von 92 Prozent erhalten, indem man das Rohprodukt in 400 ml Methanol löst und kristallisieren läßt. F. 140 bis 1450C.
Analyse für C41H41 NOm:
Berechnet: C 68,04, H 5,70, N 1,93%;
gefunden: C 67,72, H 5,85, N 1,68%.
d) Natriumsalz der Saure N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-
tetrahydropapaverin
allgemeine Formel I R -> Na®
Bruttoformel: Cj9Hj6NaNOii
MG-717
Der nach Ic) erhaltene rohe Ester wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Nach dem Abkühlen auf 2O0C wird mit 4 g NaOH in 50 ml Äthanol versetzt. Man rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 300 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Man laßt 24 Stunden kristallisieren, filtriert, wascht mit einem Äthanol/Wasser-Gemisch und trocknet In einem Ofen bei 8O0C. Man erhalt 40,2 g weißes Natriumsalz.
f) Saure N-[(5-Carboxymethoxy«2-phenyly-benzopyron-7«yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin
Bruttoformel: Ci»H];NOi 1 MG-695
SOg Natriumsalz nach Id) werden In 300 ml Methylenchlorid suspendiert. Man versetzt unter kräftigem Rühren mit 150 ml 1 η-Salzsäure. Hierbei geht alles in Lösung. Nach dem Dekantieren der organischen Phase läßt man über Nacht absitzen. Die Säure kristallisiert aus.
Nach dem Filtrieren wird 3mal mit 25 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 7O0C erhält man 37,5 g weißes Produkt vom F. 25O0C.
Durch Einengen der Lösung in Methylenchlorid kann man zusätzlich eine gewisse Menge des Produkts mit
ι ο annehmbarer Reinheit gewinnen.
Die Reinheit der Säure wird überprüft mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und eines Gemisches aus Essigsäure und Chlorbenzol (15 :85 Volumteile) als Eluiermittel.
Das Produkt kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.
Analyse für C39H37NO11:
Berechnet: C 67,33, H 5,35, N 2,01%;
gefunden: C 67,25, H 5,12, N 1,80%.
Herstellung von Salzen der Säure
N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin
Beispiel: Salz des Diäthanolamins
allgemeine Formel I, R®=H2N®(CH2-CH2OH)2
Bruttoformel: <
MG-800
Ein Gemisch aus 18,5 g Diäthanolamin (98prozentig] und 600 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren mit 120 g der Säure versetzt.
Nach vollständiger Zugabe rührt man nochmals 3C Minuten, filtriert unter Verwendung eines Filtrierhilfsmittels und dampft das Methylenchlorid ab.
Man erhält das Diäthanclaminsalz in quantitativer .|o Ausbeute.
Die Struktur wird mittels KMR-Analyse bestätigt.
Analyse
Berechnet: C 64,49, H 6,03, N 3,49%;
gefunden: C 64,21, H 6,12, N 3,58%.
F. -185 - 187°C (Zers.), weißes Pulver.
IR-Spektrum (KBr):
3350,2930,1645,1610,1515,1450,1350,1258,
1165,1112Cm-'.
UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol):
Amu - 265 nm·, β - 23 200.
Die Salze können auch so hergestellt werden, daO man eine Lösung der Saure in 10 Teilen Dimethylform· ss amid mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base versetzt und das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdampft.
Die folgenden Salze wurden auf diese Weise hergestellt: 60
Natriumsalz Ci9HMNaNOi 1:
Berechnet: C 65,27, H 5,05, N 1,95%; gefunden: C 64,88, H 5,12, N
F.-256-2580C(Zers.), weißes Pulver.
IR-Spektrum (KBr):
3470,2930,1650,1610,1520,1445,1340,1268, 1255,1180,1115Cm-'.
Kaliumsalz C39H36KNO11:
Berechnet: C 63,84, H 4,91, N 1,90%; gefunden: C 63,52, H 4,63, N 2,01%.
F.=218 - 220° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):
3450, 2950,1650, 1610, 1520,1455,1355, 1260, 1167,1115cm->.
Berechnet: C 65,07, H 5,86, N 3,70%; gefunden: C 64,68, H 5,78, N 3,52%.
F. = 150 -155° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):
3450,2940,1645,1610,1515,1450,1350,1260,
1163,1115 cm-1.
UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol):
Am« - 265 nm; ε - 28 800.
Triäthanolaminsalz C45H52N2O14:
Berechnet: C 61,08, H 5,91, N 3,16%; gefunden: C 60,80, H 5,69, N 3.24%.
F. -100 -105° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):
3350,2930,1648,1610,1515,1450,1408,
1350,1258,1170,1115 cm-1.
U V-Spektrum (in 96%igem Alkohol):
ληυΙ-265ηΐη;ε·=28 500.
Morpholinsalz Q3H46N2O^:
Berechnet: C 65,97, H 5,91, N 3,57%, gefunden: C 65,84, H 5,49, N 3,65%.
F. -98 -1020C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):
3480,2950,1648,1610,1520,1450,1352, 1255,1168,1110cm-'.
UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol): Am„ - 265 nm; ε - 27 200.
Pharmakologische Eigenschaften
Die Verbindungen besitzen angiovaskulär spacmolytische, vasodilatatomche, gefäßschützende, antiphlogistische und antiallergische Wirkung.
1. Untersuchung der spasmolytischen Aktivität des Diäthanolaminsalzes auf den isolierten
Krummdarm des Meerschweinchens
Es werden zwei Experimente mit zwei verschiedenen krampferzeugenden Mitteln durchgeführt, nämlich mit Histamindihydrochlorid und mit Kaliumchlorid.
(a) Histamindihydrochlorid:
vDie Konzentration von 180^g/ml des Diäthanolaminsalzes in Berührung mit dem isolierten Organ (Krummdarm des Meerschweinchens) inhibiert die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion um 27,3% (beim vorliegenden Experiment entspricht dies 33 μπ/ίπΙ Histamindihydrochlorid). (Hierbei werden die Zahlen· werte einer von 6 durchgeführten Bestimmungen angegeben, die alle zu exakt den gleichen Ergebnissen führen.) Die Experimente werden in einer Vorrichtung für isolierte Organe nach der von J. L Parrot in
»Action de l'histamine sur l'ileon isole de cobaye Analyse du diagramme action-dose.«, Journal de Physiologie, Paris, 42 (1950) 697-699 beschriebener Verfahrensweise, die auf eine Anregung von Guggenheim undLofflerin »Bioch.Z.«, 72(1916)303 zurückgeht, durchgeführt.
(b) Kaliumchlorid:
Die gleiche Konzentration des Diäthanolaminsalzei (180μg/ml) in Berührung mit dem isolierten Orgati (Krummdarm des Meerschweinchens) inhibiert die durch Kaliumchlorid hervorgerufene Kontraktion um 10 Prozent (dies entspricht im vorliegenden Experimeni 606 ng/ml). Es gelten die gleichen Feststellungen wie unter (a). Die spasmolytische Wirkung hört auf, wenn das Produkt nicht mehr in Berührung mit dem Orgar steht; die Wirkung ist somit reversibel.
2. Wirkung des Diäthanolaminsalzes
auf die Bronchomotrizität und den durch Histamin
verursachten Bronchospasmus beim anästhesierten
Meerschweinchen
Es wird die Verfahrensweise von Konzett und R ο s s 1 e r (»Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur«, Arch. Exp. Pathol, Pharmakol., 195 [1940] 71 - 74), modifiziert von G u i 11 e r m und Mitarb. (»Action de la fumfee de cigarette et de quelquesuns de ses constituants sur les rosistances ventilatoires chez Ie cobaye«, Arch. int. Pharmacodyn. 167 [1967] 101-114), angewendet. Hierbei geht man so vor, daß man alle 6 Minuten eine Dosis Histamindihydrochlorid injiziert, die beim Tier aus Erfahrung einen Bronchospasmus von konstantem Wert hervorruft, der 100 Prozent Aktivität repräsentiert.
Das Diäthanolaminsalz, intravenös injiziert in einer Dosis von 17 mg/kg Körpergewicht des Tieres, ruft eine Verminderung des Bronchospasmus hervor, die nahezu 80 Prozent ab der 6. Minute erreicht und sich während über 20 Minuten auf diesem Wert hält. Die Wirkung ist auch nach 60 Minuten noch nicht erschöpft; sie beträgt hier noch 40 Prozent.
Die Berechnung der Wirkungsgebiete zeigt, daß die Aktivität von 183 μg des Diöthanolaminsalzes einer Inhibierung von 12 205μg Histamindihydrochlorid entspricht, wobei diese Aktivität über 60 Minuten verteilt ist.
Hinsichtlich der Titcr-Kennziffer ist festzustellen, daO die dem Papaverin-hydrochlorid entsprechende Menge, d. h„ die zu Papaverin stöchiometrische Menge, eine Inhibierung hervorruft, die 4600 μ§ Histamindihydrochlorid unter den gleichen Bedingungen entspricht.
Indessen beträgt die Inhibierung des Papaverlnhy· drochlorids zwar nach 6 Minuten 100 Prozent, nach 9 Minuten jedoch nicht mehr als 40 Prozent. Naoh 27 Minuten 1st die Inhibierung praktisch gleich 0.
Das Diäthanolaminsalz besitzt mit anderen Worten eine zeitlich sehr breite und sehr konstante Wirkung.
3. Toxizität des Diäthanolaminsalzes
Die akute Toxizität ist sehr schwach: DU-4,16 g/kg.
Die Untersuchung der chronischen Toxizität zeigt, daß unter Bedingungen, bei denen der Zeitabstand bei wiederholter Verabreichung mindestens 24 Stunden beträgt, keine Akkumulation der Verbindung eintritt.
Behandlung der Hypertonie, Ischämie, von Ödemen und Asthma.
Tabelle der Vergleichsversuche Pharmazeutische Untersuchungen ^
Die Arzneipräparate, die als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen enthalten, können in allen, für die orale oder parenterale Verabreichung üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Granulate, trinkbare Lösungen oder Suspensionen bzw. injizierbare ι ο Lösungen oder Suppositorien, verabreicht werden.
Klinische Untersuchungen
Diese sind insbesondere mit dem Diäthanolaminsalz wie folgt durchgeführt worden:
1. bei Hypertonie in ihrer Eigenschaft als Vasodilatatoren.
2. bei zerebralen Arteriospasmen (Ischämie), wobei die Ergebnisse nicht besser sind als bei Papaverin, sowohl was die Dauer der Wirkung als auch die Konstanz des erzielten Effekts angeht.
Darüber hinaus besitzt diese Verbindung eine angioprotektische Wirkung gegenüber Mikrogefäßen und eine antiphlogistische Aktivität im Fall von Ödemen.
3. Diese Verbindung ist ein ausgezeichnetes Hilfsmittel bei der Behandlung von Asthma wegen ihrer spasmolytischen Wirkung, insbesondere bei akuten Krisenfällen.
Es wurden Vergleichsversuche mit Papaverin als bekanntem Spasmolytikum einerseits und mit einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt.
Es wurden die LDM- und ED5o-Werte in mg/kg Körpergewicht bestimmt, wobei sich diese Werte auf die stöchiometrischen Werte beziehen, in denen das Verhältnis der Molekulargewichte des Papaverinhydrochlorides und der entsprechenden, erfindungsgemäßen Vergleichsverbindung berücksichtigt wurde. Daher sind bei den in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnissen der Vergleichsversuche die LDjo-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen um etwa die Hälfte niedriger, da das Molekulargewichtsverhältnis von Papaverinhydrochlorid und der erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr 1/2 beträgt, d. h. einem Wert der absoluten LD» von 4160 mg/kg für das Diäthanolaminsalz entspricht in der Tabelle der Vergleichsversuche ein Wert für die LD» von 2080 mg/kg.
Die- Toxizität wurde bei oraler Applikation an der Ratte bestimmt, wobei eine Klassifizierungsmethode zur Bestimmung der Werte dieser Tabelle angewandt wurde.
LD50 Et
Stand der Technik:
Papaverinhydrochlorid 80 1
erfindungsgemäß:
R = Na 1500 40
= K 1500 40
= H3N-CH2CH2OH 1800 30
= H2N-(CH2CH2OH)2 2080 20
= HN-(CH2CH2OH)3 1600 30
= H2N O 2000 70
Hieraus ergibt sich, daß alle erfindungsgemäßer Verbindungen weniger toxisch als Papaverinhydrochlorid sind, selbst bei diesen stöchiometrischen Werten Weiter ergibt sich aus der Tabelle, daß insbesondere das Diäthanolaminsalz besonders günstige Ergebnisse ergab, da es 25mal weniger toxisch als das bekannte Spasmolytikum ist, wobei der therapeutische Index 104 gegenüber 80 für das vorbekannte Spasmolytikum isl und die Gesamtaktivität ungefähr das 3fache diese; Spasmolytikums beträgt. Unter »Gesamtaktivität« isl die Integrationsfläche der Kurve der Wirkintensität als Funktion der Zeit zu verstehen. Während das zum Vergleich verwendete Papaverinhydrochlorid seht stark einwirkt und seine Wirkung nicht von Dauer ist weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das Diäthanolaminsalz, eine sanfte, jedoch lang andauernde Wirkung auf, die zur Erzeugung der Erscheinung der Akkumulation jedoch nicht ausreicht Hieraus ergibt sich, daß die »Gesamtaktivität« dreima besser ist, wie bereits zuvor angegeben.
Weiterhin ist hinsichtlich des therapeutischen Fortschrittes darauf hinzuweisen, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen die wichtige Eigenschaft dei Verstärkung der Widerstandsfähigkeit der Mikrogefäßc, welche sie erweitern, besitzen, während das Vcrgleichspräparat Papaverinhydrochlorid hierzu nichl in der Lage ist und wogegen diese bekannte Substanz die Gefäße durch Erweiterung brüchig macht.
Auch hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßer Verbindungen durch diese doppelte Wirkung gegenüber dem vorbekannten Produkt therapeutisch fortschrittlich sind.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Salze des N-^S-Carboxymethoxy-^-phenyl-v-benzopyron-V-yO-oxyacetyO-tetrahydropapaverins der allgemeinen Formel I
CH2-COO
H3CO Λ1 N-CO-CH2-O
OCH,
OCH3
in der R® das Äquivalent eines Na-, K-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- oder eines Morpholin-Kations bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Tetrahydropapaverin mit einem halogenieren, aliphatischen Säurechlorid der allge-
R®
meinen Formel IHa
X1 —C-O
CH, — X
(III a)
in der X1 und X Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
OCH3
umsetzt, in der X ein Halogenatom bedeutet, und daß man die Verbindung IV mit 5,7-Dihydroxy-2-phenyly-benzopyron unter Bildung des N-[5-Hydroxy-flavon-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverins der Formel VII
OHO
N-CO-CH2-O
C6H5
(VII)
OCH3
OCH3
umsetzt, und daß man diese Verbindung VII mit einem Λ-halogeniertcn Essigsäureester der allgemeinen Formel VIII
X-CH2-COOR" (VIII)
in der R" einen CH3-, C2H5-oder C3H7-Rest darstellt und X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, zu einem Ester
der allgemeinen Formel IX
N-CO-CH2-O
(IX)
OCH3 OCK3
kondensiert, in der R" die vorgenannte Bedeutung besitzt, den Ester IX verseift, und daß man den pH-Wert auf 7 zur Kristallisation des so erhaltenen Salzes der allgemeinen Formel X
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