DE2748794A1

DE2748794A1 - Malonylharnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2748794A1
Application number: DE19772748794
Authority: DE
Inventors: Philippe Gold-Aubert; Diran Melkonian
Original assignee: Sapos SA
Current assignee: Sapos SA
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-31
Publication date: 1978-05-03
Anticipated expiration: 1997-11-01
Also published as: DE2748794C2; RO74550A; US4185104A; NO152447B; CH633002A5; MX5651E; DK482177A; GR64006B; ES463750A1; DK147888B; PT67227B; YU40488B; GEP19970663B; PL108264B1; GB1581834A; ZA776456B; DD132660A5; HU177892B; IE45823L; DK147888C

Description

Die Erfindung betrifft Malonylharnstoffkomplexe mit Tranquilizerwirkung und insbesondere wertvollen Wirkungen bei der Behandlung von Zittern bzw. Angstgefühlen.

Es sind zahlreiche Verbindungen mit einer sedativen und/oder Tranquilizerwirkung bekannt. Die bestbekannten umfassen Derivate des Malonylharnstoffs und diese stellen eine breite Klasse an psychotropen Stoffen dar, die in weitem Umfang klinisch bei der Behandlung zahlreicher Nervenstörungen einschließlich von Angstzuständen und psychomotorischen Störungen, sei es emotionalen, alkoholischen, medizinischen oder geistigen Ursprungs,verwendet wurden.

Unglücklicherweise gibt es verschiedene mit der Verwendung dieser Klasse an Wirkstoffen verbundene Nachteile, die ihre Verwendung in einigen Fällen sogar ganz beträchtlich einschränken. Diese Klasse ist im allgemeinen in der Wirkung ziemlich unselektiv und zahlreiche Wirkstoffe besitzen einen weiten Bereich an psychotropen Eigenschaften derart, daß es häufig vorkommt, daß ein Wirkstoff,der für die Behandlung beispielsweise von Zittern der beste ist, nicht nur unerwünschte sedative oder hypnotische Nebenwirkungen besitzt, sondern sogar bei den erforderlichen Dosen vollständig das Bewußtsein beeinträchtigen kann. Bei chronischen Fällen besteht auch die Gefahr einer Sucht

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und das Verlangen nach einer konstant zunehmenden Dosis, um die Symptome zu beheben, was sich mit der Zeit als verhängnisvoll erweisen kann.

Verbindungen dieser Klasse wurden im allgemeinen in Zusammensetzungen einzeln verabreicht, jedoch wird in der britischen Patentschrift 1 195 ^38 eine Zusammensetzung beschrieben, die eine Mischung von drei Malonylharnstoffderivaten enthält. Diese Mischung wurde durch eine einzige chemische Reaktion hergestellt, wobei das erhaltene gemischte Produkt direkt bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wurde. Diese Zusammensetzungen besitzen von den Eigenschaften, die aufgrund einer Kenntnis der Eigenschaften der einzelnen Komponenten vorherzusehen gewesen wären, ziemlich verschiedene Eigenschaften und erwiesen sich als sehr wertvoll bei der Behandlung einer Anzahl von Beschwerden psychotropen Ursprungs.

Die vorstehend beschriebene Dreikomponentenzusammensetzung wurde direkt aus der Reaktionsmischung isoliert und dies war sehr zweckmäßig, da so die Notwendigkeit einer Trennung der einzelnen Bestandteile, die eine schwierige,unwirtschaftliche und zeitraubende Aufgabe war, vermieden wurde, überraschenderweise konnte die entstandene Mischung in einem fUr die allgemeinen pharmazeutischen Zwecke annehmbaren Reinheitsgrad erhalten werden. Es wurde jedoch gefunden, daß eine geringere Menge (weniger als 5 %) eines Abbauprodukts in der Reaktionspro duktmisehung vorliegt und die gereinigte Produktmischung niemals in einer von derartigen Verunreinigungen freien Form hergestellt wurde. Eine Kristallisation durch Reinigung wurde nicht erreicht und es waren lediglich glasartige Formen der Mischung erhältlich.

Es wurde nun möglich, einen Bereich an Komplexen herzustellen, der aus Molekülen von drei Malonylharnstoffderivaten besteht, die miteinander derart verbunden sind, daß diskrete tetramere Strukturen entstehen. Es zeigte sich, daß diese Komplexe die üblichen Eigenschaften von Barbituraten in erheblichem Ausmaß

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mit großem therapeutischen Vorteil modifizieren. Zusätzlich ist ein hoher Reinheitsgrad erhältlich, da sie direkt aus den sie bildenden Bestandteilen hergestellt werden können und viele der Komplexe können in kristalliner oder pulverförmiger Form hergestellt werden.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Komplexe der Struktur

ν y

—-co

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe der Formel -CHpCHAB bedeuten, worin A ein Wasserstoffatom darstellt und B eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder A kann eine Gruppe der Formel -CHpOX sein, worin X ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-".Alkylgruppe darstellt, und B kann eine Gruppe der Formel -OY sein, worin Y ein Wasserstoff atom oder eine Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl- oder Carbalkoxygruppe bedeutet,

und R,, R^, R₁-, Rg, R₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, können Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen bedeuten, wobei die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen.

Bevorzugt sind Komplexe, in der A eine Gruppe der Formel -CH_pOX darstellt, worin X eine C^-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet; Komplexe, in denen B eine Gruppe der Formel -OY bedeutet, worin Y eine Carbamoylgruppe darstellt und Komplexe, in denen R, bis Rg ausgewählt sind aus

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Cp c-Alkyl- oder Alkenylgruppen, z.B. Äthyl-, Allyl- oder Isopentylgruppen und Aryl-, z.B. Phenylgruppen. Am bevorzugsten sind Komplexe, worin A eine -CHgOX-Gruppe bedeutet, in der X eine Isopropyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe darstellt und R, bis Rg ausgewählt sind aus Äthyl-, Allyl-, Isoamyl- und Phenylgruppen.

Es sei betont, daß ein bedeutender Vorteil der Te tränieren im Vergleich zu den früheren aus drei Komponenten bestehenden Reaktionsmischungen darauf beruht, daß diese in relativ reiner Form hergestellt werden können. Vor allem ist der N,N- -unsubstltulerte Malonylharnstoff in den Tetrameren gebunden und dessen physiologische Wirkung wird hierbei modifiziert, wohingegen Jeglicher Ν,Ν-unsubstituierter Malonylharnstoff in den früheren aus drei Komponenten bestehenden Komplexen In einer Menge, die über die zur Tetramerenblldung erforderliche stöchiometrische Menge hinausgeht, einer derartigen Modifizierung nicht unterzogen war.

Die Erfindung umfaßt weiterhin Komplexe der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel, oder Exziplenten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder hergestellt werden

a) indem man zusammen in Molverhältnissen von 1:2:1 ein Malonylharnstoffderivat der Formel II

(II)

ein N-substitulertes Malonylharnstoffderivat der Formel III

- NH

(III)

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bzw. ein Ν,Ν-disubstituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel IV

(IV)

worin R. bis Rg wie vorstehend definiert sind, zusammen verschmilzt, woran sich geeigneterweise eine Behandlung der erhaltenen Mischung mit kaltem Wasser und darauffolgende Trocknung anschließen;
oder

b) indem man bei mäßig erhöhter Temperatur Verbindungen der vorstehenden Formeln II, III und IV in dem entsprechenden Molverhältnis von 1:2:1 in einem Alkohol löst, woran sich ein Kühlen der Lösung und ein Ausfällen mit Wasser unter Erzielung eines unlöslichen Öls anschließen. Dieses öl wird dann in heißem Wasser gewaschen und wie vorstehend unter a) getrocknet. Dieses Trocknen wird vorzugsweise im Vakuum und bis zur Gewichtskonstanz durchgeführt. Der Rückstand kann dann unter Erzielung eines weißen Pulvers pulverisiert werden.

Die Verbindungen der Formell III und IV können hergestellt werden, indem man eine Gruppe R₁ oder eine Gruppe Rp an dem unsubstituierten Stickstoffatom bzw. den unsubstituierten Stickstoffatomen einer Verbindung der Formel II einführt, in der R, und R^, mit R^ und Rg oder R_ und Rg identisch sind. Dies erfolgt zweckmäßigerweise,indem man ein Alkalimetallderivat der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R₁.Hai oder R_.Hal umsetzt, worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R₁ und R_? wie vorstehend definiert sind. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium. Die Umsetzung kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder einem Alkohol durchgeführt werden oder durch direktes Verschmelzen und ausgedehntes Erhitzen. Die

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"a

N-substituierten und Ν,Ν-disubstituierten Derivate können durch Einwirkung von kaustischem Alkali, z.B. kaustischer Soda, abgetrennt werden, worin das N-substituierte Derivat löslich, Jedoch das Ν,Ν-disubstituierte Derivat unlöslich ist. Sind einmal die Verbindungen abgetrennt worden, so kann das Ν,Ν-disubstituierte Derivat nach herkömmlichen Techniken, z.B. durch Ausfällen und Umkristallisationen, wenn möglich aus Wasser und Chloroform bzw. Petroläther, gereinigt werden. Das N-substituierte Derivat wird zweckmäßigerweise durch Einwirkung von verdünnter Mineralsäure ausgefällt und mit verdünntem Natriumcarbonat gewaschen, um die nicht umgesetzten Malonylharnstoffverbindungen abzutrennen. Die Umkristalllsation oder Ausfällung aus geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Toluol/Petroläther,kann anschließend durchgeführt werden.

Die Tabellen I und II zeigen die hergestellten N- und N, N-substituierten Malonylharnstoffderivate, von denen einige neue Verbindungen sind.

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TABELLE I

Einzelne Malonylharnstoffderivate, hergestellt fUr das Einführen in die erfindungsgemäßen Komplexe.
Verbindungen der Formel IV, worin

	R₇ R₈	^R2	Rf- Wert	F. (⁰C), ι.	P ber.	% gef.	ber.	1% . ..,, gef.	... N ber.	% -^. gef.
809818/1	Äthyl Äthyl	A=-CH₂O-n-Butyl B=C arbamoyloxy	0,33	50,8	54,35	54,28	7,92	8,18	10,56	10,37
O	n-Propyl n-Propyl	A=-CH₂0-n-Butyl B=Carbamoyloxy	0_T 45	Glas	56,91	55,91	8,24	8,22	10,03 ·	9,74
	Allyl . Allyl	A=-CH₂0-n-Butyl B= Carbamoyloxy	0,47	Glas;,	56,31	56,25	7,58	7,82	10,10	9,77
	Äthyl. Isoamy.l	A=-CH₂0-n-Butyl BrCarbamoyloxy	0,55	74,1	56,64	56,83	8,39	8,72	9,79	9,54
	Äthyl Phenyl	A=-CH₂0-n-Butyl BsQ arbamoyloxy	0,44	80-81	58 j 13	58,23	7,26	7,37	9,68	9,63
Äthyl Phenyl	A=-CH₂0-n-Butyl B=OH .	0,60	Glas	63,41	63,35	8,13	8,37	5,69	5,49 ^ I

TABELLE I (Forts.)

*h h*	A—CH₂O-TfB utyl B-CH₃	Rf-. Wert	F. (⁰C) .	C ber»	gef »Λ	.. ;H J ber.	% get. ^J	N ber. ■'.	% gef.
Äthyl Phenyl	A-CH₂-O-CH₃ BsC arbamoyloxy	0,58	132,4	60,1	60, A5	6,92	6,60	10,2	IQ, 27
Äthyl Phenyl	A-CH₂-O-C₂H₅ BdC arbamoyloxy	0,13	45,8 ,	52,83	52,97 .	6jO7	6,38	11_;33	10,85
Äthyl Phenyl	A^e-CH₂-0-n-p ropy3 B"C arbamoyloxy	O₅ 29	Glas -	55,17	55,10	6,51	6,68	10,72	' 10,40
Äthyl Phenyl	A^-CH^O-I.sopropyl B«=· C.arbamoyloxy	0,33	••35,2'	56,72	56_;69	6,90	7,09	10,18	9j97
Äthyl Phenyl	0,50	147,1	56j72	56,87	6,90	7,05	1O₅18	10,46

O CO CD

	TABELLE	Rf-- We rt^:-.	F. (⁰C) ..	II	gef./'	ber.	H % gefi¹	•	8,52	Ϊ ber;	•	ge Γ-.·	•	10,90	•	ro
	Verbindungen der Formel III, worin	0,6	97,7		53,74	7,56	7,61		11,76	11,94			\ S ¹ CD
	. «1			C ber..				7,40			10,42
Äthyl	A=-CH₂O-n-B utyl	0,45	105 .	53_T78	56,01	8,05	8,30		10,90	10,76
Äthyl	B=C arbamoyloxy							6,00		7,53
n-Propyl	A=-CH₂O-n-Butyl	0,67	64,1	56,13	56,81	7,08	7,31		11,02 ι
n-Propyl	B-Carbamoyloxy								11,46
Allyl	A=-CH₂O-n-Butyl	0,50	70,8	56,69	57,51	8,27		10,52
Allyl ⁽	B=C arbamoyloxy
Äthyl	A=-CH₂0-n-B utyl	0j43	93,6	57,14	62,92	7,18	7,73
Isoamyl -"	BsCarbamoyloxy
Äthyl	A=-CH₂Orii-Butyl	0,24	161,6	63,00	56,13	5,78	11,57
Phanyl	B=OH
Äthyl	A=-CH₂-O-CH₃	56,19
Phenyl	B-Carbamoyloxy

TABELLE II (Forts.)

V^R6	h	Rf- Wert·	P. (⁰C)	C ber.	.% gef j :.	I ber. ,.	*i %* gef-. ν^λ ·■	N ber.	·* gef/".
Äthyl Phenyl	A-CH₂-O-C₂H₅ B=C arbamoyloxy	0,27	162 j 6	57,29	57,20	6,70	6_T87	11,14	11,26
Äthyl Phenyl	A-CH₂-O-H-C₃H₇ BrC arbamoyloxy	0,57	105	58,20	58,26	6,32	6,49	10,74	10,80
Äthyl Phenyl	A—CH_o-0-n-C,H_o 2 4 S B«C arbamoyloxy	0,45	120	59,25	59,34	6,67	6,70 •	10,37	10,46
Äthyl Phenyl	A—C^O-lsopropyl B» Carbamoyloxy	0,45	102	58,20	58,44	6,32	6,38	10,74	10,37

In den beiden vorstehenden Tabellen bezieht sich der Rf-Wert auf eine Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Verhältnisses von Acetonitril/Benzol von 20:40 Teilen. Die Tabelle III zeigt hergestellte Komplexe, von denen sämtliche in reiner Form neu sind und die nach der einen oder anderen der vorstehend erläuterten Methoden hergestellt werden können.

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Tabelle III Herqestellte Komplexe

R₁ R₂	R₃ R₄	^R5 ^R6	R₇ Rg	F.(⁰C)	C ber.	% gef.	H ber.	% gef.	N ber.	% gef.
A- -CH₂-O-Ji-C₄H₉ Β« Carbamoyloxy	Äthyl	Äthyl	Äthyl	Glas	53,78	53,63	7,56	7,57	11,76	11,64
Il	n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	Glas	56,10	56,30	8,05	8,15	10,90	10,75
It	Allyl	Allyl	Allyl	Glas	56,60	56,64	7,08	7,30	11,01	10,74
It	Äthyl Isoamyl	Äthyl Isoamyl	Äthyl Isoamyl	Glas	57,14	57,60	8,27	8,49	10,58	10,27
ti	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	50,6	59,30	59,39	6,67	6,75	10,37	10,35
Il	Äthyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	39,8	58,01	58,20	6,87	7,09	10,68	10,69
η	Allyl	Äthyl Phenyl	Äthyl . Phenyl	45,2	58,64	58,60	6,76	6,72	10,51	10,49

Tabelle III (Fortsetzung)

	R₁ R₂	R₃ ^R4	^R5^R6	R₇ Rq	F.(⁰C)	C ber.	% gef.	H ber.	% gef.	N ber.	% gef,
8)	A= -CH₂-O-C₂H₅ B= Carbamoyloxy	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	138,1	57,29	57,20	6,10	6,20	11,14	10,92
OO ο co 9) OO	A= CH₂-O-Ii-C₃H₇ B= Carbamoyloxy	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	40,8	58,20	58,16	6,32	6,46	10,74	10,33
OO -* 10) ο	A= -CH₂-O-n-C₄H₉ B= OH	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Glas	63,00	62,95	7,18	7,35	7,73	7,59
11)	A= -CH₂-O-IsOpTOPyI B= Carbamoyloxy	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	56,6	58,2	58,3	6,32	6,41	10,74	10,64
12)	A= -CH^O-n-Aonyl B= Carbamoyloxy	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	Äthyl Phenyl	60,1	60,14	60,10	6,92	7,03	10,02	9,94

Diese Komplexe werden sämtlich als neu angesehen, da sie

im Gegensatz zu zwei Zusammensetzungen aus analogem Material,

die Phenobarbital und Veronal enthalten gemäß der GB-PS

1 195 438,sowohl von nicht gebundenem Malonylharnstoffmaterial

als auch von unerwünschten Abbauprodukten frei sind.

Der Nachweis der Komplexbildung wird durch eine Untersuchung der Absorptionsspektren der einzelnen Moleküle, die den Komplex bilden und des Komplexes selbst erbracht. So zeigt im Zusammenhang mit Komplex Nr. 5 und dessen Bestandteilen die Verbindung der Formel II, in der R, und R^, Äthyl und Phenyl sind, einen bedeutenden Peak bei 83O bis 840 cm" in dem IR-Spektrum, wobei dieser Peak in dem IR-Spektrum des Komplexes völlig fehlt. Analog ist für den gleichen Bestandteil ein bedeutender Peak bei 177O cm" in dem IR-Spektrum des Komplexes nicht vorhanden. Es ist erwähnenswert, daß dieser Peak jedoch von einer einfachen Mischung der drei Bestandteile gezeigt wird. Der Bestandteil des Komplexes Nr. der Formel IV, worin R₇ und Rg Äthyl- und Phenylgruppen darstellen, und R₂ eine Gruppe bedeutet, in der A -CH₂0-n-Butyl bedeutet und B Carbamoyloxy ist, zeigt einen Peak bei 1615 cm" , der vollständig in dem IR-Spektrum des Komplexes verschwindet.

Die pharmakologischen Wirkungen der Komplexe können unter Bezugnahme auf die am eingehensten untersuchten Komplexe Nr. 5 und 11 in Tabelle II betrachtet werden, worin für R₁ und R₂, die gleich sind, A -CHgO-n-Butyl oder Isopropyl bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe ist und R, und R^,, R_ und Rg und R^ und Rg Äthyl- bzw. Phenylgruppen sind. Der Kern dieser Komplexe ist somit der Phenobarbitalkern.

Untersuchungen an der Ratte und am Meerschweinchen zeigten, daß im Vergleich zu den Eigenschaften ihrer Bestandteile die Komplexe eine beträchtlich modifizierte hypnotische Wirkung und Toxizität besitzen. Entsprechend den Vergleichsversuchen, die unter Zugrundelegung der Gesamtmenge des

Bestandteils entweder kombiniert in den Komplexen oder als

durchgeführt
einzelne Verbindung/wurden, waren die Ergebnisse bemerkenswert.

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Mit Ausnahme von sehr hohen Dosen induzieren beispielsweise die Komplexe in keiner Weise rasch ein Koma, was an sich ein bemerkenswerter Tatbestand ist, wenn man einen Vergleich durchführt sowohl mit der Wirkung von Phenobarbital in der gleichen allerdings nicht kombinierten Menge, als auch einer Mischung von Phenobarbital und dem di-N,N-substituierten Bestandteil der Komplexe. Ähnlich wird bis zu sehr hohen Dosen der Muskeltonus des Tieres aufrechterhalten, wenn die Komplexe verabreicht werden, was in völligem Gegensatz zur Verabreichung von individuellem N-unsubstituierten Barbiturat steht,bei der ein vollständiges Koma und Schwäche herbeigeführt werden.

Es ist schwierig, die Antitremor-Wirkungen pharmakologisch zu untersuchen, da keine bisher an Tiere verabreichte Verbindung dazu in der Lage ist, ein Tremorverhalten des Typs herbeizuführen, wie er bei Menschen, die unter Alkoholismus leiden, auftritt. Jedoch haben klinische Versuche angezeigt, daß die Komplexe ein ganz erhebliches Vermögen als Tranquilizer besitzen, wenn sie als Antitremormittel verwendet werden, insbesondere da das Bewußtsein des Patienten nicht beeinträchtigt zu werden scheint und das Risiko einer Sucht minimal ist.

Die erfindungsgemäßen Komplexe können entweder als solche oder in Zusammensetzungen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die Injektion, Lösungen etc. vorliegen.

Die Träger oder Exzipienten in derartigen Zusammensetzungen können z.B. die herkömmlich für derartige Formen verwendeten sein und können Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles von Fieber erzeugenden Stoffen freies Wasser oder Suspendier-, Emulgier-, Dispergier-, Verdickungs- oder geschmackgebende Mittel sein.

Die Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln oder Ampullen sind bevorzugt und jede Einheit enthält 50 bis 5OO mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 300 mg.

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Die erfindungsgemäßen Komplexe werden aus ihren individuellen Bestandteilen hergestellt und die Herstellung von einigen derselben wird nachstehend angegeben. Sämtliche in den Tabellen I und II beschriebenen Verbindungen wurden nach den nachstehend beschriebenen Nethoden hergestellt.

Herstellung 1

5,5-Dlallyl-N-(3*-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5,5-Diallyl-N,N'-dl-(3^t-n-butoxy-2^tcarbamoyloxypropyl)-malony!harnstoff Man mischt 23 g Natrium-5,5-diallylmalonylharnstoff und 21 g i-Chlor-J-butoxypropan-jS-ol-carbamat in einem mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehenen Kolben. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 10 Min. bei 100 bis 110⁰C.

a) Die erhaltene Masse wird mit Wasser und Toluol extrahiert und die beiden Schichten werden getrennt. Die Toluolschicht wird mehrere Male mit 1N NaOH und dann mit dest. Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreim Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens eingeengt. Man fügt eine äquivalente Menge Petroläther zu und erhält eine ölige Masse von 5,5-Diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff. Diese ölige Masse wird durch sukzessive Auflösungen in Äther und Chloroform, Ausfällen der Verbindung mit Petroläther oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B, Heptan oder Cyclohexan gereinigt. Die letzten Spuren Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und es verbleibt 5>5-Diallyl-N,N'-di-(3*-n-butoxy-2¹-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in Form einer blaßgelben glasartigen Masse.

b) Man stellt 5,5-Diallyl-N-(3'-butoxy-2' -carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff aus dem wäßrigen Extrakt der Reaktionsproduktmischung und der alkalischen Waschwasser des obigen Toluolextrakts her. Man behandelt die vereinigten Extrakte mit 10 #iger Salzsäurelösung bis die Ausfällung vollständig ist. Der Niederschlag ist eine pastöse Masse, die unverändertes

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Ausgangsmaterial und mono-N-substituiertes Produkt enthält. Die Masse wird in Äther gelöst und mehrere Male mit einer Natriumcarbonatlösung extrahiert, in der das Ausgangsmaterial erheblich löslicher ist. Die verbliebene Ätherlösung wird zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat eingeengt. Bei der Zugabe von Petroäther fällt das Produkt in Form einer mit der Zeit erhärtenden Paste aus. Das erhaltene amorphe Pulver kann aus- Alkoholen oder nach anderen herkömmlichen Methoden kristallisiert werden. Das kristallisierte weiße Pulver besitzt einen F = 64,1°C.

Herstellung 2

5-Äthyl-5-phenyl-N-(3-n-butoxy-2'-hydroxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-dl-(3'-n-butoxy-2^fhydroxypropyl)-malonylharns toff

Man bringt 25,4 g Natriumphenobarbital und 150 g Chlorbutoxypropanol in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben. Man erhitzt die Mischung unter RUhren 4 Stdn. auf eine Temperatur zwischen 110 und 120⁰C. Man läßt die Produktmischung abkühlen und filtriert das gebildete Natriumchlorid ab. Man destilliert das Filtrat unter vermindertem Druck ab, wobei der Rückstand ein harzartiges Produkt mit einer gelblichen Farbe ist. Dieses wird in Toluol gelöst und mit 1N NaOH gewaschen. Die sich anschließenden Maßnahmen sind dann mit denjenigen von Herstellung 1 identisch. Das aus den alkalischen Extraktionen erhaltene N-mono-substituierte Produkt kann nach herkömmlichen Methoden,z.B. aus einer Mischung von Chlorofrom/Petroläther, kristallisiert werden, wobei das Endprodukt eines weißes Pulver mit einem P = 93,6⁰C ist.

Aus der Toluollösung selbst wird das Ν,Ν¹-di-substituierte Produkt durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther erhalten. Das Produkt ist ein glasartiges Material.

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Herstellung 3

^-Sthyl-5-phenyl-N-(3*-n-propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl )-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-dl-(3'-npropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharns toff Man mischt 25,4 g Natriumphenobarbital und 19,5 g i-Chlor-^-propyloxy-propan-^-ol-carbamat mit 30 ml trockenem Toluol. Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren 10 Stdn. unter Rückfluß. Dann fügt man 100 ml Toluol zu und extrahiert die Mischung mehrere Male mit 1N NaOH. Die sich anschließende Arbeitsweise ist mit der in Herstellung 1 identisch.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3*-n-propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl) -malonylharns toff in Form eines weißen Pulvers, F = 132⁰C und erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N,N¹-di-(3'-n-propyl-2'-carbamoyloxypropyl) -malonylharns toff in Form eines klaren gelben glasartigen Materials, F = 35,2°C, aus der Toluollösung durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther.

Herstellung 4

5,5-Diäthy1-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff und 5,5-Diäthyl-N,N'-dl-(3'-n-butoxy-2'- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff Man stellt eine alkoholische Lösung von Natriumbarbital

durch Zugabe von 2,3 g metallischen Natriums zu 100 ml abs.

Äthanol und anschließende Zugabe von 18,5 g Barbital während 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur zu der erhaltenen lösung

her. Man fügt 21 g 1-Chlor-3-butoxypropan-3-ol-carbamat

zu und erhitzt die Mischung 36 Stdn. unter gutem Rühren unter

Rückfluß. Man läßt die Mischung abkühlen, filtriert das

Natriumchlorid ab und verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist eine gelbliche harzartige Masse, die dann in Äther gelöst und mehrere Male mit 1N NaOH extrahiert wird. Die Arbeitsweise ist dann im wesentlichen mit der von

Herstellung 1 identisch.

5,5-Diäthyl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharn-

PuIver mit einem

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stoff ist ein weißes Pulver mit einem F « 95,7°C.

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Man erhält 5,5-Diäthyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2¹-carbamoyloxypropyl )-malonylharnstoff durch wiederholtes Ausfällen aus den Ätherlösungen. Diese Substanz bildet eine hellgelb-gefärbte glasartige Masse, F = 50,8⁰C.

Herstellung 5

5-Sthyl-5-phenyl-N-(3'-isopropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff und 5-^thyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-isopropyloxy- 2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff.

Man mischt 200 g i-Chlor-^-isopropyloxypropan-i-ol-carbamat

und 25^ g trockenes Natriumphenobarbital. Man erhitzt die Mischung

unter gutem Rühren in einem Ölbad. Die Temperatur der Mischung wird auf 100 bis 150⁰C erhöht und 8 Stdn. beibehalten.

Man fügt 500 ml Toluol und 250 ml Wasser zu der geschmolzenen Mischung und trennt die beiden sich ergebenden Schichten. Die Toluolschicht wird zweimal mit 400 ml einer 3 ^igen kaustischen Sodalösung extrahiert. Die Lösung wird dann mit Wasser bis zur Erzielung eines neutralen pH gewaschen.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N-(j5'-isopropyloxy-2¹-carbamoyloxypropyl )-malonylharnstoff durch fraktionierte Ausfällung aus der kaustischen Sodalösung unter Verwendung von Salzsäure. Das gewünschte Produkt fällt zuerst aus, woran sich eine Mischung von Phenobarbital und Produkt anschließt. Das Produkt kann aus Toluol umkristallisiert werden. Das Produkt weist kleine strahlend weiße Kristalle auf, F = 102⁰C.

Man extrahiert den 5-Ä'thyl-5-phenyl-N,N^f-di-C?¹-isopropyloxy-2¹ carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff aus der Toluollösung,indem man sie auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens einengt und sie bei Raumtemperatur beläßt. Die Kristalle werden filtriert und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, F = 147,1°C.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe.

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Beispiel 1 Herstellung des Komplexes Nr. 11 wie vorstehend besohrieben.

Man mischt Phenobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(5^f-isopropyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N¹-di-(3'-isopropyloxy-2¹-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff In einem Mörser in einem entsprechenden Molverhältnis von 1:2:1. Die Mischung wird dann bis zum vollständigen Schmelzen erhitzt und in kaltes Wasser gegossen. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz In einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen P = 56,6⁰C.

Beispiel 2

Herstellung des Komplexes Nr.7 wie vorstehend beschrieben. Man löst 5,5-Diallylmalonylharnstoff, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(?'-n-butoxy-2¹-carbamoyloxypropylj-malonylharnstoff und 5 - Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3^!-n-butoxy-2^f-carbamoyloxypropyl)-· malonylharnstoff in entsprechenden molaren Anteilen von 1:2:1 unter Erhitzen in einer min. Menge Äthanol.Man läßt die Lösung abkühlen und fügt das zweifache ihres Volumens an Wasser zu. Die gebildete Paste wird aus der Flüssigkeit abgetrennt und mit heißem Wasser gewaschen. Man läßt die Mischung abkühlen und trennt die beiden Schichten. Der Feststoff wird dann mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Die Masse ist zu diesem Zeitpunkt ausreichend hart, um auf Gewichtskonstanz in einem Exsikkator getrocknet und pulverisiert zu werden. F = 45,2°C.

Beispiel 3

Herstellung des Komplexes Nr. 5 wie vorstehend beschrieben. Man mischt Phenobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(5^f-n-butoxy-2¹-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthy.l-5-phenyl-N,N^f -Λ1-(3¹ -n-butoxy-2¹ -carbamoyloxypropyl)-.malonylharnstoff

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in einem Mörser in einem entsprechenden Verhältnis von 1:2:1. Man erhitzt dann die Mischung bis zum vollständigen Schmelzen und gießt sie dann in kaltes Wasser. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen F = 50,6°C.

Die verbliebenen in Tabelle II beschriebenen Komplexe können
analog zu der in den vorstehend en Beispielen beschriebenen
Arbeitsweise hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

worin R_-. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe der Formel CHpCHAB darstellen, worin A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxylgruppe sein kann oder A kann eine Gruppe der Formel -CHgOX sein, worin X ein Wasserstoffatorn oder eine Cj^-Alkylgruppe bedeutet und B kann eine Gruppe der Formel -OY sein, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl- oder Carbalkoxygruppe bedeutet und R^, R^., R,-, Rg, K₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen darstellen, wobei die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen.

2.) Komplexe gemäß Anspruch 1, worin R₁ und R_ eine Gruppe -CH₂CHAB bedeutet, in der A eine Gruppe -CHpOX darstellt, worin X eine C₁_^-Alkylgruppe bedeutet und B eine Gruppe -OY bedeutet, worin Y eine Carbamoylgruppe darstellt.

5.) Komplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R^, R₂,, R^* R^, Η und Rg ausgewählt sind unter Cp^-Alkyl- oder Alkenylgruppen oder Phenylgruppen.

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4.) Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3> worin A eine Gruppe -CHpOX darstellt, worin X eine Isopropyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe darstellt und FU bis Rg ausgewählt sind unter Äthyl-, Allyl-, Isoamyl- und Phenylgruppen.

5.) Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₁ und R_? jeweils die Gruppe -CH₂CH(O.CONH₂) .CH^-n-C^Hg bedeuten, R^, R^ und R„ Rthylgruppen darstellen und R^, Rg und Rg Phenylgruppen darstellen.

6.) Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen frei sind von jeglichem nicht kombinierten Ν,Ν-unsubstituierten Malonylharnstoff.

7.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex der Struktur I gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten enthält.

8.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 in der Einheitsdosierungsform, wobei jede Einheit 50 bis 500 mg des Komplexes enthält.

9.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex gemäß Anspruch 5 enthält.

10.) Verfahren zur Herstellung von Komplexen der Struktur I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Malonylharnstoffderivat der Formel II

CO-NH.

y co (id

R^ ^CO — NH
A

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ein N-substituiertes Malony!harnstoffderivat der Formel III

.R₁ \ CO (III)

und ein Ν,Ν-disubstituiertes Malonylharnstoffdei'ivat der Formel IV

co _(IV)

worin R., Rg, R^, R₂,, R^# Rg* R₇ und Rg die Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Molverhältnis von 1:2:1 löst oder gemeinsam schmilzt, woran sich eine Behandlung der Mischung mit Wasser und Isolierung des Komplexes anschließt.

11.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die geschmolzene Mischung mit kaltem Wasser behandelt, getrocknet und nötigenfalls pulverisiert wird.

12.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formeln II, III und IV in Alkohol löst, die Mischung abkühlt und mit Wasser zur Bildung eines Öls, das mit warmem Wasser gewaschen wird, behandelt, trocknet und gewünschtenfalls pulverisiert.

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