SE441450B - Forfarande for framstellning av trankiliserande komplex - Google Patents

Description

7712281-0 Föreningarna av denna klass har i allmänhet administrerats separat i kompositioner, men den brittiska patentskriften l.l93.438 beskriver en komposition som innehöll en blandning av tre malonylkarba~ midderivat. Denna blandning framställdes med en enkel kemisk reaktion och den erhållna blandade produkten användes direkt vid framställningen av de farmaceutiska kompositionerna. Dessa kompositioner har egenskaper som i hög grad skiljer sig från de egenskaper som skulle förväntas med vetskap om egenskaperna av de individuella komponenterna och har visat sig vara mycket värdefulla vid behandling av ett antal smärtor av psykotropt ursprung.

Den ovan beskrivna trekomponentkompositionen isolerades direkt ur reaktionsblandningen och detta var mycket bekvämt, eftersom man därmed undvek behovet att separera de individuella komponenterna vilket var ett svårt, oekonomiskt och tidsödande arbete; den erhållna blandningen kunde helt oväntat erhållas i en renhetsgrad som var helt godtagbar för allmänna farmaceutiska ändamål. Det har emellertid sedan visat sig att en mindre mängd (mindre än 5%) av en nedbrytnings- produkt är närvarande i reaktionsblandningen och den renade produkt- blandningen har aldrig framställts i en form fri från sådana föro- reningar. Rening genom kristallisation har aldrig lyckats, man har endast erhållit glasartade former av blandningen.

Man har nu lyckats framställa ett antal komplex, som består av molekyler av tre malonylkarbamidderivat sammanbundna för bildning av diskreta tetramera enheter. Dessa komplex har visat sig modifiera de vanliga egenskaperna av barbiturater i en mycket hög grad och med stor terapeutisk framgång. På grund av att de kan framställas direkt ur sina molekyler kan man dessutom uppnå en hög grad av renhet och mång av komplexen kan framställas i kristallin eller pulverform.

I Enligt uppfinningen framställes ett komplex med strukturen R I A _? R 116 Rs O” N xo / -co H; Rg “C\ / / ï-co 7712281- vari Rl och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en 9rUPP: S0m har f0rmelfl 'CH2'CHAB, vari A är en väteatom och B en hydroxigrupp; eller A är en grupp med formeln -CH OX, vari X är en väteatom eller en Cl_5-alkylgrupp, och B är enzgrupp med formeln -OY,vari Y är en väteatom eller en karbamoylgrupp och R3, R4, Rs, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller C2_5-alkyl eller C2_5~alkenyl eller fenyl, varvid den streckade linjen betecknar en vätebindning, Särskilt lämpliga komplex vari A är en grupp med formeln ~CH2OX, vari X är en Cl_4-alkylgrupp, såsom metyl, etyl, propyl eller butyl; komplex vari B är en grupp med formeln -OY, vari Y är karbamoy och komplex vari R3 till R8 väljes bland C2_5-alkyl eller alkenyl- grupper, såsom etyl, allyl eller isopentyl, och aryl, såsom fenyl.

Speciellt lämpliga är komplex vari A är -CHZOX, vari X är en isopropy eller n-butylgrupp, B är en karbamoyloxigrupp och_R3 till Ra väljes bland etyl, allyl, isoamyl och fenyl.

Det bör understrykas att en stor fördel med tetramererna, jämfört med de tidigare trekomponentreaktionsblandningarna, är att de kan produceras i relativt ren form. Speciellt bindes hela den N,N- osubstituerade malonylkarbamiden i tetramererna och dess fysiologiska effekt modifieras, medan varje N,N-osubstituerad malonylkarbamid i de tidigare trekomponentkomplexen utöverxën stökiometriskt erforderliga mängden för tetramerbildning icke underkastades någon sådan modifie- ring.

W- Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas antingen genom a) kondensation i ett molförhållande av l:2:l av ett malonylkarbamid- derivat med formeln CO-NH R \o Ryco-Nu/ (n) A ett N-substituerat malonylkarbamidderivat med formeln R O-N (III) 77122s1¿o 4 och ett N,N-disubstituerat malonylkarbamidderivat med formeln R D 2 R 0-N// O R CO-N ß \R 2 till R8 har den angivna betydelsen, lämpligen följd av behand- (IV) vari Rl ling av den resulterande blandningen med kallt vatten och efterföljande torkning; eller b) genom upplösning vid måttligt förhöjda temperaturer av föreningarna med formlerna (II), (III) och (IV) ovan, i molförhållandet l:2:l i alkohol, följt av kylning av lösningen och utfällning med vatten för bildning av en olöslig olja. Denna olja tvättas sedan i varmt vatten och torkas enligt a) ovan. Denna torkning utföres företrädesvis i vakuum med en konstant vikt; återstoden kan sedan pulveriseras för bildning av ett vitt pulver.

Föreningarna med formeln (III) och (IV) kan framställas genom införing av en grupp Rl eller R2 på en eller de osubstituerade kväveatom(erna) med en förening med formeln (II), vari R3 och R4 är identiska med R5 och R6 eller 37 och R8. Detta utföres lämpligen genom omsättning av ett alkalimetallderivat av föreningen med formeln (II) med en förening med formeln Rl.Hal ellerR .Hal, vari Hal är 2 en halogenatom, företrädesvis en klor- eller bromatom, och Rl och R har den angivna betydelsen. Alkalimetallen utgöres företrädesvis avz natrium. Reaktionen kan lämpligen utföras i ett organiskt lösningsmedel, såsom toluen eller en alkohol, eller genom direkt kondensation och förlängd upphettning. De N-substituerade och N,N-disubstittsrade deri- vaten kan separeras genom inverkan av alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid, vari det N-substituerade derivatet är lösligt, men det N,N-disubstituerade derivatet icke är lösligt. När före- ningarna separeras, kan det N,N-disubstituerade derivatet renas enligt konventionell teknik, såsom genom utfällning och omkristallisa- -tioner, där så är möjligt, ur vatten och kloroform resp. petroleum- eter. Det N-substituerade derivatatet utfälles lämpligen genom inverkan av utspädd mineralsyra och tvättas med utspädd natriumkarbcnatlösning till separation av de malonylkarbamidföreningar som icke omsatts.

Omkristallisation eller återutfällning ur lämpliga lösningsmedel, såsom toluen/petroleumeter, kan därefter utföras. 7712281-0 I tabellerna I och II sammanställes de N- och NJI-substi- tuerade malonylkarbamidderivaten som framställts, av vilka några är nya föreningar. 7712281-0 :cum H>=wh @«.m o@.m ßm.w mH.w mm.mw H«.m@ wmmfiø o@.o ~>u:n.c|c~:u|n< Hæuu flxo~>cEmßuøx|m Hæcmm m@.o wm.o ßm.~ wN.ß m~.wm mH.wm @Hw|°ow <«.o H>»Sß.G|oN:o|n< Hæum flxoH>oEmßumM|m Hæëmlowfl usß.G|o~mu«n< Hmum _ flkoflæoëmßumxnm H>HH< ßß.m oH.oH . Nw.ß æm.~ mN.@m Hm.@m mmfiø ßfl.o H>ufln.ß|o~:o»n< H>HH< fixoflæoëmnnmxnm H>moum|ø .Ra 8.3 Nïw Ã.w 3.3 Zñâ 2.3 2.0 íS:ß.n-@N=u-n< fâofTp flkofiæoämßumxnm fiwum ßm.oH @m.oH wH.w ~@.ß wN.uøß.fi1oNmo|n< Hmum uwcsøm .nxwnmm _ uwccüm, .axwnmm ßwficfim .nxwwmw wxnflmuflmmm Qmll¶> . Nm mm ßm ä -.-Iz ¶ .ä ¶ _ . . ¶ m flMm> ^>Hv sflwEn0m UQE ummcfifiwnmm cm cficcflwmmø umflflcw cwxwfimšox H mm>fiHHmu:H vum Hmm mwfifiwpmšmum um>finm©@fl&mnumxH>coHmE mHHwfl©fl>fluGH H flawnmfi 7712281-0 J." xcfimoEmnumxuu .Tflcw m @«.oH wH.oH, mo.ß o@.@ ßm.@m ~ß.@m °~,»«H om.o H>@°u@omfi-o~:u-n H>~m fl xofl æoßmßumxnm Hæcwm ~@.@ wH.oH mo.ß o@.@ @@.@m Nß.@m ON .mm m~.o H>@°H@-a-o-~mU-u< Hæpm.

Woffioämnufi ...m 13mm o<.oH ~ß.oH. w@.@ Hm.@ oH.mm ~H.mm www» @~.o mm~u-o-~=u-n H>»m ¶ .USA >oämnum vTm . .Tamm mw.o~ mm.H~ wm.w ~o.@ ~@.Nm mw.~m w.°m« mH.o mmu-o-~mu-"< H»»m mmu-um Hæzwm ß~.QH ~.oH o@.@ N@.@ m<.o@ ~.o@ <°.~m~ wm.o H>u:@-ø-@~m@-n H»»m uwnfiäm .cxmwwm uwcfløm Gxmnwm umcußm .fixmuwm 00 Gm@nm>.

Nz Nm .NO uxcdmßflwñm mm NM mm ßm 7712281-0 ñoflæoåmnnøxum Hæcwm @<.HH ~m.HH oo.@ w~.m mH.@m @H.@m °@.H@A um mo|m Hwqww mm.ß m~.ß o<.ß wH.ß N@.~@ oo.m@ ¶°@.m@ m<.o H>»:p-øLo~mu-u< Hfipm H xofnoëmnnmx -m Tøufïofi ~«.oH ~m,oH Nm.w ßN.æ Hm.ßm <fi.~m ,w.oß om.o ~>»ø@-=|o~mu-fi< H>pm flxoH>oem@H«»-m H>HH< o@.oH ~o.H~ Hm.ß wo.ß Hæ.@m @@.@m m.«@ ~@.o H>»:@-=-oN:Q-u H>HH< fixofihoëmnuflxum Hhaouaufl @~.oH o@.oH om.w mo.w Ho.@m mH.@m omofi m«.o H>»s@-:-o~mu-u H>@o~@-ø flkofiwoëmßuflfium fiævm «@.HH @ß.HH H@.ß @m.ß qßflmm wß.mm .~.ß@ @.ø H>us@-ø-o~mu-"< H>pm .cflh .Hmm .GS .Hm _ O uxcøm wwnm> NZ .mfim m «w:ø5mdñ%xwHwm . Olufimšm .um Hm om|mm HH HHMQMB fium> AHHHV Gflwänom flmâ ummcflawumm 7712281-0 .wxoffioämnnøvïm .fimcmm R .2 i .2 3 .w Nm .@ å .mm ow .mm .m3 3 .o äähåowfl.-o~mo-u ífim Éoflæoämnhf Hm Hmcwm @<.oH ~m.oH @>.@ ~@,@ .Fxoflæoåmnumvfi :m .Tflcwm ow.ofl «ß.oH @«.@ ~m.@ @~.wm o~.wm omofl ßm.o ßmmu.=-o-~mu-n< Hwpm fl xofnoøönuwx .à .Tflcmm å. 3 3. Z S. .w ofiw om. S 21% uafi 2.0 mmNu..o..~=u.fi ifim . Gflm . . Hmm :Um . .Hmm . Qßm . Mmm 00 uxdñm wwuw> NZ .É .No Lämam mm Hm wmlmm 10 7712281-0 AN ^@ ^m Am AN AH HMCGL Hæflcß @«.oH Hm.oH -.@ @>.@ o@.wm «@.wm °~.m« H>HH< = Hæpm Hmpm Hæcmm Hmcøm @@.oH w@.oH @o.H ßw.@ cN.æm Ho.wm °w.mm Hæum : Hæum H>»m _ Hänmm Hæcwh Hæflmm mm.oH ~m.cH mß.@ ~@.@ mm.mm om.am o@.om = Hmwm .H>»m. Hwpm H>Em|omH H>Em|omH H>Em|owH H~.oH wm.oH m«.w ßN.w ow.ßm Hwum Hwpm Hwpm «N.oH Ho.HH om.~ w0.~ «@.@m o@.@m _w@Hw H>HH< H>HH< H>HH< = mß»QH O@.@H mH.w mQ.w ow.@m oH.@m mwflu H>@oH@-= H>@°~@-: H>@o~@-: = _.køH>oEmßum,um «o.HH mß.HH ßm.ß mm.ß m®.mm wß.mm mmHU Hmvm Hävm Hæum oI .cam .Hmm .nam n .flwmí .cam .Mmm Iwfimww mm Hm Qm mm qm mm Nm Hm Hz Nm Nu ,_ :\;::.. .

. . CM>O MG>H Mwwß.. .aux Eom suo Enow cwn H man Hm mHHm mxHH> zoo MuHHmum%mm%0nmfi %mwm%m%wEmHH%mmfim fl%%HMMwmm%HwmMmmM% umHwø Ow :oo Hfluuflcoumom HmHmv Om >m mcH:©cm>Gm wmš HwmmxHHHm mm UAE uw©nm>| m Høm>m HH zoo H HHwnmu H HHH HHGQMB 7712281 ll . Tflcwm .fimcmh Tflcwm .Éoflæoämnuflxnflm à .ß S .S 3 .ß ä a 3 .S 3 .S L .S Éë flfim Éä Éä =.o~=uñ< fiäwm .Ecwm 13mm Hkoïoemnumorm Qo.oH «ß.ø~ ~#.o ~m.m m.wm N.wm °m.mm N üfim ifim üfim Éïpmofl wo- muå< Hhcwm _Hænwm Hmamm moum mw.ß mß.ß mm.ß wfi.ß mm.Nm oo.mw wmflw 0 Q N _ Hhum Hæum Hmum I Unønon moln _H>Gmm fiæcmm Hæswm Axofiæoëmnnmxflm 2.3 ÅA: 330. Nmd Sam 3.3 wdq 0 ïfim flfim flfim ßmmu|c|o|~muu< Tämä 13mm Täwm flâïoemnumvïm . . . . 3.? 3.3 .m2 .

S 2 .I S 3 w 2 w L Éå flfim lå m:~u-o-~muñ< . .Göm .Mmm .GSM .Mmm ..G5m .Hmm |&MM%M wm ßm om mm mm Nm Hm .Nz .Nm .Ü i ANH AHH 2: 8 2 7712281-0 l2' Dessa komplex anses samtliga vara nya, eftersom de är fria både från okombinerat malonylkarbamidmaterial och från icke önskvärda nedbrytningsprodukter, vilket är i motsats till de båda kompositioner av liknande material omfattande fenobarbital och veronal enligt den brittiska patentskriften 1.193.438.

Bevis på komplexbildning erhålles genom en undersökning av adsorptionsspektra för de individuella molekyler som bildar komplexet och komplexet självt. I förhållande till komplex nr. 5 och komponenterna däri uppvisar således den förening med formeln II, vari R3 och R4 är 1 vid det infra- etyl och fenyl en betydelsefull topp vid 830-840 cm- röda spektret och denna topp är fullständigt frånvarande i IR-spektret för komplexet. Likaledes finner man för samma komponent att en betydel- sefull topp vid l770 cm_l är fullständigt frånvarande i IR-spektret för komplexet. Det är emellertid anmärkningsvärt att denna topp upp- visades av en enkel blandning av de tre komponenterna. Den komponent i komplex nr. 5 med formeln IV vari R7 och R8 är etyl och fenyl och R2 är en grupp, vari A är -CH2On-butyl och B är karbamoyloxi, uppvisar en topp vid 1615 cm , som fullständigt försvinner i IR-spektret för komplexet. 7 De farmakologiska effekterna av komplexen kan undersökas med hänvisning till de mest undersökta av dessa komplex nämligen nr. 5 och ll i tabell II, vari för Rl och R2, som är identiska, IA är -CH2On-butyl eller isopropyl, B är karbamoyloxi och R3 och R4, *RS och R6 och R7 och R8 är respektive etyl och fenyl. Kärnan av dessa komplex utgöres således av fenobarbitalkärnan.

I Tester på råtta och marsvin har visat att komplexen upp- visar en avsevärt modifierad hypnotisk kraft och toxicitet vid en jämförelse med egenskaperna för deras komponenter. Med användning av jämförelsetester utförda på basis av den totala mängden av komponenten antingen kombinerad i komplexen eller såsom individuell förening har man erhållit anmärkningsvärda resultat. Utom i mycket'höga doser inducerar komplexen icke med lätthet koma, i sig själv en anmärk- ningsvärd faktor vid jämförelse med både inverkan av fenobarbital i samma, men okombinerad mängd och en blandning av fenobarbital och den di-N,N-substituerade komponenten i komplexet. Likaledes upprätt- hålles upp till mycket höga doseringsnivåer muskeltonen hos djuret när komplexen administreras, vilket står i fullständig kontrast till administration av individuellt N-osubstituerat barbiturat, varvid full- ständig koma och slapphet uppkommer.

Det är svårt att testa anti-tremoreffekter farmakologiskt, 7712281-0 13 eftersom man hittills icke känner någon förening som vid administrat till djur har förmåga att inducera aflztremorsvar av den tvn som visas av människor vilka lider av alkoholism. Kliniska prov har emellertid indikerat att komplexen har en avsevärd aktivitet såsom trankilliseringsmedel för antitremoranvändning, särskilt om patients medvetenhet icke synes påverkas skadligt och risken för tillvänjning är minimal.

Komplexen enligt uppfinningen kan administreras separat eller i kompositioner. Kompositioner kan föreligga i form av tablet belagda tabletter, kapslar, lozenger, ampuller för injektion, lös- ningar, etc.

Bärarna eller excipienterna i sådana kompositioner kan exempelvis vara sådana som är konventionella för sådana former och k omfatta stärkelse, laktos, magnesiumstearat, talk, gelatin, sterilt pyrogenfritt vatten eller suspenderingsmedel, emulgatorer, disperga- torer, förtjockningsmedel eller smaksättningsmedel.

Doseringsenhetsformer, såsom tabletter, kapslar eller ampuller är särskilt lämpliga och vardera enheten innehåller 50-500 mg aktiv substans, företrädesvis 100-300 mg.

Komplexen enligt uppfinningen framställes ur deras indivi duella komponenter och framställningen av dessa beskrives i det följande. Samtliga föreningar i tabellerna I och II framställes enli följande metoder.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande prepar tioner och exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius- grader. j Preparation 1. 5,5-diallyl-N-(3'-n-butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarbamid och 5,5-diallyl-N,N'-di(3'-n-butoxi~2'-karbamoyloxipropyl)-malonylka 121.51 23 g natrium-5,5~diallylma1onylkarbamid och 21 g l-klor-3- butoxipropan-3-ol-karbamat blandas i en kolv försedd med en omrörare och återflödeskylare. Blandningen upphettas under omröring lO.timmar vid 1oo-11o°. (a) Den erhållna massan extraheras med vatten och toluen och de båda skikten separeras. Toluenskiktet tvättas flera gånger med lN NaOH oc! sedan med destillerat vatten. Den erhållna lösningen torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras och koncentreras till halva volymen. En ekvivalent mängd petroleumeter tillsättes och en oljeartz 7712281-o 14 massa av 5,5-diallyl-N,N'-di(3'-n-butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malo- nylkarbamid erhålles. Denna oljeartade massa renas genom successiv upplösning i eter och kloroform, utfällning av föreningen med petroleum- eter eller ett alifatiskt kolväte, såsom heptan eller cyklohexan. De J sista spåren av lösningsmedel avlägsans genom avdunstning under redu- cerat tryck och 5,5-diallyl-N,N'-di(3'-D butoxi-2;-karbamoyloxipropyl)- -malonylkarbamid erhålles såsom återstod i form av en blekgul glas- s artad massa. I (b) 5,5-diallyl-N-(3'~butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonyl- karbamid framställes ur vattenextraktet av reaktionsproduktblandningen och de alkaliska tvättvätskorna av toluenextraktet ovan. De kombinerade extrakten behandlas med en 10%-ig saltsyralösning tills utfällningen är fullständig. Fällningen är en pastaformig massa innehållande oför- ändrat utgångsmaterial och mono-N-substituerad produkt. Massan upp- löses i eter och extraheras flera gånger med en lösning av natrium- karbonat, vari utgångsmaterialet är mycket mera lösligt. Den kvar- varande eterlösningen tvättas med destillerat vatten, tills den är neutral och torkas sedan över vattenfritt natriumsulfat, filtreras och filtratet koncentreras. Vid tillsats av petroleumeter utfaller produkten såsom en pasta vilken hårdnar med tiden. Det erhållna amorfa pulvret 1 kristalliseras ur alkoholer eller enligt andra konventionella metoder. Å Smältpunkten för det omkristalliserade vita pulvret var 64,l°.

Preparation 2. 5-etyl-5-fenyl-N-(3'-n butoxi-2'-hydroxipropyl)-malonylkarbamid och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'-n butoxi-2'-hydroxipropyl)-malonylkarbamid 25,4 g natriumfenobarbital och 150 g klorbutoxipropanol införes i en kolv försedd med omrörare och återflödeskylare. Bland- ningen upphettas under omröring mellan llO och l20° under fyra timmar.

Produktblandningen får svalna och den bildade natriumkloriden avfilt- reras. Filtratet avdestilleras under reducerat tryck och återstoden är en hartsartad produkt med gulaktig färg. Denna löses i toluen och tvättas med lN Na0H. Procedurerna är identiska med dem i prepara- tion l. Den erhållna N-monosubstituerade produkten från de alkaliska extraktionerna kan kristalliseras med konventionella medel, såsom ur en blandning av kloroform/petroleumeter och slutprodukten är ett vitt pulver med smältpunkten 93,60.

Ur själva toluenlösningen erhålles den N,N'-disubstituerade produkten genom upprepade utfällningar med petroleumeter.Produkten är , ett glas. 77122810-0 15 Pregaration 3. f 5~etyl-5-fenyl-N-(3'-n propyloxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarba och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'~n propyloxi-2'-karbamoyloxiprony1)- malonylkarbamid 25,4 g natriumfenobarbital och 19,5 g l-klor-3-propyloxi- propan-3-ol-karbamat blandas med 30 ml torr toluen.Blandningen åter- flödesupphettas under omsorgsfullt omröring 10 timmar. Ytterligare lO0 ml toluen tillsättes sedan och blandningen extraheras flera gånger med lN Na0H. Procuduren är därefter identisk med den enligt preparation l. 5~etyl-5-fenyl-N-(3'-n propyloxi-2'-karbamoyloxipropyl)- -malonylkarbamid erhålles såsom ett vitt pulver med smältpunkten 132 och 5-etyl-5-fenyl~N,N'-di(3'~n propyl-2'-karbamoyloxipropyl)-malony karbamid erhålles såsom ett klart gult glas med smältpunkten 35,20 ur toluenlösningen genom upprepas utfällning med petroleumeter.

Pregaration 4. 5,5-dietyl-N-(3'-n butoxi-2'-karbamoyloxioropyl)-malonylkarbamid och 5,5-dietyl-N,N'~di(3'-n butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarbami< En alkohollösning av natriumbarbital framställes genom ati man sätter 2,3 g metalliskt natrium till 100 ml absolut etanol och därefter försätter den erhållna lösningen med 18,5 g barbital under 30 minuters omröring vid rumstemperatur. 2l g l-klor-3-butoxipropan- -3-ol-karbamat tillsättes och blandningen återflödesupphettas under god omröring under 36 timmar. Blandningen får svalna, natriumklorider avfiltreras och alkoholen avdunstas under reducerat tryck. Återstoder är en gulaktig hartsartad massa, som därefter löses i eter och extra- heras flera gånger med lN NaOH. Proceduren är sedan densamma som enligt preparation l. 5,5-dietyl-N-(3'-n butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malony1- karbamid är ett vitt pulver med en smältpunkt av 97,70. s , s-d1ety1-N,N'~di (3'-“ butoxi-z ' -karbamoyloxipropyn - -malonylkarbamid erhålles genom upprepad utfällning ur eterlösningarn och bildar ett ljusgult färgat glas med smältpunkten 50,80.

Pregaration 5. 5-ety1-5-fenyl-N-(3'-isopropyloxi-2'-karbamoyloxioropyl)-malonylkarba mid och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'-isopropyloxi-2'-karbamoyloxiprooyl -malonzlkarbamid 200 g l-klor-3-isopropyloxipropan-l-ol-karbamat och 254 g torr natriumfenobarbital blandas. Blandningen upphettas i ett oljebad under omsorgsfull omröring. Temperaturen i blandningen höjes till 7712281-0 16 mellan l00 och 1500 och upprätthålles 8 timmar. 500 ml toluen och 250 ml vatten sättes till den smälta blandningen och de båda bildade skikten separeras. Toluenskiktet extraheras två gånger med 400 ml 3%-ig lösning av natriumhydroxid.

Lösningen tvättas därefter med vatten till neutralt pH. 5-etyl-5-fenyl-N-(3'-isopropyloxi-2'-karbamoyloxipropyl)- malonylkarbamid erhålles genom fraktionerad utfällning av lösningen av natriumhydroxid med användning av saltsyra. Den önskade produkten utfaller först, följd av en blandning av fenobarbital och produkten.

Produkten kan omkristalliseras ur toluen. Produkten omfattar små lysande vita kristaller med smältpunkten 1020. 5~etyl-5~fenyl-N,N'~di-(3'-isopropyloxi-2'-karbamoyloxi- propyl)-malonylkarbamid extraheras ur toluenlösningen genom koncentre- ring till halva den ursprungliga volymen och förvaring av återstoden vid rumstemperatur. Kristallerna avfiltreras och omkristalliseras två gånger ur alkohol. Vita kristaller med smältpunkten 147,10 er- hålles.

Framställningen av komplexen åskådliggöres i de följande exemplen.

Exemgel l.

Framställning av det ovan beskrivna komplexet nr. ll Fenobarbital, 5-etyl-5-fenyl-N-(3'-isopropyloxi-2'-karbamoyl~ oxipropyl)-malonylkarbamid och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'-isopropyl- oxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarbamid blandas i en mortel i en molproportion av l:2:l. Blandningen upphettas sedan till fullständig kondensation och hälles därefter i kallt vatten. De fasta massorna utbrytes för bildning av ett pulver, som avfiltreras. Återstoden tvättas flera gånger med vatten. Pulvret torkas till konstant vikt i en vakuumexsickator över fosforpentoxid. Pulvret har en smältpunkt av 56,6°.

Exemgel 2; Framställning av det ovan beskrivna komplexet nr. 7 5,5-diallylmalonylkarbamid, 5-etyl-5-fenyl-N-(3'-n butoxi- -2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarbamid och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di- -(3'-n butoxi-2'-karbamoyloxipropyl)-malonylkarbamid i molkvantiteter av l;2:l löses under upphettning i minsta möjliga mängd etanol. Lös~ ningen får svalna och två gånger dess volym av vatten tillsättes.- Den bildade pastan avskiljes från vätskan och tvättas med varmt vatten. vätskan får svalna och de två skikten separeras. Den fasta substansen 1712281-o 17 tvättas därefter flera gånger med kallt vatten. Massan är tillräckli hård vid denna punkt för att torkas till konstant vikt i en exsickat och pulvriseras. Smältpunkt 45,20.

Exemgel 3.

Framställning av det ovan beskrivna komplexet nr. 5 _ Fenobarbital, 5-etyl-5-fenyl-N-(3'-n-butoxi-2'-karbamoyl- oxipropyl)-malonylkarbamid och 5-etyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'-n-butoxi- -2'-karbamoyloxinronvl)-malonvlkarbamid blandas i en mortel i ett molförhållande av l:2:l. Blandningen upphettas sedan för fullständig kondensation och hälles därefter i kallt vatten. De fasta massorna utbrytes för bildning av ett pulver, som avfiltreras. Återstoden tvättas flera gånger med vatten. Pulvret torkas till konstant vikt i en vakuumexsickator över fosforpentoxid. Pulvret har en smältpunkt av 50,60. _ De övriga komplexen beskrivna i tabell II kan framställas analootmed nämnda exempel.

Claims (6)

1. o- 7712281-0 N PATENTKRAV l. 'Förfarande för framställning av komplex med formeln (I) R |l //N--CO ß \N ß \ m ...CO \ /Rz 113 co-N\ RS Re :<7 *c-N\q (I) :><:g //CO :><:š =0 R O-N R R R -N 4 wxø -eco ski/J, Rz = / “x >“ ï--CO 1 vari Rl och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en grUPPr S0m har f0rmeln -CH2'CHAB, vari A är en väteatom och B en hydroxigrupp; eller A är en grupp med formeln -CHZOX, vari X är en väteatom eller en Cl_5-alkylgrupp, och B är en grupp med formeln -OY,xæmi Y är en väteatom eller en karbamoylgrupp och R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller C2_5-alkyl eller C2_5-alkenyl eller fenyl, varvid den streckade linjen betecknar en vätebindning, k ä n n e t e c k n a t därav, att man antingen löser eller konden- serar i ett molförhållande av l:2:l ett malonylkarbamidderivat R3 CO-NH\\C 1/ O :<4 co-NH (H) ett N-substituerat malonylkarbamidderivat med formeln R R o-N/l X :w RB O-N nun) med formeln w 7712281-0 19 och ett N,N-disubstituerat malonylkarbamidderivat med R R 0-N// 2 >< 0 Rs cofíkRz (1v)g formeln vari Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och RB har den i patentkravet 1 angivna betydelsen, behandlar blandningen med vatten och isolerar komplexet.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den kondenserade blandningen behandlas med kallt vatte torkas och eventuellt pulvriseras. '

3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningarna med formlerna (II), (III) och (IV) löses i alkohol, blandningen kyles och behandlas med vatten för bildnin av en olja, som tvättas med varmt vatten, torkas och eventuellt pulvriseras.

4. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är en grupp -CHZOX, vari X är en isopropyl- eller n-butylgrupp, B är en karbamoyloxigrupp och R3 till R8

5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, väljes bland etyl, allyl, isoamyl och fenyl. k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl och R2 vardera representera gruppen -CH2CH(O.C0NH2).CH2O-nC4H9, R3, R5 och R7 representerar etylgrupper och R4, R6 och R8 representerar fenylgrupper.

6. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, för framställning av ett komplex i huvudsak fritt från okombi- nerad N,N-osubstítuerad malonylkarbamid.