JPS63159385A - マロン酸誘導体及びその製法並びにその用途 - Google Patents

マロン酸誘導体及びその製法並びにその用途

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JPS63159385A
JPS63159385A JP62214141A JP21414187A JPS63159385A JP S63159385 A JPS63159385 A JP S63159385A JP 62214141 A JP62214141 A JP 62214141A JP 21414187 A JP21414187 A JP 21414187A JP S63159385 A JPS63159385 A JP S63159385A
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JP
Japan
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malonate
diaza
ylidene
dithiabicyclo
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Pending
Application number
JP62214141A
Other languages
English (en)
Inventor
Shuhei Kubota
周平 窪田
Kunikazu Hiraga
平賀　国和
Keisuke Nakayama
圭介 中山
Matazaemon Uchida
内田　又左衛門
Kuniaki Yanaka
谷中　国昭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Nohyaku Co Ltd filed Critical Nihon Nohyaku Co Ltd
Publication of JPS63159385A publication Critical patent/JPS63159385A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１）； （但し、式中ＩＬ及びＲは同−又は異なって水素原子、
アルキル基、低級アルクニル基、低級アルコキシアルキ
ル基、テトラヒドロフリルアルキル基又はアラルキル基
を示し、几及び几４は同−又は異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシアルキ
ル基、ベンゾイル基、低級アルキルカルボニル基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又
はアラルキル基を示し、几、Ｒ及びルは水素原子又は低
級アルキル基を示す）で表わされるマロン酸誘導体又は
その塩及び該化合物の製造方法並びに該化合物を有効成
分とする肝疾患治療剤に関する。
一般式（１）で表わされるマロン酸誘導体及びその塩は
文献未記載の新規化合物で、例えば肝機能賦活作用を有
するので肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用である
。
一般式（１）で表わされる化合物は例えば次に示す反応
経路Ａ−Ｃ法に従って合成することができる。
Ａ法： ■ ｔ４ （但し、式中ａ＋、几”、　Ｒ’、　Ｒ１’、　Ｉｔ’
、几６及び几７は前記と同じ、ＭＩＩ′ｉアルカリ金属
原子を示す）すなわち、一般式（１）で表わされる化合
物は一般式（ｎ）で表わされる化合物と一般式（ｉｌｌ
）で表わされる化合物を水又は水と有機溶媒との混合溶
媒中で、−２０℃から８０℃付近の範囲から選ばれる温
度で反応させ、次いでこの反応物に一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物を−２（ＩＣから８０Ｃ付近の範囲から
選ばれる温度で反応させることＫより得ることができる
。
上記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、下式に示す
様に一般式（Ｖ）で表わされる化合物に重亜硫酸ナトリ
ウムを当葉からやや過剰等量加えて、冷却下から８０℃
付近の範囲から選ばれる温度で、水中で反応させて得る
ことができる。
几５ ＨＯ／　　ＳＯ３Ｎａ ＼Ｃ／ 又、一般式（■）で表わされる化合物は下式に示す公知
の方法で合成することができる。
（■） （但し、式中比、Ｒ及びＭは前記に同じ）Ｂ法： ■も６ （但し、式中Ｒｉ’、Ｒ”、Ｒ３，几４．凡’、Ｒ’、
Ｒ’及びＭは前記に同じ） すなわち、一般式（１）で表わされる化合物は、一般式
（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる
化合物を水又は水と有機溶媒の混合溶媒中で一２０℃か
ら８０℃付近の範囲から選ばれる温度で反応させ、次い
でこの反応物に一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を一
２０’Ｃから８０℃付近の範囲から選ばれる温度で反応
させることによって得られる。不反応において一般式（
７）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化
合物との反応において重亜硫酸す）　ＩＪウムを加えて
やると反応時間が短縮される。
Ａ法及びＢ法で用いられる水との混合溶媒としては、ア
ルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンウレアお
よび前記有機溶媒の混合溶液等を挙げることができる。
Ｃ法： （但し、式中１１＋”　、　Ｒ”　、几’、Ｒ＋’、几
’、Ｒ＋’及び几７は前記に同じ、几は水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。） すなわち一般式（１）で表わされる化合物は、Ａ法又は
Ｂ法によって合成される一般式（１′）で表わされる化
合物と一般式（Ｖｌ）又は（■）で表わされる化合物を
、不活性溶媒中で一２０℃から溶媒の沸点域の温度で反
応させることによって得られる。
本反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しないも
のであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；等が挙げられる
。
塩基としては、例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カ
リウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。
本反応に用いられる塩基、一般式（Ｖｌ）及び（Ｖｌｌ
）で表わされる化合物の使用量は、一般式（円で表わさ
れる化合物に対して、一般式（Ｉりで８５が水素原子の
場合２モル、Ｉｔ’が低級アルキル基の場合等モル使用
すれば良いが、これより過剰に使用しても良い。
反応時間は、反応温度、反応スケールによって変動する
が、３０分乃至８時間の範囲から適宜選択される。
さらに一般式（１）で表わされる化合物は酸と反応させ
ることによって塩が得られる。
一般式（１）で表わされる化合物の塩は、医薬上許容さ
れる塩であればよく、その塩を形成するため、一般式（
ｉ）で表わされる化合物と反応させる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸若しくは燐酸等の無機酸、または酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸等の有機カルボン酸；メタン
スルホン酸、ヘプタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等を挙げるこ
とができる。また一般式（１）で表わされる化合物の塩
形成の念めに用いる溶媒としては、アルコール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、反応終
了後、反応生成物を常法に従って処理して得られる。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩の代表例を
第１表に示す。
工　　工　　　　ｆ　　　　−工　　エ　　工　　ズ　
　エ　　＝　　エ　　エ工　　０：：！：ｅ　　　　　
　　　！　　　エ　　エ　　エ　　エ　　エ　　平　　
＝０８　　大　エ　エ　エ　エ　工　ズ　工　エ　　　
工　工　エ　エ：Ｉ：Ｅ：ｌ：　　工　エ　エ　エ　ヱ
　エ　；　　　工　≠　工　工工　　　　工　　　　：
Ｉ：：Ｉ：：ｌ：　　　　　工　　　　＝　　　　工　
　工　　　　工工　　　　：ｌ：　　　　　：ｌ：　　
　工　　＝　　　　工　　　＝　　　エ　　エ　　　　
工：ｅ　　　　工　　　　工　　＝　　エ　　　　エ　
　　　平　　　　＝　　工　　　　工ｈ　　　　の　　
　　か　　ロ　　−　　　　へ　　　　噂　　　　臂　
　哨　　　　ぐ哨　　　　　哨　　　　　哨　　　臂　
　　啼　　　　　臂　　　　　寸　　　　　臂　　　啼
　　　　　臂：ｅ：Ｃｉ！Ｅ　　　　　　工　　　　工
　　　　エ　　　　エ　　エ０：　　　　工　　　　：
１１！：ｅ　　　　　　！　　　　ズ　　　　ズ　　　
　エ　　＝閃　　　　：ｅ：ｅ：ｌ：：ｅ　　　　　工
　　　　＝　　　　＝　　工Ｓ　　　　　ｃｏ　　　　
　か　　　　ロ　　　　　　−　　　　Ｎ　　　　１／
１　　　　マ　　哨臂　　　　マ　　　　寸　　　　い
　　　　　　い　　　　１　　　　膿　　　　哨　　罰
：ｅ：Ｉ：　　ｚ：ｅ：ｅｚ　　　エ　　　　エ　　＝
　　工　　　＝　　　＝：Ｉ：＝　　エ　エ　　エ　＝
　エ　　　　ズ　−　　エ　　　＝　　　工＝＝＝　　
　エ　　エ　　＝　　エ　　　　　エ　　＝　　工　　
　＝　　　＝す　　　　エ　　　　エ　　エ　　ズ　　
　　−　　　　エ　　　　工　　　　閃　　　　　　ナ
ナ　　　　０：　　　　冨　　工　　＝　　　　エ　　
　　エ　　　　平　　　　工　　　　　　＝エ　　　　
エ　　　　エ　　−　　＝０：　　　　　エ　　　　エ
　　　　＝　　　　　　工の　　　　か　　　　ロ　　
−　　Ｎ　　　　　４　　　　　＃　　　　　Ｘ　　　
　　’６　　　　　　ｋ噂　　　　　＋６　　　　　ヘ
　　　ヘ　　　ｈ　　　　　　ｈ　　　　　ｋ　　　　
　　１％　　　　　　Ｎ−，１−ｂ＝０：　　　　　　
　　　工　　　　　　０：＝　　　　　　　工　　　　
　　工０：　　　　　　エ　　　　　　　　エ　　　　
　　：Ｉ：　　　　　　　エ　　　　　　エ　　　　　
　エＦ、　　　　　　　　　ｈ　　　　　　　　　　　
ｅｏ　　　　　　　　　ＣＯ（Ｄ　　　　　　　　Ｑ）
　　　　　　　　　ｅ工 ＣＪ　　　　！Ｅ　　　　：ｌ：　　　　Ｅ　　　　工
　　　＝　　　工　　　工大 Ｑ　　　平　　：！！：！！　　　　工　　　；　　　
冨　　　＝　　　＝第２表に、第１１％の物性の欄にペ
ーストと記載した化合物のＮＭＲスペクトルデータを示
す。
第　　２　　表 ｊ−かり−””−科４３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｉ６Ｈ２）
−、−−Ｌ−、、、、−、−、、−’　　−−−、−、
、−、−−、−、、、−−−、−。
一般式（１）で表わされるマロン酸訪導体及びその塩を
、マウスまたはラットに３００■／　Ｋ９／ｄａｙの割
合で２週間連続投与しても、当該マウスまたはラットは
なんら中毒症状を示さず、また死亡しないので、きわめ
て低毒性であることが判る。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、肝疾患
治療のための医薬として有用である。例えば、四塩化炭
素等積々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝障
害を実験的に生じさせうろことが知られている（例えば
特公昭５６−１８５７９号）が、一般式（１）で表わさ
れる化合物及びその塩は、実験的につくられた種々病態
モデルの肝障害をもった被験動物に対して、経口的にま
たは非経口的に（例えば注射）投与することにより、顕
著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらすことが判
明した。従って、一般式（１）で表わされる化合物及び
その塩は、肝疾患の治療若しくは予防のための人間およ
び動物用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によって生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の肝疾患
、例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障
害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害あるいはそれらの終
末像である肝硬変の治療剤として使用することができる
。
従って、本発明で用いる肝疾患治療のための医薬なる用
語は、上記のような肝臓において発現する肝機能賦活作
用および肝疾患の予防、治療作用等の薬理作用を利用し
た肝疾患の治療又は／及び予防のための医薬を意味する
。
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、そのま
まの状態で肝疾患治療のための医薬となυ得るし、また
製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希釈剤及び（
又は）他の薬理作用物質との混合物として組成すること
もできるし、また投薬量単位形に組成することもよい。
医薬として採りうる形態には次の形態が含まれる：散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤、液剤
、乳剤、アンプル、注射液、等張液など。
本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物及びその塩を製薬上許容し得る希釈剤と
の混合物の形で含有させる態様を包含する。ここに希釈
剤とは、一般式（１）で表わされる化合物又はその塩以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例え１ば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤
、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭
剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、
糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるもので
はない。またこれらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他
の薬理作用物質との混合物として使用される場合もある
。
本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を形成して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤を無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。
本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物及びその塩はそれ自体肝疾患治療のための医薬となシ
得るので、組成物中に活性成分は一般にα０１〜１ｏｏ
％（重量）含まれる。
投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルナト。
本発明による肝疾患治療のだめの医薬は、肝疾患の予防
、治療のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によって適用され得る。それは経口的に又は非経口的に
投与される。経口的投与は舌下投与を包含する。非経口
的投与は注射（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含
む）による投与を包含する。
本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。
従って下記に示す薬量の最下量よシ少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。
なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。
動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に（１１
〜５００■、好ましくはα１〜５０ηの範囲、非経口的
投与の場合、体重Ｉ　Ｋ１５９１日にα０１〜２５０　
ｔａｇ、好ましくはα１〜２５■の範囲、が有利である
。
人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１〜当シ１日にα１〜２００η、好ましくはα
５〜５（１１１１ｉ。
非経口的投与の場合、体重１に４当シ、１日にα０１〜
１１００１１Ｉ、好ましくはα１〜２５ηである。
次に本発明の合成例を示す。
合成例１ ジイソプロピル（２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシ
クロ−［４，３，Ｏ〕−ノナン−８−イリデン）−マロ
ネート（化合物番号２）グリオキサール重亜硫酸ナトリ
ウム付加物２．５１を水１０−に懸濁させ、水冷下にエ
チレンジアミンα５ｙを滴下し、１時間攪拌した。この
溶液にマロン酸ジイソプロピル１．５ノ、５０チ水酸化
カリウム水溶液ｓｓｙ及び二硫化炭素０．８ｙから調製
したジチオレート水溶液を滴下し、１０℃以下で１時間
攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ集し、水、ｎ
−ヘキサンで洗浄して目的物１．６Ｆを得た。
ｍ、ｐ、　　９９〜１００℃、収率５８チ合成例２ ジイソプロピル（２，５−ジアセチル−２，５−ジアザ
−７，９−ジチアビシクロ（＋、Ｓ、Ｏ：］−ノナンー
８−イリデン）−マロネート（化合物番号５） ジイソプロピル（２，５−ジアザ−７，９−ジチアビア
クロー［：４，３．０］−ノナン−８−イリデン）マロ
ネート１．ＯＦをピリジン１０−−テトラヒドロフラン
１０−の混合溶媒に溶解サセ、１０℃以下に冷却下塩化
アセチルα８Ｆを滴下し１時間攪拌した。反応終了後溶
媒を留去した後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−〇−ヘキサン
で再結晶して目的物を白色結晶として１．ＯＦ得た。
ｍ、　ｐ、　　１４７〜１４９℃、収率８０チ合成例３ ジイソプロピル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−
７，９−ジチアビシクロ−［４、３、Ｏ’）−ノナン−
８−イリデン）−マロネート（化合物番号１６） ４０％グリオキサール水溶液五２ｙを水１〇−に溶解さ
せ、０℃に冷却下Ｎ　、　Ｎ’−ジノ・チルエチレンジ
アミン１，９ノを加え５０分間攪拌した。
これにマロン酸ジイソプロピルＡ７５Ｅ、　　二硫化炭
素１．８ｙ及び３０％水酸化カリウム水溶液８ノから調
製した水溶液を０℃に冷却下滴下し１６時間攪拌した。
反応終了後水５０−を加え、析出した結晶をろ集し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶してａ１ｊｌ＋の目
的物を得た。
ｍ、ｐ、９１６℃、収率６９％ 合成例４ ジイソプロピル（２，５−ジエチル−２，５−ジアザ−
７．９−ジチアビシクロ−［４，３，Ｏ］−ノナン−８
−イリデン）−マロネート（化合物番号２４） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物４．３１を水
３０−に懸濁させ、水冷下にＮ　、　Ｎ’−ジエチルエ
チレンジアミン１．９ｙを滴下した。次にこの反応液を
２５℃で攪拌し、均一な溶液になってから一１０℃に冷
却した。この溶液にマロン酸ジイソプロピル２．８５Ｆ
、二硫化炭素１．４Ｆ。
３０％水酸化カリウム水溶液７．３ｊｉｌ及びジメチル
スルホキシド１０−から調製した溶液を滴下し、１時間
攪拌した。反応液に水５０−を加え、析出した結晶をろ
集し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４．１ｙ
の目的物を得た。
ｍ、ｐ、８４〜８６℃、収率６８係 合成例５ ジエチル（１，２，５−トリメチル−２，５−ジアザ−
７．９−ジチアビシクロ−［４，３，Ｏ］−ノナン−８
−イリデン）−マロネート（化合物番号６２） メチルグリオキサールの重亜硫酸ナトリウム付加物１１
．２〕１ｇを水４０−に懸濁させ、ｏ’ｃ以下に冷却下
Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２．３ノを滴
下し１時間攪拌した。この溶液にマロン酸ジエチル＆２
Ｐに硫化炭素１．８ｙ、３０％水酸化カリウム水溶液９
．７９及びジメチルスルホキシド２０−から調製した溶
液を０℃以下に冷却下栓々に滴下し１時間攪拌した。反
応終了後、水５００−を加え、析出した結晶をろ集し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して目的物１．７ｙ
を得た。
ｍ−１）、１０３〜１０６℃、収率２４チ合成例６ ジイソプロピル（２，５−ジイソプロピル−２，５−ジ
アザ−７，９−ジチアビシクロ〔４゜３．０〕　−ノナ
ン−８−イリデン）マロネート（化合物番号３５） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物１．７１を水
１２−に懸濁させ、室温下にＮ　、　Ｎ’−ジイソプロ
ピルエチレンジアミンα９５ｆを加え、均一溶液になる
迄攪拌した。この溶液にマロン酸ジイソプロピル１．１
５Ｆ、二硫化炭素０．５５ｙ及び３０チ水酸化カリウム
水溶液Ｚ、９ｆｉから調製した溶液を０℃に冷却下部下
し３０分間攪拌した。反応終了後、水５０−を加え析出
した結晶をろ集し、酢酸エチル−〇−ヘキサンで再結晶
して目的物１．１６１を得た。
ｍ、ｐ、　　８２〜８４℃、収率４５％合成例７ ジイソプロピル（２，５−ジアリル−２，５−ジアザ−
７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８
−イリデン）マロネート（化合物番号４４） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物１８５Ｆを水
１３−に懸濁させ、水冷下にＮ、Ｎ’−ジアリルエチレ
ンジアミン１．ＯＦを加え均一溶液になる迄攪拌した。
この溶液にマロン酸ジイソプロピル１．２２Ｆ、二酸化
炭素１５９Ｆ及び３０チ水酸化カリウム水溶液五１５ｙ
から調製した溶液を水冷下に滴下し１時間攪拌した。沈
殿した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し目的物を油状物として１．８ｙ得
た。
２５　。
ｎ　ｒ、　、　１．５５５？、収率６５係合成例８ イソプロピル、４−メトキシベンジル（２，５−ジメチ
ル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−ｒａ、
３．ｏ）−ノナン−８−イリデン）−マロネート（化合
物番号７５） インプロピル、４−メトキシベンジルマロネート２．ａ
ｙと二硫化炭素α８Ｆをジメチルホルムアミド１０−に
溶解し、水冷下に３０％水酸化カリウム水溶液五３Ｆを
加え１５分間攪拌したのち、室温でさらに４０分間攪拌
し、ジチオレート溶液を調製した。別途、グリオキサー
ル重亜硫酸ナトリウム付加物２．５Ｐを水２０−に懸濁
させ、０℃に冷却下Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミ
ン１１９Ｆを滴下し１時間攪拌したのち。
この溶液に先に調製したジチオレート溶液を滴下し２時
間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して目的物をペース
ト状として１．８Ｆ得た。
収率　５２チ ＮＭＲデータ（ＣＤＣ／！、、、δ値）１．１８（６Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４５（６Ｈ，Ｓ　）　。
２．２８〜Ａ２０（４Ｈ，ｍ）　、　Ａ７５　（３Ｈ，
ｓ　）　。
４．５６（２Ｈ，Ｓ）、５．０３（ＩＨ，ｍ）。
ａｌ　３（２Ｈ，ｓ　）　、　４８０（２Ｈ，ｄ　、Ｊ
＝ａＯＨｚ）　。
７．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ａＯＨｚ） 合成例９ ジイソプロピル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−
７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８
−イリデン）−マロネート（化合物番号１６） ４０％グリオキサール水溶液五２Ｆを水１〇−に溶解さ
せ、０℃に冷却下Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
１．９５Ｆを加えた後、重亜硫酸ナトリウム４．４Ｆを
水２０−に溶かした溶液を加え３０分間攪拌した。この
溶液にマロン酸ジイソプロピル＆７１ｐ、二硫化炭素１
．８ｐ、３０％水酸化カリウム水溶液８ｙから調製した
水溶液を０℃に冷却下部下し３時間攪拌した。反応終了
後水５０−を加え、析出した結晶をろ集し、酢酸エチル
−〇−へキサンより再結晶して５．５１の目的を得た。
ｍ、ｐ、　　９五６℃、収率７４チ 合成例１０ ジイソプロピル（３−メチル−２，５−ジアザ−７，９
−ジチアビシクロ−（４，３，Ｏ〕−ノナノー８−イリ
デン）マロネート（化合物４９０）マロン酸ジイソプロ
ピル１５．０４ｐに硫化炭素＆４ｊｌの混合液を水冷下
に４５％水酸化カリウム水溶液２　Ａ８ｐを滴下し、同
温で１時間攪拌した。別の容器にグリオキサール重亜硫
酸ナトリウム１７．４Ｆ、水１２０−の懸濁液を０℃に
冷却しこれにエチレンジアミン７、ＩＰを滴下する。０
℃〜５℃に保ちながら先のジチオレート溶液を滴下した
。１５分攪拌の後、塩化メチレンにて抽出を行ない水で
１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
留去し得られたシラツブをエーテル−ｎ−ヘキサンにて
結晶化し白色結晶１１．５３Ｆを得た。
ｍ、ｐ、１０２〜１０４℃、収率４０チ合成例１１ ジイソプロピル（３−メチル−２，５−ジアザ−７，９
−ジチアビシクロ−［４，３，ロ〕−ノナンー８−イリ
デン）マロネートの硫酸塩（化合物Ａ９９） ジイソプロピル（３−メチル−２，５−ジアザ−７，９
−ジチアビシクロ−ｒ４，３．０）−ノナン−８−イリ
デン）マロネート１，８Ｆを塩化メチレン３０−に溶解
し、氷冷下濃硫酸（ＬＳＩりとエタノールα５−の混合
液を滴下した。同温で１５分攪拌後、この溶液を濃縮し
析出し九結晶をエーテル−ｎ−へキサンで洗浄して白色
結晶２．０ｙを得た。
ｍ、ｐ、　　１５αＯ〜１５２．０℃、収率８７．０％
合成例１２ ジ−ｎ−プロピル（６−メチル−２，５−ジアザ−７，
９−ジチアビシクロ−ｒ４，３．Ｏ〕　−ノナン−８−
イリデン）マロネートの塩酸性（化合物）に９６） マロン酸ジプロピル１５．０４Ｆ、二硫化炭素６．４Ｆ
の混合液を水冷下に４５チ水酸カリウム水溶液２Ａ８ｊ
Ｆを滴下して室温で１時間攪拌した。
これとは別に重亜硫酸す）　ＩＪウム１６．６４Ｆの水
１６〇−溶液にビルビックアルデヒド４０％水溶液１４
．４ノを加え室温で１時間攪拌した。次にこの溶液を０
℃まで冷却した後エチレンジアミンａａｙを滴下し１０
分間攪拌して調整した水溶液にジチオレート溶液を０℃
で加える、３０分間同温で攪拌した後、７００ホルム２
００−で６回抽出、この抽出液を合し、水で１回洗浄し
てさらに乾燥（硫酸マグネシウム）した。この溶液を水
冷下で塩化水素ガスを吹き込む。塩化水素が飽和した後
、濃縮して得られた結晶をエーテル−ヘキサンで洗浄し
て１２．４５ｇを得た。
ｍ、ｐ、　　１２α０〜１２４．０℃（ａｅｃ）　ｓ収
率３ａ１　％以下に実施例を示すが、本発明はこれらの
みに限定されるものではない。尚、実施例中の部は重量
部を表わす。
実施例１ 化合物２　　　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　１０部 乳糖　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として製剤とする。
実施例２ 化合物１６　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　１０部 リン酸水素カルシウム　　　　　５部 乳糖　　　　　７５部 を用いて、実施例１に準じて散剤とする。
実施例３ 化合物２３　　　　　　　　５０部 澱　粉　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部
を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒
剤とする。
実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０触の錠剤とす
る。
実施例５ 化合物４９　　　　　　　　７８部 ポリビニルアルコール　　　　　２部 ラクトース　　　　　　　　　２０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を
用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。
得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８ｍの錠剤とする。
更にこの錠剤に適当量のシロップ、ゼラチン、沈降性炭
酸カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠
とする。
実施例６ 化合物５６　　　　　　　　　１５部 非イオン界面活性剤　　　　　２５部 生理食塩水　　　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。
実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に３０■／　Ｋ９の割合で経口投与
し、その６時間後に四塩化炭素をα０５ｍ１！／Ｋｇの
割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺し
、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。
一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルピックトラ／スアミナ−セ（ＧＰＴ）　　
活性をライトマン−クランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ　−Ｆ
ｒａｎｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン単
位（Ｋ、　Ｕ、　）で表わした。肝障害指数は次の通り
である。
肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの Ａ　　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。又Ｇ
ＰＴ活性は２，１００単位以上のものはそれ以上の測定
を行なわなかったが便宜上２．１００単位として計算し
た。
結果を第３表に示す。
第３表　四塩化炭素肝障害に対する作用特許出願人　　
日本農薬株式会社 ほか２名

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素
    原子、アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ
    アルキル基、テトラヒドロフリルアルキル基又はアラル
    キル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって水
    素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
    コキシアルキル基、ベンゾイル基、低級アルキルカルボ
    ニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルス
    ルホニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ＾５、Ｒ＾６及
    びＲ＾７は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされるマロン酸誘導体及びその塩。
  2. （２）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一又は異なってアルキル基
    ；低級アルケニル基；低級アルコキシアルキル基；フェ
    ニルアルキル基：フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基から選ばれる１乃至３個の
    置換基を有するフェニルアルキル基又は低級アルケニル
    基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４が水素原子又は低級アルキ
    ル基を示し、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素原子であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩。
  3. （３）マロン酸誘導体がジイソプロピル（２，５−ジア
    ザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン
    −８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  4. （４）マロン酸誘導体がジ−ｎ−プロピル（２，５−ジ
    アザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナ
    ン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  5. （５）マロン酸誘導体がジイソプロピル（２，５−ジメ
    チル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４
    ．３．０〕−ノナン−８−イリデン）マロネートである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. （６）マロン酸誘導体がジ−ｎ−プロピル（２，５−ジ
    メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔
    ４．３．０〕−ノナン−８−イリデン）マロネートであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. （７）マロン酸誘導体がエチルイソプロピル（２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノ
    ナン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  8. （８）マロン酸誘導体がエチルｎ−プロピル（２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノ
    ナン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  9. （９）マロン酸誘導体がイソプロピルｐ−メチルベンジ
    ル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチ
    アビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８−イリデン）
    マロネートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. （１０）マロン酸誘導体がｎ−プロピルｐ−クロルベン
    ジル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジ
    チアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８−イリデン
    ）マロネートである特許請求の範囲第１項の化合物。
  11. （１１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素
    原子、アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ
    アルキル基、テトラヒドロフリルアルキル基又はアラル
    キル基を示し、Ｒ及びＲ＾４は同一又は異なって水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキ
    シアルキル基、ベンゾイル基、低級アルキルカルボニル
    基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホ
    ニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ
    ＾７は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされるマロン酸誘導体を有効成分として含有する
    ことを特徴とする肝疾患治療剤。
  12. （１２）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一又は異なってアルキル
    基；低級アルケニル基；低級アルコキシアルキル基；フ
    ェニルアルキル基；フェニル環上にハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基から選ばれる１乃至３個
    の置換基を有するフェニルアルキル基又は低級アルケニ
    ル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４が水素原子又は低級アル
    キル基を示し、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素原子で
    ある特許請求の範囲第１１項記載の肝疾患治療剤。
  13. （１３）マロン酸誘導体がジイソプロピル（２，５−ジ
    アザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナ
    ン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲第
    １１項記載の肝疾患治療剤。
  14. （１４）マロン酸誘導体がジ−ｎ−プロピル（２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−ノ
    ナン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範囲
    第１１項記載の肝疾患治療剤。
  15. （１５）マロン酸誘導体がジイソプロピル（２，５−ジ
    メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔
    ４．３．０〕−ノナン−８−イリデン）マロネートであ
    る特許請求の範囲第１１項記載の肝疾患治療剤。
  16. （１６）マロン酸誘導体がジ−ｎ−プロピル（２，５−
    ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−
    〔４．３．０〕−ノナン−８−イリデン）マロネートで
    ある特許請求の範囲第１１項記載の肝疾患治療剤。
  17. （１７）マロン酸誘導体がエチルイソプロピル（２，５
    −ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−
    ノナン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範
    囲第１１項記載の肝疾患治療剤。
  18. （１８）マロン酸誘導体がエチルｎ−プロピル（２，５
    −ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−〔４．３．０〕−
    ノナン−８−イリデン）マロネートである特許請求の範
    囲第１１項記載の肝疾患治療剤。
  19. （１９）マロン酸誘導体がイソプロピルｐ−メチルベン
    ジル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジ
    チアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８−イリデン
    ）マロネートである特許請求の範囲第１１項記載の肝疾
    患治療剤。
  20. （２０）マロン酸誘導体がｎ−プロピルｐ−クロルベン
    ジル（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジ
    チアビシクロ−〔４．３．０〕−ノナン−８−イリデン
    ）マロネートである特許請求の範囲第１１項記載の肝疾
    患治療剤。
  21. （２１）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を示
    す） で表わされる化合物と一般式（III）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって水素
    原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコ
    キシアルキル基、ベンゾイル基、低級アルキルカルボニ
    ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスル
    ホニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ＾６及びＲ＾７は
    水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、次いで一般式（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素
    原子、アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ
    アルキル基、テトラヒドロフリルアルキル基又はアラル
    キル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般
    式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    、Ｒ＾６及びＲ＾７は前記に同じ） で表わされるマロン酸誘導体の製造方法。
  22. （２２）一般式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を示
    す） で表わされる化合物と一般式（III）； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって水素
    原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコ
    キシアルキル基、ベンゾイル基、低級アルキルカルボニ
    ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスル
    ホニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ＾６及びＲ＾７は
    水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、次いで一般式（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって水素
    原子、アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ
    アルキル基、テトラヒドロフリルアルキル基又はアラル
    キル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表わされる化合物と反応させることを特徴▲数式、化
    学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    、Ｒ＾６及びＲ＾７は前記に同じ） で表わされるマロン酸誘導体の製造方法。
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