JPS59175486A - ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１および朗は同一がまだは異って、アルキル
基、シクロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル基、ア
ルキニル基まだはアルコキシアルキル基を表わす。） で表わされる４、５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラ
ン−２−イリデンマロン酸誘導体および該化合物を有効
成分として含有する肝臓疾患治療剤に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物で例えば肝機能賦活作用を有するので人間才たは動
物の肝轡能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用である。

一般式（１１で表わされる化合物は、例えば次に図式的
に示す反応経路に従って合成することができる。

０ ＋ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　１１）（式中、
Ｒ１１およびＲ２は前記に同じ。Ｍはアルカリ金属原子
またはアンモニウム基を表わす。）すなわち、一般式（
１）で表わさ五る４、５〜ジヒドロキシ−１，５−ジチ
オラン−２−イリデンマロン酸誘導体は、一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物を酸の存在下、不活性溶媒中でグ
リオキサールと反応させて得ることができる。

使用しうる酸としては例えば硫酸、塩酸等の無機酸、酢
酸等の有機酸を挙げることができるが、特だ酢酸が有利
である。

溶媒としては水を使用することもできるが、一般には不
活性有機溶媒の使用が望ましい。

不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障を及ぼさ
ないものであればよく、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ルメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢
酸エチル等のエステル類；アセトン等のケトン類ニジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げるこ
とができる。

反応温度は５０℃以下が望ましく、特に１５℃付近の低
温が好ましい。

反応モル比は一般式（ｆｉ＋で表わされる化合物に対し
、グリオキサールを等モルないし、やや過剰モルの範囲
から適宜に選択することが望ましい。

ここで一般式（Ｉ［）で表わされる化合物は、次の図式
に従って合成することができる。

０ （ＩＩＤ　　　　　　　　　　　　（ｎ）（式中、Ｒ％
、Ｉ’ＤおよびＭは前記に同じ。　）すなわち、一般式
（ＩＩｌｌで表わされるマロン酸エステルと二硫化炭素
とを塩基の存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物を得ることができる。ここで塩
基の種類とじては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、アンモニア水等を挙げること
ができる。

上記一般式（１１で表わされる化合物の代表例を示せば
、次のようである。

一般式（１）：　　　　０　　　　　において１ 上記一般式（１１で表わされる化合物は温血動物に対す
る毒性が低く−１う、　トＩｇｌ急性経ロ毒性ＬＤ５ｏ
値は例えば化合物Ａ１で１，０００−３，０００＋＋＋
ｙ／ｋｑ、化合物Ａ２で４０００−５，０００■／に９
、化合物扁３で５００■／にり以上、化合物Ａ８で５，
０００巧／にり以上、化合物Ａ１２で１，０００−３，
０００ｍｑ／ｋｑである。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物はとりわけ肝臓疾患治
療剤として有用である０例えば四塩化炭素等種々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）。

またヒトの臨床で与られる胆汁ウラ滞の疾患モデルとし
ては、肝性性胆汁ウッ滞に対する総胆管結紮術が、肝内
性胆汁つッ滞に対してはα−ナフチルインチオシアネー
トによる胆管炎が確実に作られることがよく知られてお
り（日本臨休３０巻１号２１６ページ（１９７２））、
形態学的にもヒトでの胆汁ウラ滞の肝の所見と極めて類
似していると言われている（薬物性肝障害の臨床　山本
祐夫編２５４ページ）。

従ってα−ナフチルインチオシアネートによる肝障害を
病態のモデルとして用い抑制作用を有する化合物を探索
することは、将来的にはヒト臨床において使用しうる薬
物の評価の一環となる。

一般式（１）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害を生った被験動物に対して経
口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与すること
により顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した。

従って、一般式（１１で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のだめの人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
っ滑性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治
療剤として使用することかで）る。一般式ｆｌｌで表わ
される化合物はそのま捷の状態で肝臓疾患治療剤となり
得るし壕だ製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希
釈剤及びｃ凍たけ）他の薬理作用物質との混合物として
組成することもできるし、まだ投薬貴単位形に組成する
こともよい０医薬として採りうる形態には次の形態が含
まれる二散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、
懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等供液、など
０ 特に本発明化合物は水溶解度が高く、例えば化合物Ａ２
３は２，０００　ｐｐｍ（２０℃）、化合物盃１２は２
，２００　ｐｐｒｎ（２０℃ン、化合物Ａ１は２％アラ
ビアゴム溶液に２％溶けるので、注射液、点滴の形態で
使用する場合、有利である。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有する態様を包含する。

ここで希釈剤とは、一般式（１１で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。ｊ〜かしながらと−れに限定されるもの
では女い。又こわ、らは１種又はそｈ遺）上の混合物と
して使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は
他の薬理作用物質との混合物として使用される場合もあ
る。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形［７て、例えば
錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである０ 本発明においては、上記一般式ｉｌｌで表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般にｏ、ｏｉ〜１００チ（重量）含まれ
る。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）　Ｉ／ｒよ
る投与を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物でちるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動するＱ 従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もちり、まだある場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
捷しい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重１　ｋｇ当り１日に０１〜５
００岬、好捷しくは０１〜２５〜の範囲、非経口的投与
の場合、体重１　ｋｇ当り１日に００１〜２５０■、好
１しくけ０１〜２５■の範囲、が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るだめの薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１　ｋｇ当り１日に０１〜２５０＋＋ｙ、好ま
しくは０５〜５０■、非経口的投与の場合、体重１　ｋ
ｇ当り、１日に００１〜１００■、好ましくは０．１〜
２５　、ｍｇである。

次に本発明化合物の合成例を示す。

合成例１．　ジイソプロピル−４，５−ジヒドロキシ−
１，３−ジチオラン−２−イリデン−マロネート（化合
物Ａ２３）の合成。

マロン酸ジイソプロピル５６．８’？　（０，３モル）
と二硫化炭素２’２．８　Ｆ　（０，５モル）の混合物
を冷水で冷却し、攪拌する。別に調製した４０チカ性カ
リ水溶液８４ｆ（ＫＯＨ３五６２を水５０．４９にとか
した）を温度が２０℃を越えないように、この混合物に
滴下し、ジボタツシュウム２，２−ビス（インプロポキ
シカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレートの水溶
液を得るＯこのジチオレート水溶液を４０％グリオキサ
ール４４２．酢酸３６２、ベンゼン２００−から成る混
合物に滴下し反応させる。この間反応内容物をよく攪拌
し、反応温度を１５℃以下に保つよう滴下を調製する０
滴下終了後室温で攪拌を続けると反応混合物は赤褐色か
ら淡黄色へと変化し、１時間で反応が完結する。ベンゼ
ン層を分液し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得
る０乾燥後エーテル。

ｎ−へキサンの混合溶媒より再結晶する。収量５８ｔ（
収率６０％）、ｍｐ、Ｌ５２６℃、ＮＭＲａＴＭ８ｐｐ
ｍ：２．２５（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８０（
２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、５．１０（２Ｈ，ｍ、Ｊ　−＝
；７Ｈｚ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）　。

合成例−２ ジエチル４，５−ジヒドロキシへ１，３−ジチオラン−
２−イリデン−マロネート（化合物産２の合成。

マロン酸ジエチル１６ｆ（Ｑ１モル）、二値化炭ａ′１
６？の混合物を氷水で冷却し攪拌する。この混合物に４
５％ＫＯＨ水溶液２４．９１を、反応温毀が２０℃を越
えないように注意しつつ滴下し反応させる。！：、２．
２−ビス（エトキシカルボニル）エチレン−１，１−ジ
チオレートのカリウム塩水溶液が得られる。このジチオ
レート水溶液を４０噛グリオキサール１４．４Ｍ’　、
　酢酸１２？　、ベンゼン６０−から成る混合物に滴下
し反応させる。この間反応内容物をよく攪拌し、反応温
度を１５℃以下に保つよう滴下を調節する。滴下終了後
室温で攪拌を続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へ
と変化し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。乾燥後
酢酸エチル、ジクｏ。

メタン、ｎ−ヘキサンより成る混合溶媒より再結晶する
。収量１　’７．８　？　、収車６０．５％。ｍ、ｐ、
８７３℃。

合成例−６ ジアリル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデンマロネート（化合物Ａ　１２　）の合成。

マロン酸ジアリル６１４２より合成例−２と同様にして
４５％ＫＯＨ水溶液を用いてジチオレート塩水溶液を調
製する。これを４０％グリオキザール４８２、酢酸４．
０？、ベンゼン６ｏ−から成る混合物に滴下し、合成例
２と同様に反応させ、後処理を行い、ジクロロメタン−
ｎ−ヘキサンで再結晶するとｍ、ｐ、８１．２℃ノ結Ｊ
、　５．２２　Ｙ　Ｃ収率４９係〕が得られる。

合成例−４ ビス（３−メトキシプロパン−２−イル）Ａ、５−ジヒ
ドロキシ−１，６−シチオランー２−イリデンマロネー
ト（化合物扁１５）の合成。

マロン酸ビス（５−メトキシプロパン−２−スル）ａ２
８ｆより合成例２と同様にして合成すると油状の目的物
を得る。これをシリカゲルを用いる乾式カラムクロマト
で精製（展開溶媒：酢酸エチル−ｒ＋−ヘキサン−１：
１）しｎＤ−１５４９０の油状物３５２を得る。収率２
７．４　％。

以下の実施例で部はすべて重量部である。配合成分の種
類及び割合は種々変化させることができる。

実施例１ 化合物２２　　　　　　　　　　　１０部重質酸化マグ
ネシウム　　　　　　　１０一部乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　８０部を均一に混合して粉末又は細粒状
として散剤とする。

実施例２ 化合物１０　　　　　　　　　　　１０部合成ケイ酸ア
ルミニウム　　　　　　　１０部リす酸水素力ルンウム
　　　　　　　　５部乳糖　　　　　　　　　　　　　
　　　７５部を用いて、実施例１に準じて散剤とする。

実施例６ 化合物５　　　　　　　　　　　　　５０部澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　１５部結晶セルロース　　　　　　　　
　　２０部ポリビニルアルコール　　　　　　　　５部
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０部を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。

実施例４ 実施例６で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０簡の錠剤とす
る。

実施例５ 化合物２　　　　　　　　　　　　９５部ポリビニルア
ルコール　　　　　　　　５部水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３０部を用いて実施例３
と同様にし７て顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロースＩＱ部を加えて
圧縮成形して、直径８餌の錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のソロノブゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

実施例６ 化合物２１　　　　　　　　　　　　　。５部非イオン
界面活性剤　　　　　　　　２５部生理食塩水　　　　
　　　　　　　　９７部を加温混合後滅菌して注射剤と
する。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

試験例１．四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解１だは懸濁させてマウス
（６退会ｄｄ系８）に２５０７ａｐ／に９の割合で経口
投与し、その６時間後に四塩化炭素を０、０５　ｍｇ／
ｋｆの割合で経口投与１〜、四塩化炭素投与２４時間後
に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べだ。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミンクーピルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
をライトマン−フランケル（ＦＬｅ　ｉ　ｔｍａｎ　−
Ｆｒａｎｋｅ　ｌ　）法に従ッテ測定し、活性をカーメ
ン単位（Ｋ　、　Ｕ　、）で表わした。肝障害指数は次
の通りである・ 肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。又Ｇ
ＰＴ活性は１，０００単位以上のものはそれ以上の測定
を行わなかったが平均値は便宜上１；ｏｏｏ単位として
計算した。

結果を第１表に示す。

第１表　四塩化炭素肝障害に対する作用第１表に示すよ
うに、本発明化合物は四塩化炭素単独投与群にくらべ、
著しく肝障害指数及びｐ−ＧＰＴを改善し、肝障害抑制
効果を有することを示している。

試験例２　α−ナフチルインチオシアネート肝障害抑制
効果。

α−ナフチルインチオシアネート（以下、α−ＮＩＴと
いう。）を健康な被験動物に投与して胆汁うっ締型肝障
害を実験的に生じさせうることは知られており、人間の
病態モデルとしても用いられている。

本試験例でのα−ＮＩＴ肝障害モデルおよび試験例１で
の四塩化炭素肝障害モデルについては、いずれの場合も
血漿ＧＰＴ活性の上昇を伴うが、その程度にはかなりの
差がみられ、またその原因となる肝臓の壊死についても
前者の場合がグリソン鞘周囲の肝実質内に小壊死巣を形
成するのに対して、後者では小葉中心帯の肝細胞凝固壊
死が認められるとの報告がある（日本１林３０巻１号２
１６ページ（１９７２））。

これらのことからもわかるように、両病態モデルでの血
漿ＧＰＴの上昇は異った性質のものであることがわかる
。

α−Ｎ　Ｉ　Ｔによって起った肝障害の程度や薬剤によ
るその障害の予防作用を知る指標として、血漿グルタミ
ツクーピルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性お
よび血漿アルカリ性フォスファターゼ活性の測定は適当
な方法である。

試験方法： 供試化合物をオリーブ油に溶解まだは懸濁させて−ｒつ
ｘ（６−７週令、ｄｄ系８）に２５０ｒｎｇ／ｋｑの割
合で６時間間隔で２回経口投与し、２回目の投与から３
時間後にα−ナフチルインチオシアネート（以下、α−
ＮＩＴと記すＯ）を３５〜／吻経口投与した。

α−ＮＩＴ投与２４時間後にマウスを層殺し、採血した
。血液を遠沈することにより血漿を得、血漿ＧＰＴ活性
をライトマン・フランケル法、同アルカリ性フォスファ
ターゼ活性をベノセイ・ローリ−法に従って測定し、活
性をカーメン単位およびベソセイ・ローリ一単位で表し
た。

結果を第２表に示す。

第２表−１＆−ＮＩＴ肝障害に対する作用第２表−２α
−ＮＩＴ肝障害に対する作用第２表−１，２に示すよう
に、本発明化合物はα−ＮＩＴ単独投与群（α−Ｎ　１
．Ｔ対照）にくらべ、著しく血漿ＧＰＴ活性および血漿
アルカ１ノ性フオスファターゼ活性を改善し、肝障害抑
制効果を廟することを示している。

特許出願人　　日本農薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）： １ １ （式中、 Ｒ１および歌は同一かまたは異って、アルキル基、シク
   ロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル基、アルキニル
   基まだはアルコキシアルキル基を表わす。〕 で表わされる４、５−ジヒドロキシ−１，３−ジテオラ
   ン−２−イリデンマロン酸誘導体。
2. （２）　　一般式（Ｉ）： （式中、 几１および用は同一が捷だけ異って、アルキル基、シク
   ロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル基、アルキニル
   基またはアルコキシアルキル基を表わす。） で表わされる４、５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラ
   ン−２−イリデンマロン酸誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とする肝臓疾患治療剤〇