JPS5942378A - ジチオラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ及びＲ′は低級アルキル基を示す。）の新規
化合物で、例えば肝機能賦活作用を有するので人間また
は動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用であ
る。

一般式（１）で表わされる化合物は、例えば次に図式的
に示す反応経路に従って合成することができる： 反応式 ％式％（） （１） すなわち、ケ斗エステル（１）を適当な塩基の存在下、
二硫化炭素と反応させ得られるジテオレート（厘）を単
ｍして、若しくは単離しないで、不活性溶媒中、適当な
酸を存在させクロルアセトアルデヒドと反応させること
によって得られる。本反応は二段階で進行するが、ジチ
オレート（量）の調製に好適な不活性溶媒としてはジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性非プ
ロトン溶媒を挙げることができる。また適当な塩基とし
て、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ，ＮａＯＨ等が
よく、これらを細かく粉砕して使用するのが望ましい。

更にジテオレートとモノクロルアルデヒドとの閉環反応
における自該不活性溶媒としてベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ルメタンのような塩素系溶媒、エーテル類、酢酸エテル
のようなエステル系溶媒を挙げることができるが、なか
でもベンゼン、エーテル、クロロホルム、酢酸エチル等
、水と混じらないものの使用が有利である。本閉猿反応
においては、反応を円滑に進行させるために適当な酸の
使用が必須である。当該酸の例として、酢酸、塩酸、硫
酸、リン酸等を挙げることができる。

反応モル比はジチオレートに対してクロルアセトアルデ
ヒド、酸、等モルないしやや過剰モルの範囲から適宜に
選択することができるが、これらに限定されるものでは
ない。なお、本反応は５０℃以下の温度で十分に進行す
る。

以下に一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示す
。

上記一般式（１）で表わされる化合物は、温血動物に対
する毒性は極めて低く、一般にマウス（♂）急性経口毒
性ＬＤ５ｏ　（ｉｉＩ、は５０００■／印程度か、若し
くはそれよシ低毒なレベルにある。

一般式（１）で表わされる化合物は取り分は肝臓疾患治
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等積々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）が、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
実験的に造られた種々病態モデルの肝障害をもった被験
動物に対して経口的に又は非経口的に（例えば注射）投
与することによって顕著な肝機能の低下抑制あるいは改
善効果をもたらすことが判明した。

すなわち、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、動
物実験によシ広範囲で種々の薬理作用を有することが判
明した。例えば： ■　小葉中心性壊死に伴う肝障害の治療（予防、軽減を
含む。以下同じ）作用 ■　小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用■　小葉散
在性壊死と間葉系反応を伴う肝炎の治療作用 ■　脂肪肝の治療作用 ■　肝硬変の治療作用 ■　中毒性肝障害の治療作用 ■　うっ血肝の治療作用　。

■　肝汁及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）■　血
中アルコール濃度の低下作用 ［相］　異常に高められた血中糖濃度の低下作用■　金
属塩（セレニウム塩、カドミウム塩）による中毒症状の
軽減作用 このように本発明で用いる肝臓疾患治療剤なる用語は、
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、上記■〜０のよう
な肝臓において発見する種々の薬　　−理作用を利用し
た医薬を意味し、その適用対象として人間及び動物を包
含するものである。

したがって、一般式（１）で表わされる化合物は肝臓疾
患の治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬とし
て有用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人
間や動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患、例えば脂肪肝
、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、
胆汁うつ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬
変の治療剤として使用することができる。一般式（１）
で表わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤
となシうるし、また製薬上の慣例に従って製薬的に許容
しうる希釈剤及び（又は）他の薬理作用物質との混合物
として組成することもできるし、また投薬量単位形に組
成することもよい。医薬として採シうる形態には次の形
態が含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、
ピル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液
、など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を製薬上許容しうる希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
うるカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆煎糖衣
剤などなど。

しかしながらこれに限定されるものではない。またこれ
らは１種又はそれ以上の混合物として使用される。この
ような製薬上許容しうる希釈剤は他の薬理作用物質との
混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。また必
要な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となシうるので、組成物中
に活性成分として一般に０．０１〜１００％（重量）含
まれる。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れうる。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与
を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

したがって下記′に示す薬量の最小量よ）少ない量で十
分であシ、またちる場合には、下記の上限薬量を超えて
投与する必要の生ずることもある。なお大量投与の場合
、１日数回に分けて投与するのが好ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重１ｓ＝ｈ１日にＯｊｌ　〜
５００ｒｎｆ／、好ましくは１〜１００Ｔｎ９、非経口
的投与の場合０．０１〜２５０■、好ましくは０１１〜
２５ｍ９の範囲が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は゛
、動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮
して、例えば次の薬量範囲が有利でおる：経口的投与の
場合体重１ｘｐｉ日当シ０．１〜２５０■、好ましくは
〇二５〜５０■、非経口的投与の場合、体重１に１１日
当シ０．０１〜１００ｍ９、好ましくは０．１〜２５Ｔ
ｎ９゜ 次に本発明化合物の合成例の若干を示す。

４−ヒドロキシ−１，３−ジテ第２ンー２−イリデンア
セト酢酸イソプロピルエステルの合成（化合物Ｎα４）
。

アセト酢酸イソゾロぜル２＝９　、ｙ　（０，０２モル
）、二硫化炭素ｂ５ｇ、ジメチルスルホキシド２Ｑｒｒ
ｔｌの混合物に、粉砕した無水に２ＣＯ３２，８ｇを加
えて、室温で１時間激しくかきまぜて、ジテオレート溶
液を調製しｆＣｏ　これとは別に、４４％クロルアセト
アルデヒド水溶液３＝５９　、酢酸１．２＆、ベンゼン
５ＱｍＪの混合液を調製し、冷水で冷却し、よくかきま
ぜておき、先に得たジチオレート溶液を２０℃以下で滴
下し反応させた。滴下終了後、更に２時間かきまぜを続
けてから、ベンゼン５０ｄ１水５ＤｍＡ’ｆｔ添加し、
よく混合してからベンゼン層を分液した。これを水洗し
、無水硫酸マグネジｌラム上で乾燥してから、ベンゼン
を留去手↓ン粗結晶を得た。この粗結晶をベンゼン、ｎ
−へキサンの混合溶媒を用いて再結晶した。収量２．６
９　（収率５０％）。ｍ−ｐ、　１１１〜１１２℃。

同様にして、エチル−３−オキンヘプタノエート、二硫
化炭素、クロルアセトアルデヒドよジエチル−４−ヒド
ロキシ−１，６−シチオランー２−イリデン−３−オキ
ソペプタノーエート（化合物Ｎα１１）を合成した。

試験例　肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解、又は懸濁させてマウス
（４週令ｄｄ系♂）に２５０ｍ９／Ｋｆの割合で経口投
与し、その６時間後に四塩化炭素を０．０５ｄ／１［Ｐ
の割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺
し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿ＧＰＴ
（ｐ−ＧＰＴ）活性をライトマン−クランケル（Ｒｅｉ
ｔｍａｎ　−Ｆｒａｎｋｅｌ　）法に従って測定し、活
性をカーメン単位で表わした。肝障害指数は次の通シで
ある。

１ 肝障害指数　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　　激しい障害 １群５〜６頭のマウスを使用したがその平均値を示す。

またＧＰＴ活性は１．０００単位以上のものはそれ以上
の測定を行わなかったが平均値は便宜上ｉ、ｏ　ｏ　ｏ
単位として計算した。

結果を第１表に示す。

第１表　肝障害に対する作用 ２ 第１表に示すように、本発明化合物群は四塩化炭素単独
投与群に比べ、著しく肝障害抑制効果を有する。

以下に処方例を示すが、ここで部はすべて重量部である
。配合成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。

例１ 化合物６　　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　１０部 乳糖　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状とし散剤とする。

例２ 化合物４　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　１０部 リン酸水素カリウム　　　　　５部 乳糖　　　　　７５部 を用いて例１に準じて散剤とする。

例３ 化合物２　　　　　　　　５０部 デンプン　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０部を均一
に混合捏和後、破砕造粒して乾燥して顆粒剤とする。

例４ 例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシウム
１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤とする
。

例５ 化合物６　　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用い
て、例３と同様にして顆粒剤とする。得られた顆粒の９
０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形して直径
８ｆｆ１１］の錠剤とする。更にこの錠剤に適当量のシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁液及
び色素を使用して糖衣錠とする。

例６ 化合物９　　　　　　　　０．５部 非イオン界面活性剤　　　　２．５部 生理食塩水　　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

例７ 例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充てんしてカプ
セルとする。

代理人　　浅　村　　　皓 外４名 ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） （式中、Ｒ及びＲ′は低級アルキル基を示す。）で表わ
   されるジチオラン誘導体。