JPS6041690A - １―チオ―β―Ｄ―グルクロン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（■）： およ、び一般式ＣＩ’）ニ −Ｓ （式中、Ｒ’およびＲ１は同じか異なっても２よい低級
アルキル基を示し、Ｇはグルクロで表わされるｌ−チオ
ーβ−Ｄ−グルクロン酸誘導体、その塩およびその製法
ならびに該化合物を有効成分として含有する肝疾患治療
剤に関する１、 ここで一般式（１）および一般式（Ｉ′）で表わされる
１−チオーβ−Ｄ−グルクロン酸銹導体は互変異性の間
係にあり、例えば水溶液中、アルカリ性および中性領域
（水中を含む。）においては、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物として、酸性領域においては−ｔＶ式（■′）
で表わされる化合物として存在する。

本発明における一般＆（Ｄおよび（Ｉ′）で表わされる
化合物は、例えば肝機能賦活作用を有するので、人間ま
たは動物の肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として有用であ
る。

一般式（Ｄおよび（Ｉ′）で表わされる化合物は例えば
次の図式的に示す反応経路に従って合成することかでき
る： （Ｉ［） （ｆｆ） （Ｉｔ） （Ｉ） ｆたは −８ （Ｉ′） （上記各式中、Ｒ１，’Ｒ”およびＧは前記と同じ意味
を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）ここで加水分
解剤としては、酸あるいはアルカリを用いることができ
るが、！侍に水酸化バリウム等のアルカリが好ましい。

一般式ＣＩ）および（■′）で表わされる化合物は一般
式（Ｉ［）で表わされる化合物に、構造式（Ｉｖ）で表
わされるグルクロン酸のアセトブロム！−反応させて得
られる一般式ＣＩ）で表わされる化合物を単離し、もし
くは単離せずして加水分解剤と反応させることにより得
ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は酸の存在下例えば０
．１　Ｎ塩酸中で一般式（■′）で表わされる化合物に
互変異性化する。

一般式（Ｉ）および（■′）で表わされる化合物の塩と
しては、アルカリ塩例えばナトリウム、カリウム塩など
のほか、医薬上許容される塩があげられる。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例とチオー
β−Ｄ−グルコシドクロン酸（以下化合物ｌという）を
挙げることができる。

また一般式（Ｉ′）で表わされる化合物の代表例ジカル
ボニル）−１−チオキソエチル１−１−チオーβ−Ｄ−
グルコキシドクロン酸（以下、化合物２という）を挙げ
ることができる。

一般式（１）で表わされる化合物はとりわけ肝疾患治療
剤として有用である。例えば四塩化炭素等積々の薬物を
健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生じ
させうろことが知られている（例えば特公昭５６−１ε
５７９号）が、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、実
験的につくられ７’Ｃ種り病態モデルの肝障害をもった
被験動物に対して経口的にまたは非経口的に（例えば注
射）投与することにより顕著な肝機能の低下抑制或は改
善効果をもたらすことが判明した。従って、一般式〇）
で表わされる化合物に肝疾患の治療若しくは予防のｆｃ
めの人間および動物用医薬として有用である。すなわち
、種々の原因によって生ずる人間や動物の急性若しくは
慢性の肝疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、
中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害あるいは
それらの終末像である肝硬変の治療剤として使用するこ
とができる。一般式りＩ）で表わされる化合物はそのｉ
まの状態で肝疾患治療剤となり得るしまｆｃ製築上の慣
例に従って製薬的に許容し得る希釈剤および（または）
他の薬理作用物質との混合物と１−で組成することもで
きるし、また投薬量洋位形に組成することもよい。

医薬として採りうる形態には次の形態が含まれる：散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁剤、液剤
、乳剤、アンプル、注射液、等張液、など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

とこに希釈剤とは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿憫化削、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝削、矯味剤、矯臭側
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。又これらは１種又はそれ以上の協合物として使用
される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理
作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口的与削は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物はそれ自体肝疾患治療剤となり得るので、組成物中に
活性成分は一般にｏ、ｏｔ−ｔｏｏｓ（重（ｉ＋）含ま
れる。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ピル、散剤、和、（衣錠、カプセル、ア
ンプルなど。

本５１明による肝疾患治療剤は肝疾患の治療のために人
間および動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下膜力を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与を
包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調医薬製剤の性質、調剤の種類
、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限？ｌＪ　’Ｒ
ｆ超えて投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重Ｉ　Ｋｑ当り１日に０．１〜
５００■、好ましくはｏ、ｉ〜２５岬の範囲、非経口的
投与の場合、体重Ｉ　Ｋｔ当り１日に０．０１〜２５０
町、好ましくは０．１〜２５■の範囲、が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに汝全１９等を考鮮
、し１、例えは次の祭旬恥囲が有イリである。６０的投
与Ｑノ場合、体重Ｉ　Ｋｙ肖りＩ　Ｌｉに（１，１〜２
５Ｕ＋ｌｖ、好筐しくは０．５〜５ｏｑ、非（＋ｆ：ロ
的ト与のもε合１体知Ｉ　Ｋｙ当り、Ｉ　Ｆ、］に０、
Ｏ１〜１００■、好ましくは０，１〜２５キである。

次に本発明の合成例を示す。

合成例 ５−（２，２−ビス（イソフロボキシカルボニル）−１
−メルカプトビニルｊ−１−チオ−β−Ｄ−グルコシド
ウロン酸（化合物１）の合成２．２−ビス（インフロポ
キシカルボニル）−エチレンー１．１−ジチオレートの
二ナトリウム塩９．２４ｆ（３Ｘ１０ｔモル）を水２５
ｒｎｔに浴かし、室温で攪拌しつつグルクロン酸のアセ
トブロム体６．Ｏｆ　（１，５Ｘ１０−”モル）のアセ
トン２５ｍ１ｆ＃液を流加した。２時間攪拌稜減圧下に
濃縮してアセトンを留去してから％坤却（しつつ濃塩酸
５−を加え酢酸エチル５０−で３回抽出した。合した酢
酸エチル抽出液を無水硫酸ソーダーで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。

得られたアメ状物に０．４　Ｎ　Ｂａ（ＯＨ）、　２０
０−を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応液にエチ
ルエーテル５０ｍ／を加えて３０分間攪拌を続けた、エ
チルエーテル層を分離して除き、さらにエチルエーテル
５０−を加えて１０分間攪拌した。エチルエーテル層を
分離して除き、水層に０．８Ｎシユウ酸１００ｙｄを加
え、析出した沈澱を濾過して除いた。このＦ液に濃塩酸
３−を加え酢酸エチル３００ゴで３回抽出した。合した
酢酸エチル抽出液を無水ボウ硝で乾燥し、溶媒を減圧下
に留去し、黄赤色アメ状物５．１２　ｆをイ：ｔた。

これを水１００−に溶かし、水で調製したアンバーライ
トＸＡＤ−２，３００−のカラムクロマトグラフィーに
付した。水３００−で水洗してから、含水メタノール濃
度を５％、１０％。

２０チ、５０％、６０．７０チ、８０％、９０チ、メタ
ノールのみの順に増大させ各々１００ｍ１で溶出すると
８０チメタノールおよび９０％メタノール各１００−で
溶出される分画から目的物３．２ｔが黄赤色アメ状物質
として得られた。

これは以下に示す分析結果よりＢ−（２，２−ビス（イ
ンフロボキシヵルポニル）−１−メルカフトビニル７−
１−チオ−β−Ｄ−グルコシドウロン酸（化合物１）で
あることが確認された。

ａ）質量分析（ＦＤ法）　ｍ／ｅ＝４４゜鋲１図に質量
スペクトルを示す。

ｂ）紫外吸収スペクトル 第２図に水中で測定したスペクトル を示す。

Ｃ）核磁気共鳴吸収 １００ＭＨ，Ｚの分光計を用いＴＭＳを基１１ＡＫＤＭ
ｓＯ−ｄｏ中で得たスペクトルを第３図に示す。

更に化合物１を０．ＩＮ−塩酸中に放置した後、紫外吸
収スペクトル分析を行うと、化合物２の吸収スペクトル
が得られる。

以下の実施例の部はすべて重量部である。配合成分の極
数および割合は種々変化させることができる。

実施例１ 化合物１　１０部 重質酸化マグネシウム　１０部 乳糖　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。

実施例２ 化合物１　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　１０部 リン酸水素カルシウム　５部 乳糖　７５部 を用いて、実施例１に準じて散剤とする。

実施例３ 化合物１　５０部 澱　粉　１０部 乳糖　１５部 結晶セルロース　２０部 ポリビニルアルコール　５部 水　３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒
剤とする。

実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
する。

実施例５ 化合物１　９５部 ポリビニルアルコール　５部 水　３０部 を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１ｏ部を加えて
圧縮成形して、直径８ｍｍの錠剤とする。

史にこの錠剤に適当量のシロラフ−ゼラチン、沈降性炭
酸カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠
とする。

実施例６ 化合物１　０．５部 非イオン界面活性剤　２．５部 生理食塩水　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルトスる。

試験例１　四塩化炭素肝障害抑制効果 拭上方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に２５０η／Ｋｆの割合で経口投与
し、その６時間後に四塩化炭素を０．０５　ｔｕｔ／Ｋ
ｆの割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層
殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）　活
性をライトマンーフシンケル（Ｒｅ　ｉ　ｔｍａｎ−ｐ
ｒａｎｋｅ　ｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン
単位（Ｋ、Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りで
ある。

肝障害指数　肝の症状 ０１屓全肝 ２　わずかに影響のあるもの ４　更」らかに障害を認めるもの ６　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。

結果を第１表に示す。

第１表　四塩化炭素肝障害に対する作用ｐ４．＞　１表
に示すように１本発明化合物は四塩化要素単独投与群に
くらべ、著しくカ）障害指数及びｐ−ＧＰＴを改善し、
肝障害抑制効果を有することをボしている。

【図面の簡単な説明】

第１　ＧｉＱは化合物ｌの質量スペクトルを示すグラフ
、 第２図は化合物１の紫外吸収スペクトルを示すグラフ、 第３図は化合物１の核磁気共鳴吸収スペクトルを示すグ
ラフである。 ％お出願人　日本農薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）′−一般式Ｉ）および（ｒ）： および （式中、Ｒ１およびＲは同じか異なってもよい低級アル
   キル基を示し、Ｇはグルクロン酸残で表わされるｌ−チ
   オ−β−ローグルクロン酸誘導体およびその塩。 （式中、Ｒ１およびＷは同じか異なってもよい低級アル
   キル基を示す。） で表わされる化合物と加水分解剤とを反応させることを
   特徴とする 一般式（Ｉ）または（■′）： （式中、Ｒ１およびＢ２は前記と同じ意味を示し、で表
   わされるｌ−チオ−β−ローグルクロン酸誘導体の製法
   。 （３）一般式（［）： （式中、ＲＩおよびＲ２は同じか異ってもよい低級アル
   キル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す０） で表わされる化合物と構造式（ｆｆ）　：ｊ″ｉ　υし
   りしｈ３ で表わされるグルクロン酸のアセトブロム体とを反応さ
   せ、得られた一般式（■）：（式中、Ｒ１およびＲ２は
   前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物を単離し
   、もしくは単離せずして加水分解剤と反応させることを
   特徴とする一般式（１）　ｔたは（Ｉ’　）　：（式中
   、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｇはグルク
   ロン酸残基 で表わされるｌ−チオ−β−ローグルクロン酸誘導体の
   製法。 （４）一般式（Ｉ）もしくは（■′） ３゜ （式中、Ｒ１およびＲ２は同じか異ってもよい低級アル
   キル基を示し、Ｇはグルクロン酸残基で表わされるｌ−
   チオ−β−ローグルクロン酸誘導体を有効成分として含
   有することを特徴とする肝疾患治療剤。